--PAGE_BREAK--Середні значення sIgA у хворих під час рецидиву та ремісії РПГ перебували на рівні 0,052±0,004 г/л та 0,076±0,001 г/л, що достовірно нижче рівня у осіб контрольної групи – 0,151±0,001 г/л (р
На ІІ-ому етапі досліджень під час рецидиву простого герпесу спостерігається виразне збільшення в крові кількості CD3+, CD8+ і CD19+ лімфоцитів. Певною мірою ці зміни відображають системну активацію гуморальної ланки імунітету, оскільки в крові таких хворих відмічене збільшення чисельності CD19+клітин.
Середнє значення CD3+клітин у обстежених хворих під час рецидиву знаходилося на рівні (63,5±2,1%), що достовірно вище аналогічних показників практично здорових (56,4±2,4%) (р
Середній показник CD8+лімфоцитів хворих з рецидивом знаходився на рівні (29,3±0,4%), що достеменно вище середніх показників осіб контрольної групи (19,7±0,9%), та вище показників під час ремісії (20,6±0,2%), (р
Значне зниження середніх значень CD4+клітин в період рецидиву і зниження в період ремісії та збільшення кількості CD8+клітин знаходить своє відображення відповідно в зниженні індексу співвідношень (CD4+/CD8+). У хворих на РПГ спостерігалось достовірне збільшення середньої кількості CD19+лімфоцитів під час рецидиву (28,8±0,6%) і незначне збільшення під час ремісії (27,1±0,8%), в порівнянні з контрольною групою (17,2±0,4%), (р
Необхідно відзначити, що у хворих на РПГ під час ремісії захворювання рівень CD19+ у крові залишається незмінно високим і ймовірно відображає напруженість і активність синтезу специфічного IgG.
Під час ІІ етапу було проведене дослідження особливостей цитокінового профілю крові у хворих під час рецидиву та ремісії простого герпесу слизової оболонки порожнини рота та губ. Зіставлення змін у крові концентрацій IL-4, IL-10, TNF-α і IFN-γ під час рецидиву і ремісії дозволили виявити їх певні розходження.
Під час рецидиву простого герпесу спостерігається значне (у 2,5 рази) збільшення концентрації цитокінів, що виробляються Th 2 типу (IL-4 – 50,3±0,8 pg/ml; IL-10 – 67,2±2,2 pg/ml) відносно контрольної групи (відповідно 20,1±1,7 pg/ml та 55,1±3,2 pg/ml, р
Враховуючи ключову роль деяких цитокінів в механізмі продукції IgG, було проведене їх визначення в період ремісії захворювання. Виявлено достовірне збільшення концентрації IFN-γ у 1,2 рази, TNF-α у 1,7 рази та значне збільшення рівня IL-4 (до 25,1±0,3 pg/ml), IL-10 (56,01±0,3 pg/ml) в порівнянні з відповідними показниками практично здорових осіб, але визначається зменшення показників IL-4 у 2,01 рази та IL-10 у 1,2 рази в порівнянні з рецидивом захворювання (р
Th1 лімфоцити продукують IFN-γ та TNF-α, активують макрофаги, а Th2 лімфоцити продукують IL-4 та IL-10, якими подається сигнал В-лімфоцитам для початку синтезу IgG. Цитокіни, що продукуються Th2 лімфоцитами, стимулюють проліферацію та диференціювання В-лімфоцитів, а також пригнічують активність Th1 клітин. Проведене дослідження показує, що така модель Th1/Th2 рівноваги зі зрушенням імунної відповіді убік Th2 типу значною мірою пояснює механізми імунологічних процесів при РПГ. Хворі на РПГ проявляють виражений двофазний тип Th-залежної імунної відповіді. При цьому домінуюча Th2-залежна імунна відповідь проявляє себе в рецидиві захворювання. Враховуючи ці факти, можна більш коректно впливати на стан імунної системи, а відповідно і лікування хворих на РПГ не тільки слизової рота і губ, а і будь-якої локалізації.
Ключовим завданням ІІІ етапу дослідження був пошук можливої патогенетично обґрунтованої корекції порушеного цитокінового профілю хворих на РПГ під час рецидиву та ремісії із застосуванням вітчизняних імунотропних препаратів Ербісол та Ербісол-Ультрафарм.
