http://www.hivrussia.ru/pub/2006/05.shtml Поражения печени при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией Терапевтический архив, 2002. — Т. 74, №11. — С. 40-43.В. И. Шахгильдян, А. В. Кравченко, Ю. Г. Пархоменко, О. А. Тишкевич, В. В. Серова, Б. М. Груздев.Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии МЗ РФ (директор — акад. РАМН В. И. Покровский),Инфекционная клиническая больница №2 (главный врач В. А. Мясников), Москва.В настоящее время исследования по проблеме патологии печени у больных ВИЧ-инфекцией в абсолютном большинстве случаев посвящены изучению вирусных гепатитов В, С, D в данной группе лиц [1, 2, 3]. Вместе с тем, учитывая все возрастающее количество больных ВИЧ-инфекцией, имеющих глубокую иммуносупрессию и страдающих различными оппортунистическими заболеваниями, особый интерес представляют поражения печени у этих пациентов, не связанные с вирусами гепатитов.^ Целью данной работы служило определение спектра и частоты поражения печени, а также клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических особенностей печеночной патологии при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией.^ Материалы и методы В период с января 1991 г. по март 2002 г. под нашим наблюдением находились 59 больных ВИЧ-инфекцией на стадии вторичных заболеваний, 3В (СПИД), у которых имело место поражение печени, обусловленное оппортунистическими инфекциями и опухолями. При неоднократном исследовании сыворотки крови данных пациентов иммуноферментным методом и методом ПЦР маркеры вирусных гепатитов В, С, D обнаружены не были. Во всех случаях инфицирование ВИЧ произошло при сексуальных контактах. Возраст пациентов колебался от 21 до 54 лет (средний возраст составил 35,8 + 1,5 лет), мужчин было 57, женщин — 2.У всех больных проводили биохимический анализ крови: определяли активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание билирубина и его фракций, а также концентрацию белка крови, альбуминов и глобулинов. Пятерым больным была проведена пункционная биопсия печени. У пациентов определяли показатели системы иммунитета методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител (ст. н. с. Л. В. Серебровская), исследовали кровь больных, биопсийные и аутопсийные материалы методом ПЦР для выявления ДНК Cytomegalovirus, ДНК Toxoplasma gondii, ДНК Mycobacterium tuberculosis (руководитель группы ПЦР-диагностики с. н. с. Г. А. Шипулин). Проводили УЗИ органов брюшной полости: трансабдоминальное сканирование с использованием канвексного датчика 3.5 МГц на УЗ аппарате «Toshiba» SAL-77B и УЗ системе «Megas».В 57 случаях заболевание закончилось летальным исходом, и характер поражения печени был подтвержден гистологическими исследованиями с окраской препаратов гематоксилином и эозином, по Цилю-Нильсену, Шифф-реактивом.^ Результаты исследования и обсуждение Наибольшую группу больных ВИЧ-инфекцией, имевших поражение печени, составили пациенты, страдавшие генерализованным туберкулезом (25 человек, 42.4% от общего количества больных с печеночной патологией). Среди всех умерших больных туберкулезом поражение печени имело место в 26.3% случаев, в том числе, при генерализованной форме заболевания — 80.6% случаев. У большинства больных имели место милиарные поражения печени, с наличием мелких просовидных бугорков (гранулем). В двух случаях гематогенно-диссеминированного туберкулеза при наличии глубокой иммуносупрессии, были выявлены крупноочаговые изменения в органе, причем не в виде гранулем, а в форме обширных очагов казеозного некроза со скоплением большого количества возбудителя в них. В семи случаях мы наблюдали острейший туберкулезный сепсис, который был представлен многочисленными мелкими очагами некроза в печени с большим количеством микобактерий в них.Туберкулез печени морфологически характеризовался значительным объемом поражения паренхимы, выраженной эксудативно-альтеративной реакцией, слабой пролиферативной реакцией и казеозом регионарных лимфатических узлов в области ворот печени. Масса печени была в пределах от 1450 до 1600 г.Клинические проявления, обусловленные собственно поражением печени, при туберкулезе были скудны. Наряду с характерными для туберкулезной инфекции симптомами интоксикации (повышение температуры до 39.0 — 39.5, потливость, ознобы) имело место увеличение печени в пределах 2 — 6 см ниже края правой реберной дуги, у ряда пациентов — увеличение селезенки. Желтуха была лишь у двух больных.