Язвенная болезнь желудка

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Язвенная болезнь остается одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. Встречается у людей любого возраста, ею страдают около 5% взрослого населения. В настоящее время наибольшее число сторонников имеет концепция, что язвенная болезнь с локализацией язвы в желудке и 12-ти перстной кишке, являются самостоятельными клинико-патогенетическими формами в рамках общего единого заболевания.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ – хроническое циклически протекающее заболевание с разнообразной клинической картиной, основным проявлением которого является образование дефекта (язвы) в стенке желудка или 12-перстной кишки в период обострения. Патогенез ее сложен и при различных ее формах имеет свои особенности. Этиология За время изучения этого заболевания было предложено много различных теорий язвообразования, в том числе наибольшую популярность имели представления о том, что основную роль в возникновении гастродуоденальных язв играют психологические факторы или различные диетические пристрастия, например чрезмерное употребление острой пищи. Тем не менее ни одна из этих теорий так и не получила достаточно достоверных научных доказательств. К настоящему времени доказаны три основные причины язвенной болезни, для каждой из которых определены и, в той или иной степени, изучены патофизиологические механизмы ее развития: 1) местная инфекция бактериями H. pylori; 2) гиперсекреторный синдром, например, при гастриноме; 3) прием НПВП. Язвенная болезнь развивается при этом далеко не у всех лиц, подвергающихся воздействию этого этиологического фактора, а только у тех из них, у которых защитные механизмы, в силу тех или иных причин (так называемые предрасполагающих факторов), оказались недостаточными или подавленными. Нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты вызывает острое повреждение, острое или хроническое воспаление, развитие эрозии (поверхностного повреждения слизистой) и/или образование язв (глубокого повреждения, проникающего до мышечного слоя слизистой). Патогенез и клиника Факторы агрессии Общим началом в процессе образования пептических повреждений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта следует считать нарушение равновесия между силой воздействия факторов агрессии и эффективностью противостояния им механизмов защиты. К условно повреждающим факторам агрессии следует отнести те эндогенные химические соединения, которые и в нормальных условиях постоянно контактируют с покровным эпителием пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. К ним относится желудочный сок, содержащий 0,16 N соляную (хлористоводородную) кислоту, пепсин, липазу и желчь, в состав которой в свою очередь входят гипертонические растворы различных химических соединений и олеиновая кислота, оказывающие повреждающее действие на слизистую желудка при частых рефлюксах желчи в антральный отдел желудка (табл. 2). Таблица 2. Основные факторы агрессии Факторы Повреждающие вещества Эндогенные (условно повреждающие) HCl Пепсин Липаза желчного сока Желчь Экзогенные Этанол Составляющие табачного дыма НПВП Инфекционные H. Hylori Сочетанные заболевания ХОБЛ Цирроз печени Почечная недостаточность Системный ацидоз Усиление обратной диффузии H+ в слизистую оболочку желудка и ДПК Экзогенно в пищеварительный тракт могут поступать химические вещества, обладающие прямым ульцерогенным действием, среди которых на первое место по частоте язвообразования выходят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Этанол также повреждает эпителиальные клетки непосредственно при контакте, особенно если его концентрация составляет 10% и более от общего объема содержимого желудка. Никотин и другие составляющие табачного дыма, прежде всего, повреждают микроциркуляторное русло гастродуоденальной слизистой, делая ее менее устойчивой к вредным воздействиям. Другим механизмом действия никотина, ослабляющим защиту слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от образования язв у курящих людей, является подавление поджелудочной железой секреции бикарбонатов. В случае уже имеющейся язвы, никотин замедляет процессы заживления, снижая выраженность компенсаторной краевой гиперемии вокруг язвы. Некоторые заболевания являются частыми предрасполагающими факторами образования у пациентов гастродуоденальных язв – хронические обструктивные заболевания легких (эмфизема легких), цирроз печени и почечная недостаточность. Эмфизема приводит к системному ацидозу, в том числе и стенки желудка. При циррозе печени и почечной недостаточности снижается градиент pH между просветом желудка и клетками покровного эпителия за счет усиления обратной диффузии ионов H+ в слизистую. Менее распространенными факторами являются такие заболевания, как болезнь Крона, гастринома, гиперпаратиреоидизм, мастоцитоз, для течения которых также характерно развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако ведущей причиной образования пептических язв является инфекция гастродуоденальной слизистой оболочки, вызываемая бактерией H. pylori. Гастриты, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) патогенетически связаны с этой