Для вибору оптимального підходу до методу лікування нами були модифіковані клінічний індекс терапевтичної тактики (КІТТ) та клініко-імунологічний індекс етіопатогенетичної терапії (КІІЕПТ) (Самгін М.А., Халдін О.А., 2002). ІТТм (індекс терапевтичної тактики модифікований) оцінює клінічні складові захворювання та дозволяє розробити підхід до ведення хворого на РПГ:
де:
а – значення по шкалі частоти рецидивів;
b – значення по шкалі їх тривалості;
c – значення по шкалі тривалості захворювання;
d – значення по шкалі схильності до наростання частоти рецидивів.
На основі розрахунку індексу визначають відповідну тактику лікування хворого на РПГ слизової рота і губ. У разі значення 0,5-1,5 необхідне лікування кожного конкретного рецидиву; 1,6-2,0 – погранична ситуація, що потребує додаткової оцінки імунного статусу; від 2,1 і вище – необхідна етіотропна і імунна терапія залежно від значення розробленого нами індексу етіопатогенетичної терапії (ІЕПТ).
Розрахунок індексу етіопатогенетичної терапії (ІЕПТ) («Спосіб визначення тактики лікування рецидивного простого герпесу слизової оболонки рота і губ», патент №30851 від 11.03.08) базується на уведенні в формулу значень імунологічних показників у вигляді відповідних шкал, де за одиницю імунологічних показників прийнято значення норми. Враховуючи зміни в імунопатогенезі РПГ, які виникають під час рецидиву та ремісії захворювання, було прийнято за доцільне розрахувати індекси етіопатогенетичної терапії окремо для характеристики продукції цитокінів Th1 (Т-хелперами 1 типу) – ремісії та Th2 (Т-хелперами 2 типу) – рецидиву:
де
і – значення по шкалі IFN-γ;
f – значення по шкалі TNF-α;
n – значення по шкалі IL-10;
k – значення по шкалі IL-4;
t – значення по шкалі співвідношення функціональної активності CD4+/CD8+ лімфоцитів
Співвідношення показників ІЕПТTh1 і ІЕПТTh2 визначає спрямування етіопатогенетичної терапії РПГ СОПР і губ. У разі їх значення від 1,0 до 2,0 необхідна імуномодулювальна терапія (індуктори інтерферону І рівня); від 2,1 до 3,0 – імуномодулювальна терапія (індуктори інтерферону ІІ рівня); від 3,1 до 4,0 – етіотропна терапія (синтетичні нуклеозиди); від 4,1 до 5,0 – етіотропна терапія (синтетичні нуклеозиди + індуктори інтерферону І рівня); від 5,1 до 8,0 – етіотропна терапія (синтетичні нуклеозиди) та імуномодулятори (індуктори інтерферону ІІ рівня); від 8,1 і більше – необхідна імунозамісна терапія з використанням препаратів інтерферону.
Після розрахунків індексів ІТТм та ІЕПТTh1 і ІЕПТTh2 хворі були розподілені на дослідні групи. Згідно їх клінічної картини та імунологічного стану були розроблені наступні диференційовані методи лікування (табл. 1).
Таблиця 1
Розподіл хворих на РПГ на групи за методами лікування
Метод лікування
ІЕПТTh1
ІЕПТTh2
Групи хворих
рецидив
ремісія
1 дослідна група n=30
2 дослідна група n=38
3 дослідна група n=37
n=105
1. Етіотропна терапія (лікування кожного конкретного рецидиву – ацикловір 200 мг 5 разів на добу протягом 5 днів + місцево аплікації мазі ацикловір)
3,1-4,0
3,1-4,0
+
‑
‑
‑
2. Етіотропна терапія (ацикловір 200 мг 5 разів на добу протягом 5 днів) та імуномодулятор Ербісол по 2 мл в/м протягом 10 днів + місцево аплікації Ербісолу
3,1-4,0
4,1-5,0
‑
+
‑
‑
3. Етіотропна терапія (ацикловир 200 мг 5 разів на добу протягом 5 днів) та імуномодулятор Ербісол-Ультрафарм по 2 мл в/м протягом 10 днів + місцево аплікації Ербісолу-Ультрафарм
3,1-4,0
5,1-8,0
‑
‑
+
‑
4. Імуномодулювальна терапія (Ербісол по 2 мл в/м протягом 10 днів)
1,0-2,0
1,0-2,0
‑
‑
‑
+
5. Імуномодулювальна терапія (Ербісол-Ультрафарм по 2 мл в/м протягом 10 днів)
2,1-3,0
2,1-3,0
‑
‑
‑
+
Основними критеріями оцінки достовірності індексів та вибору методу лікування було тривале спостереження за хворими (не менше одного року) та лабораторне тестування після проведеного курсу лікування та в ремісії.