При проведении УЗИ органов брюшной полости у всех больных отмечали увеличение печени с диффузными изменениями в паренхиме различной степени. В двух случаях на этом фоне определяли очаговые изменения: у одного пациента — единичный очаг повышенной эхогенности с ровным контуром, у второго — множественные очаги пониженной эхогенности размерами от 6 до 9 мм в диаметре. Селезенка у большинства больных была увеличена с диффузными изменениями в паренхиме. У двух пациентов имели место множественные, мелкие очаги пониженной эхогенности, у одного — множественные кальцинаты до 3 — 4 мм в диаметре.Средние уровни активности АсАТ и АлАТ у больных туберкулезом составили 536+161 МЕ/л и 331+92 МЕ/л, соответственно (у здоровых лиц до 40 МЕ/л), уровни ЩФ и ГГТ — 662+149 и 195+49 МЕ/л, соответственно (контроль ЩФ — 76.5 и ГГТ — 9.8). Максимальные цифры билирубина составили 72 мкмоль/л — связанная фракция и 48 мкмоль/л — свободная. В ряде случаев выявляли гиперглобулинемию, по-видимому, отражающей наличие хронической инфекции и печеночных гранулем [4].Среднее количество CD4-лимфоцитов в данной группе больных было 117+38 кл/мм3 (у здоровых лиц — 600-1900 кл/мм3).Цитомегаловирусное поражение печени имело место у 10 пациентов (16.9%). Среди умерших больных, страдавших манифестной ЦМВ-инфекцией, поражение печени было установлено в 10.8% случаев. При морфологическом исследовании печени выявляли гигантоклеточный метаморфоз гепатоцитов, купферовских клеток, синусоидальных клеток эндотелия артериол и эпителиоцитов желчных протоков, а также — распространенные очаги некрозов и разрастания соединительной ткани. В ряде случаев отмечали лимфогистиоцитарную инфильтрацию портальных трактов, формирование гранулем вокруг погибших гигантских клеток, наличие цитомегалоклеток в эндотелии развлетвлений воротной вены и развитие гранулематозного гепатита. Масса печени не была существенно увеличена и составляла от 1500 до 1600 г.У больных СПИДом ЦМВ-гепатит достаточно часто осложняется склерозирующим холангитом, папиллярным стенозом, стриктурой общего желчного протока и некалькулезным холециститом [5, 6]. В нашем исследовании в двух случаях цитомегаловирусного гепатита мы диагностировали поражение желчевыводящих путей.Печеночная патология у наблюдаемых нами ВИЧ-инфицированных больных всегда была лишь одной из форм генерализованной ЦМВ-инфекции. Факт поражения печени в большинстве случаев устанавливали лишь при посмертном исследовании. Клинические проявления собственно гепатита у большинства больных ЦМВ-инфекцией были неяркими. Желтуху отмечали лишь в двух случаях. При пальпации живота выявляли умеренное (+ 3-4 см) увеличение печени, в 2/3 случаях — увеличение селезенки. У трех человек имели место носовые кровотечения.По данным УЗИ у всех пациентов отмечали увеличение печени с диффузными изменениями в паренхиме, у трети из них в области ворот печени по ходу сосудов и желчного протока имели место крупные одиночные очаги повышенной эхогенности с неровным контуром, размерами 2-4 см в диаметре (рис. 1). В одном случае были выявлены многочисленные очаги пониженной эхогенности с зоной повышения эхогенности в центре, с неровными, но четкими контурами, размерами 1-2.5 см в диаметре. У половины пациентов зафиксировано увеличение селезенки, причем, в двух случаях имела место выраженная спленомегалия с диффузными изменениями в паренхиме.Средние уровни активности АсАТ и АлАТ у больных ЦМВИ были равны 238+60 и 140+28 МЕ/л, соответственно, а уровни ЩФ и ГГТ — 659+148 и 328+130 МЕ/л. Максимальные цифры билирубина составили 139.2 мкмоль/л — связанная фракция и 62.4 мкмоль/л — свободная.При сочетанном поражении цитомегаловирусом паренхимы печени и желчевыводящих путей, имела место стойкая умеренно выраженная желтуха, приступообразные боли в верхней части живота, тошнота, диарея. Печень была значительно увеличена (до + 7 см от правого края реберной дуги), уплотнена, чувствительная при пальпации. В этих случаях уровни активности ЩФ и ГГТ достигали максимальных значений: 2160 МЕ/л и 1827 МЕ/л, соответственно.Количество CD4-лимфоцитов у больных ЦМВИ было крайне низким и в среднем составило 27+7 кл/мм3.