инфекцией. Она впервые была обнаружена в слизистой антрального отдела желудка у больных с хроническим активным гастритом, который всегда сопутствует ЯБДК. Инфекция H. pylori относится к хроническому виду инфекций и персистирует на протяжении всей жизни до тех пор, пока не будет проведена эрадикация бактерий с помощью адекватной терапии антибиотиками. Факторы защиты Большое разнообразие различных повреждающих веществ и агрессивных факторов встречают на своем пути множество механизмов защиты со стороны слизистой оболочки желудка и 12 п. к. Концепция слизистого барьера объединяет в единое целое систему защитных механизмов, которые препятствуют скоплению ионов водорода на апикальной мембране и внутри эпителиальных клеток желудка или двенадцатиперстной кишки. Слизистый барьер включает в себя три основные линии защиты: Неактивный слой слизи и бикарбонатов. Слой эпителиальных клеток желудка, энтероцитов и гоблетовских клеток 12 п. к., активно продуцирующих слизь и бикарбонаты. Микроциркуляторное русло гастродуоденальной слизистой. Следует подчеркнуть, что слизистый барьер – не только структурная, но, в первую очередь, функциональная система физико-химических и биохимических процессов на уровне поверхностных эпителиальных клеток, обеспечивающая в условиях нормальной микроциркуляции крови эффективную защиту слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
Неактивный слой. Первая линия защиты представлена тонким гомогенным слоем слизи и растворимыми в ней бикарбонатами (НСО3-). Слой выстилает 98% поверхности желудка изнутри и внутреннюю поверхность двенадцатиперстной кишки на всем ее протяжении. Единственными непокрытыми областями являются ямки желудочных желез, из которых кислый желудочный сок истекает под давлением 17 мм рт. ст. в просвет желудка. В этом слое осуществляется химический процесс нейтрализации ионов водорода (Н+) желудочного сока, поэтому слой называют неактивным. Слизь сама по себе не может нейтрализовать Н+ ионы, но в нее постоянно секретируются анионы НСО3- из клеток поверхностного эпителия и образуется концентрированный буферный раствор бикарбонатов. Они являются главными анионами, способными нейтрализовать ионы Н+ непосредственно у поверхности эпителиальных клеток.
По своему коллоидному состоянию слой представляет собой водный гель и поэтому не может служить достаточно мощной физической преградой для обратной диффузии ионов Н+. Этот слой создает частично проницаемый барьер для низкомолекулярных соединений, (например, кислот) и более эффективную преграду от макромолекулярных веществ и бактерий. Очень важной характеристикой неактивного слоя является его гидрофобность, так как большинство факторов агрессии и повреждающих агентов желудка водорастворимы. Гидрофобность слизи обеспечивают входящие в ее состав поверхностно-активные фосфолипиды, которые по своему составу сходны с сурфактантом легких. Слизь представляет собой смесь органических веществ, секретируемых высоким столбчатым эпителием желудка, дуоденальными эпителиоцитами и гоблетовскими клетками. Гастродуоденальная слизь состоит из сульфатированных гликопротеинов с большой молекулярной массой, которые соединены кислородными связями и формируют клейкий вязкоэластичный водный гель, смазывающий поверхность эпителиальных клеток. Слизь также содержит поверхностно-активные фосфолипиды, придающие ей гидрофобные свойства, и трефойловые пептиды, которые контролируют единство строения слизистой оболочки желудка. Кроме того, быстрый процесс физиологической регенерации эпителия, постоянно добавляет к слизи десквамированные распадающиеся эпителиальные клетки. Слизь секретируется путем экзоцитоза с поверхности эпителиальных и гоблетовских клеток. Непосредственная регуляция выброса осуществляется внутриклеточными вторичными медиаторами, к которым относится циклическая АМФ, фосфатидил инозитол и Ca2+, которые в свою очередь активируются под воздействием эндогенных нейротрансмиттеров (нейротензина и ацетилхолина) или паракринных веществ (простагландина, вазоактивного ингибитора пепсина – VIP, секретина), связывающихся с соответствующими рецепторами базальной мембраны секретирующих клеток . Секреция слизи подавляется атропином сульфатом и НПВП. Контакт слизистой с легкими раздражителями (соляной кислотой, олеиновой кислотой или этанолом) вновь стимулирует продукцию слизи с помощью местных нейротрансмиттеров, паракринных веществ и вторичных медиаторов. У здорового человека существует равновесие между постоянной продукцией слизи гастродуоденальными слизистыми клетками, с одной стороны, и протеолитическим действием пепсина и трипсина, разрушающих целостность слоя гликопротеинов и пептидов слизи в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки – с другой. Таким образом, защитные функции слизи осуществляются следующими путями: 1) концентрируя и удерживая анионы НСО3- у поверхности париетальных клеток в неактивном слое, препятствуя их дальнейшей диффузии в просвет желудка; 2) предотвращая контакт клеток покровного эпителия с пепсином и желудочной липазой; 3) обволакивая свежие, только что проглоченные частички пищи, смазывая покров желудка и предохраняя его, таким образом, от повреждений грубой пищей; 4) частично нейтрализуя