При такому вибірковому підході до методу лікування спостерігався значний клінічний ефект у всіх хворих, чого не спроможні були досягти при призначенні лікування без врахування імунологічних особливостей захворювання.
Оскільки хворі на РПГ СОПР і губ потребують постійного диспансерного спостереження, був розроблений індекс прогнозування тривалості ремісії (ІПТР) (патент №30851 від 11.03.08), який визначають за формулою:
де
ІЕПТTh2a і ІЕПТTh1a – до лікування;
ІЕПТTh2n і ІЕПТTh1n – після лікування.
Формули ІЕПТTh1a і ІЕПТTh1n та ІЕПТTh2a і ІЕПТTh2n дають можливість прослідкувати баланс продукції цитокінів IFN-γ і TNF-α та протилежних їм супресорних IL-4 та IL-10 до та після лікування і визначити, по якому шляху: клітинному чи гуморальному буде спрямована імунна відповідь. Від цього напряму залежить тривалість ремісії і наближення періоду рецидиву. При значенні ІПТР від 3,1 до 4,0 і більше диспансерне спостереження проводять 1 раз кожні 3 місяці; від 2,1 до 3,0 – 1 раз у 6 місяців; від 1,6 до 2,0 – 1 раз у 9 місяців; від 0,5 до 1,5 — 1 раз у рік.
Індекси ІЕПТTh1, ІЕПТTh2 відображають індивідуальні особливості порушень імунної відповіді, дозволяють об’єктивно оцінити тяжкість захворювання на РПГ та диференційовано обрати метод лікування в кожному конкретному випадку.
Після проведеного курсу лікування за розробленими схемами, в 1 групі, де використовували Ацикловір тривалість рецидиву практично не змінилась: до лікування – 7,6±0,8 днів, а після лікування – 6,9±1,3 днів. Коефіцієнт ефективності тривалості рецидивів склав 9,2±0,6%. При використанні Ербісолу і Ербісолу-Ультрафарм у комплексній терапії: до лікування рецидив тривав – 9,8±0,1 та 14,01±0,1 днів відповідно, а після лікування – 7,1±0,2 і 8,7±0,3 днів. Тобто в 2 і 3 дослідних групах відмічалось скорочення тривалості рецидиву в 1,4 рази та в 1,6 разів порівняно з тривалістю до лікування (р
Тривалість ремісії в 1 групі складала 90,1±0,5 днів (4 рецидиви протягом року) і після лікування практично змін не відбулося – 92,2±0,1 днів (4 рецидиви на рік) (р
В 2 і 3 групах до лікування тривалість ремісії складала 72,2±0,3 днів (5 рецидивів на рік) і 65,5±0,1 днів (рецидив виникав 6 і більше разів на рік), а після лікування відповідно – 122,1±0,5 днів і 185,2±0,2 днів, що продовжило період ремісії в 1,7 та в 2,8 разів (р
Під час курсу медикаментозного лікування відмічалась швидка епітелізація ерозій. Вже після першого курсу лікування в дослідних групах, де використовували Ербісол і Ербісол-Ультрафарм вони епітелізувались у 18 хворих (17,14%) і у 21 хворого (20,00%). Відповідно у 1 групі, де застосовували тільки Ацикловір, явища гіперемії, набряку, болю зменшились тільки у 8 хворих (7,62%).
У найбільшої кількості хворих відповідно 3 та 2 групи – у 27 осіб (25,72%) і 16 осіб (15,24%) після 2-3-х днів комплексного лікування починалася епітелізація елементів уражень. Повністю вона завершувалася після 5-6 днів лікування у 25 осіб (23,81%) і 20 осіб (19,08%) відповідно. В 1 групі при лікуванні тільки етіотропним препаратом Ацикловір епітелізація в основному наступала після 7-8 днів у 17 (16,19%) хворих. Це дозволяє стверджувати про досить високу репаративну активність та вагомий вплив на стимуляцію репаративних процесів препаратів групи Ербісолу, а особливо Ербісолу-Ультрафарм з противірусною дією.