У четырех пациентов (6.8%) поражение печени имело токсоплазменную этиологию. Среди больных токсоплазмозом патология печени была выявлена в 17.4% случаев. При морфологических исследованиях обращало на себя внимание большое количество токсоплазменных цист в синусоидах и паренхиме печени среди фокусов коагуляционных некрозов (рис. 2). При токсоплазменном гепатите могли формироваться гранулемы. Все случаи поражения печени нами установлены посмертно. При жизни больных лишь у одного отмечали иктеричность склер, увеличение печени было небольшим, нарушения функции органа отсутствовали или оставались не резко выраженными. Максимальные цифры активности АсАТ — 320 МЕ/л, АлАТ — 230 МЕ/л, ЩФ — 540 МЕ/л, ГГТ — 230 МЕ/л. Повышения уровня билирубина в крови не отмечали. У больных при УЗИ выявляли увеличение печени с диффузными изменениями в паренхиме. В одном случае имели место множественные очаги повышенной эхогеннности с ровными четкими контурами, размерами от 1.5 до 5.5 см в диаметре (рис. 3).Количество CD4-лимфоцитов в крови пациентов находилось в пределах от 10 до 50 кл/мм3.Поражение печени грибами представляет собой одно из проявлений генерализованного микоза. У двух наблюдаемых нами пациентов (3.4%) патология печени была связана с криптококкозом и характеризовалась большой площадью поражения органа, наличием множества молодых форм криптококка и слабо выраженной воспалительной реакцией. В одном наблюдении (1.7%) имела место генерализованная кандидозная инфекция с гранулематозом и микроабсцессами печени.Количество CD4-лимфоцитов у пациентов грибковым поражением печени колебалось в пределах 10–50 кл/мм3. Уровни АсАТ и АлАТ у пациентов были повышены умеренно (100-250 МЕ/л). Уровень билирубина в крови находился в пределах нормы. Патология печени, обусловленная атипичным микобактериозом, была выявлена у двух больных (3.4%). При гистологических исследованиях в портальных трактах печени выявляли скопления гистиоцитов, в цитоплазме которых при окраске по методу Циля-Нильсена определяли большое количество микобактерий. Количество CD4-лимфоцитов у больных было менее 50 кл/мм3.Кроме того, у четырех пациентов (6.8%) нами зарегистрирован гранулематозный гепатит не установленной этиологии.Среди патологий, приводящих к поражению печени, нередко встречаются онкологические заболевания [7]. Данную группу составили 11 пациентов (18.6%). У четырех из них была диагностирована висцеральная форма саркомы Капоши с поражением обеих долей печени. Кроме того, имели место холангиоцеллюлярный рак печени с прорастанием стенки желчного пузыря и метастазами в лимфоузлы ворот печени (1 случай), гепатоцеллюлярная карцинома (1), недифференцированный рак печени (1), рак желудка с метастазами в печень (1), рак легкого с метастазами в печень (1), лимфоцитарная лимфосаркома с метастазами в печень (1), лимфогранулематоз с очаговыми и диффузными поражениями печени (1). У одного пациента наблюдали одновременное метастатическое и цитомегаловирусное поражение органа. На аутопсии при раке печени обращало на себя внимание резкое увеличение ее массы, которая находилась в пределах от 2 до 3.5 кг. Клиническая картина, обусловленная поражением печени, у больных онкологическими заболеваниями была более яркой, по сравнению с пациентами иных групп. Имели место желтуха, значительное увеличение и уплотнение печени, болезненность ее при пальпации, носовые кровотечения. Данные симптомы сочетались с лабораторными признаками нарушения печеночных функций (синтеза белков, факторов свертывания крови). У двух больных с раком печени развилась печеночная недостаточность. В тоже время, средние уровни АсАТ и АлАТ у онкологических больных были ниже, чем у пациентов с вторичными инфекциями (111+36 и 127+67 МЕ/л, соответственно, среди патологий, приводящих к поражению печени, нередко встречаются онкологические заболевания [7]. Данную группу составили 11 пациентов (18.6%). У четырех из них была диагностирована висцеральная форма саркомы Капоши с поражением обеих долей печени. Кроме того, имели место холангиоцеллюлярный рак печени с прорастанием стенки желчного пузыря и метастазами в лимфоузлы ворот печени (1 случай), гепатоцеллюлярная карцинома (1), недифференцированный рак печени (1), рак желудка с метастазами в печень (1), рак легкого с метастазами в печень (1), лимфоцитарная лимфосаркома с метастазами в печень (1), лимфогранулематоз с очаговыми и диффузными поражениями печени (1). У одного пациента наблюдали одновременное метастатическое и цитомегаловирусное поражение органа. На аутопсии при раке печени обращало на себя внимание резкое увеличение ее массы, которая находилась в пределах от 2 до 3.5 кг. Клиническая картина, обусловленная поражением печени, у больных онкологическими заболеваниями была более яркой, по сравнению с пациентами иных групп. Имели место желтуха, значительное увеличение и уплотнение печени, болезненность ее при пальпации, носовые кровотечения. Данные симптомы сочетались с лабораторными признаками нарушения печеночных функций (синтеза белков, факторов свертывания крови). У двух больных с раком печени развилась печеночная недостаточность. В тоже время, средние уровни АсАТ и АлАТ у онкологических больных были ниже, чем у пациентов с вторичными инфекциями (111+36 и 127+67 МЕ/л, соответственно, p При проведении УЗИ лишь у двух больных со злокачественным поражением органа определяли очаги метастатической природы. В случае поражения печени саркомой Капоши помимо увеличения размеров органа обращала на себя внимание его диффузно-неоднородная, «пятнистая» структура с чередованием участков повышенной и пониженной эхогенности. В паренхиме селезенки этих больных отмечали мелколинейную эхогенную исчерченность.Прижизненная диагностика поражения печени при СПИД-индикаторных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией сложна. Во-первых, клиническая картина, обусловленная собственно патологией печени, часто стертая, не всегда соответствует масштабу морфологических изменений в органе, в ряде случаев обширных, с явлениями фиброза и некроза. Во-вторых, у большинства пациентов выявляют одновременно несколько тяжелых вторичных патологий (ЦМВИ и саркому Капоши, токсоплазмоз и ЦМВИ и др.), что существенно затрудняет расшифровку этиологии поражения печени. В-третьих, гистологическое исследование биопсийного материала, оставаясь ведущим диагностическим методом, определяющим характер и степень патологического процесса, позволяет установить причину заболевания у больных с гепатомегалией, лихорадкой и измененными биохимическими показателями, по мнению Ш. Шерлок и Дж. Дули, лишь в 25% случаев [4]. По-видимому, необходимо шире использовать такие методы исследования биоптатов как ПЦР, реакции иммунофлюоресценции или ИФА с применением моноклональных антител для установления этиологической причины печеночной патологии. Кроме того, в ряде случаях исследование крови, мочи, дуоденального содержимого на наличие возбудителя с применением метода ПЦР может оказаться более информативным, чем биопсия печени [8].Выводы 1. У больных ВИЧ-инфекцией, помимо широко распространенных вирусных гепатитов А, В, С, D, имеют место поражения печени, связанные с тяжелыми вторичными заболеваниями (генерализованный туберкулез, ЦМВ-инфекция, токсоплазмоз, саркома Капоши и другие), которые диагностируют на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Среди вторичных инфекционных болезней у ВИЧ-инфицированных больных наиболее часто патологические изменения в печени вызывают микобактерии туберкулеза и цитомегаловирус. Значительная доля в этиологической структуре поражения печени принадлежит онкологическим заболеваниям.2. Более чем две трети больных ВИЧ-инфекцией с поражением печени оппортунистическими агентами имели гепатомегалию, диффузные изменения в паренхиме, у 80% — отмечали изменение функциональных печеночных проб, но симптомы поражения печени в большинстве случаев оставались не выраженными и не являлись ведущими в клинической картине вторичного заболевания. Изменение уровней биохимических параметров крови пациентов также было умеренным. У лиц, страдавших цитомегаловирусным поражением печени и желчных протоков, отмечали значительное повышение активности ЩФ и ГГТ.3. Очаговые поражения печени, выявляемые при проведении УЗИ органов брюшной полости, наиболее часто имели место у больных токсоплазмозом и ЦМВ-инфекцией, а также при наличии злокачественных опухолей в органе. При цитомегаловирусном гепатите очаговые изменения в паренхиме часто локализуются в области ворот печени. Выявление у больного неоднородной мелкоочаговой структуры паренхимы печени требует исключения висцеральной формы саркомы Капоши, генерализованного туберкулеза и лимфопролиферативного процесса. 