Після лікування середній вміст загальної кількості CD3+лімфоцитів у обстежених хворих 2 групи знаходився на рівні 55,1±1,5%. Це нижче показників у хворих до проведеного лікування – 61,5±1,2%, та достовірно нижче рівня 1 групи – 57,2±0,9%. Середній показник CD3+клітин у пацієнтів 3 групи становив 54,4±4,2%, що достовірно нижче рівня хворих до лікування – 66,1±4,2% і осіб 2 групи – 55,1±1,5% та може бути порівняний з відповідними показниками контрольної групи (р
Кількісні показники CD4+клітин у пацієнтів 2 групи складали 31,9±1,2%, у хворих 3 групи знаходились на рівні 32,1±4,0%. Це достовірно відрізняється від показників хворих до лікування – 24,3±1,7% (р
Показник CD16+клітин у хворих РПГ 2 групи знаходився на рівні 6,21±0,1%, що достовірно відрізняється від значень хворих до лікування 5,0±0,2% та контрольної групи – 5,5±0,1% (р
Рівень продукції цитокінів клітинами периферійної крові хворих на РПГ після проведеної терапії з використанням препарату Ербісол-Ультрафарм становив для IL-4 32,1±0,1 pg/ml, IL-10 – 58,1±1,2 pg/ml, IFN-γ – 1,5±0,3 pg/ml і для TNF-α – 0,8±0,2 pg/ml відповідно. Дані показники значно вищі ніж у осіб, що отримували тільки етіотропне лікування (група 1): IL-4 – 40,1±0,8 pg/ml, IL-10 – 61,0±0,1 pg/ml, IFN-γ – 0,6±0,1 pg/ml і TNF-α – 0,9±0,1 pg/ml та можуть бути порівняні з показниками 2-ої дослідної групи: IL-4 – 31,9±0,1 pg/ml, IL-10 – 56,1±1,1 pg/ml, IFN-γ – 1,2±0,2 pg/ml, TNF-α – 0,7±0,1 pg/ml (р
Проведені дослідження дозволяють стверджувати, що використання препаратів групи Ербісолу викликає збільшення рівня продукції IFN-γ клітинами периферійної крові й тим самим сприяє зміщенню балансу Тh1/Тh2 убік переважання Тh1 відповіді. Клінічно це приводить до пригнічення рецидиву.
Отримані результати показують, що препарати Ербісол проявляють свій ефект, впливаючи на клітини. Цікаво, що ця дія проявляється поза лімфоїдними структурами, де звичайно здійснюється програмування клітини на вироблення певного спектра цитокінів (Th1/Th2 поляризація) в умовах подання антигену. Зважаючи на проявлені позитивні властивості корекції синтезу цитокінів, препарати Ербісолу можуть бути рекомендовані для лікування РПГ.
Значна обтяженість анамнезу, вплив факторів середовища, наявність супутніх хронічних захворювань, а особливо їх часті загострення, тривалий перебіг хвороби складають комплекс негативних чинників, які визначають і підтримують стан вторинного постінфекційного імунодефіциту, спричиняють неадекватність і неповноцінність імунної відповіді на вірусні антигени. Тому в клітинній ланці імунітету імунодефіцит в першу чергу складається за рахунок зменшення Т-лімфоцитів-хелперів і NK-клітин, а значить і порушенням продукції цитокінів, що виробляються Th1 і Th2 типів як під час рецидивів так і під час ремісії. Нашими дослідженнями встановлено наявність різних типів змін в імунній системі як під час рецидиву так і під час ремісії герпесу. На основі клініко-імунологічних досліджень розроблені комплексні схеми етіопатогенетичного лікування з використанням препаратів групи Ербісолу. В результаті індивідуального підбору терапії кожному хворому, вони давали високу ефективність лікування, перш за все вирівнюючи баланс між клітинами Th1 і Th2 типів і регулюючи продукцію цитокінів – IFN-γ, TNF-α та IL-4, IL-10.
продолжение
--PAGE_BREAK--