4. Поражение печени при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией, как правило, не определяет прогноз болезни (осложнения и смертность), но представляет собой одно из проявлений диссеминированной инфекции или неопластического процесса. Развитие у больного гепатита, не связанного с вирусами В, С, D или приемом лекарственных препаратов, является сигналом о наличии у пациента генерализованного патологического процесса, что в свою очередь свидетельствует о поздней стадии ВИЧ-инфекции и о глубоком иммунодефиците со снижением количества СD4-лимфоцитов чаще всего менее 100 кл/мм3.Литература 1. Блохина Н. П. Клинические аспекты гепатита С у ВИЧ-инфицированных // Вирусные гепатиты, инф. бюллетень, 2001. — №2 (12). — С. 33-8.2. Канестри В. Г. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией: Дис. …канд. мед. наук. М.: 2001.3. Munoz S., Castilio J., Tellez M. et al. Mortality due to hepatopathy in HIV patients 8-th European Conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection, Athens 28-31 October 2001. Book of Abstracts, Abs. p. 275, page 175.4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ. / Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. — М.: Гэотар Медицина, 1999.5. Dieterich D., Poles M., Lew E. Ganciclovir treatment of gastrointestinal infection caused by CMV in patients with AIDS // Rev. Infect. Dis. — 1996. — V. 10. — P. 532-537.6. Dieterich D., Poles M., Lew E. et al. Results of 452 liver biopsises in patients seropositive for HIV // Hepatology. — 1992. — V. 98. — P. 69-70.7. Кравченко А. В., Рослый И. М., Сереброская Л. В. и др. Этиологическая структура и особенности поражений печени у больных с ВИЧ-инфекцией // Тер. архив, 1997. — Т. 69, №11. — С. 32-35.8. Шахгильдян В. И., Шипулина О. Ю., Каражас Н. В. и др. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов // Эпид. и инф. болезни, 2001. — №1. — С. 36-40.Резюме Цель исследования. Определение спектра и частоты поражения печени, клинических, лабораторных и морфологических особенностей печеночной патологии при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией.^ Материалы и методы. С 1991 по 2002 гг. наблюдали 59 больных ВИЧ-инфекцией, имевших поражение печени, обусловленное оппортунистическими инфекциями и опухолями. Проводили биохимический анализ крови пациентов, определяли показатели системы иммунитета, исследовали кровь, биопсийные и аутопсийные материалы для выявления ДНК CMV, T. gondii, M. tuberculosis (ПЦР). Проводили пункционную биопсию печени, УЗИ органов брюшной полости. В 57 случаях заболевание закончилось летальным исходом, и характер поражения печени был подтвержден морфологическими исследованиями. Результаты. Среди всех больных с поражением печени туберкулезная этиология процесса выявлена в 42.4%, ЦМВ — 16.9%, токсоплазменная — 6.8% случаев. У трех пациентов печеночная патология была связана с грибковой инфекцией. Злокачественные опухоли в печени имели место в 18.6% случаев. Клиническая картина, обусловленная патологией печени, у большинства пациентов была стертая и не соответствовала масштабу морфологических изменений в органе, часто обширных, с явлениями фиброза и некроза. Выявляемые при УЗИ очаги в печени наиболее часто имели место у больных ЦМВИ, токсоплазмозом и при наличии злокачественных опухолей в органе. Изменение уровней биохимических параметров крови пациентов было умеренным. У лиц с ЦМВ-гепатитом отмечено значительное повышение активности ГГТ и ЩФ.Заключение. У больных ВИЧ-инфекцией, помимо вирусных гепатитов В, С, D, наиболее часто поражение печени обусловлено туберкулезом, ЦМВИ, токсоплазмозом. Значительная доля в этиологической структуре поражения печени принадлежит онкологическим заболеваниям. Развитие у больного гепатита, не связанного с вирусами В, С, D или приемом лекарственных средств, является критерием генерализованного патологического процесса, свидетельствующего о наличии у пациента поздней стадии ВИЧ-инфекции со снижением количества СD4-лимфоцитов менее 100 кл/мм3.Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, оппортунистические заболевания, поражение печени.