ионы Н+ с помощью отрицательно заряженных гликопротеинов и пептидов слизи; 5) захватывая бактерии, поступившие в просвет желудка и двенадцатиперстной кишки. Защитный слой эпителиальных клеток. Ряд гастродуоденальных эпителиальных клеток, выстилающих просвет желудка и двенадцатиперстной кишки, сам по себе создает своеобразную непроницаемую защитную мембрану и является следующей линией защиты слизистого барьера. Морфологическими структурами, способствующими осуществлению этой функции, служат бислойные фосфолипидные апикальные мембраны клеток, плотно покрывающие их со стороны просвета желудка и непроницаемые плотные соединения между соседними клетками эпителия, в обычных условиях предотвращающие обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка в клетки и через околоклеточное пространство в интерстициальную ткань. Эти межклеточные соединения представлены множеством (около 15) белковых тяжей, которые, как ремнями, стягивают клетки между собой. Под электронным микроскопом не было обнаружено видимых дефектов в плотных протеиновых стяжках между клетками на замороженных срезах слизистой. Соединения клеток в фундальном отделе желудка более плотные, чем аналогичные связи в антральном отделе и двенадцатиперстной кишке, куда происходит меньший выброс кислоты. Если соляная кислота все же проникает в цитоплазму, эпителиальные клетки способны противостоять небольшой закисленности с помощью механизма ионного Na+/H+ обмена и обратного поступления НСО3- в цитоплазму через Na+/НСО3- каналы. Непроницаемость апикальных мембран и околоклеточных соединений для кислоты делают эти механизмы достаточными для поддержания внутри клеток значений показателя pH на нормальном уровне (pH 7,0). В условиях физиологической регенерации эпителиальных гастродуоденальных клеток (в норме период их полужизни составляет 2 дня) или при их гибели под воздействием токсических веществ (НПВП, алкоголь и др.), они слущиваются в неактивный слой и быстро замещаются мигрирующими эпителиальными клетками, поднимающимися из генеративной зоны области шеечных желез. Этот процесс обновления эпителиальных клеток, следующий за их гибелью, называется «реституция» (восстановление). Секреция бикарбонатов в желудке. Секреция бикарбонатов (анионов НСО3-) клетками поверхностного эпителия осуществляется с помощью процессов внутриклеточного метаболизма, а выделение их в просвет желудка – активным трансцеллюлярным ионообменным путем через апикальные поверхности клеточных мембран. Внутриклеточная карбоангидраза превращает СО2 и Н2О в НСО3- и H+. NaНСО3 поступает в клетки с током крови из интерстициальной ткани, добавляя буферные вещества к внутриклеточному пулу бикарбонатов. Через НСО3-/Cl--ионоoбменники апикальной мембраны происходит выделение НСО3- в неактивный слой слизи. У здоровых взрослых людей абсолютная продукция ионов НСО3- составляет 1 ммоль/ч. Ионообменники базолатеральной мембраны в свою очередь поддерживают внутриклеточную концентрацию ионов Н+, Na+ и К+ на постоянном уровне. Объем секреции бикарбонатов слизистой желудка составляет не более 10% выброса соляной кислоты. Принимая во внимание, что желудок секретирует 100 ммоль HCl, продукция бикарбонатов составляет 10 ммоль НСО3- в сутки. Следовательно, такой объем базальной продукции бикарбонатов не может нейтрализовать раствор кислоты с pH равной 1. В то же время, если желудок секретирует 10 ммоль HCl в сутки, для нейтрализации достаточно секреции 10 ммоль НСО3-. Таким образом, базальной секреции бикарбонатов достаточно для нейтрализации раствора кислоты с pH равной 2.
Эффективность работы слизистого барьера по нейтрализации кислоты отражает градиент pH между просветом желудка, поверхностью клеток эпителия, цитоплазмой этих клеток и кровью .Если у здоровых людей pH в просвете желудка составляет 2, на поверхности слизистых клеток pH 6, внутри слизистой pH равняется уже 7,0, а в кровотоке – 7,4. Когда секреция НСО3- подавляется или усиливаются процессы протеолиза слизи (что наблюдается при приеме НПВП), внутриклеточный ацидоз может привести к некрозу клеток слизистой.
Секреция бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке. Энтероциты тонкой кишки, так же как эпителиальные клетки желудка, секретируют НСО3- в неактивный слой посредством описанных активных ионообменных механизмов. Однако в отличие от эпителия желудка эпителиальные клетки двенадцатиперстной кишки могут дополнительно секретировать бикарбонаты еще двумя пассивными проводниковыми путями: 1) через проводники апикальной мембраны из цитоплазмы в просвет кишки и 2) по межклеточным проводникам из интерстициальных тканей в просвет кишки. Последний путь возможен благодаря менее плотным по сравнению с желудком соединениям между соседними клетками эпителия. В двенадцатиперстной кишке 40% объема продукции бикарбонатов приходится именно на проводниковый путь секреции. Эти множественные процессы позволяют дуоденальной слизистой секретировать на несколько порядков больше анионов НСО3- на грамм ткани, чем секретирует слизистая желудка. И, наконец, соседние органы пищеварения добавляют НСО3- ионы в просвет кишки в составе желчи и панкреатического сока. Поджелудочная железа и печень секретируют по 60 ммоль НСО3- в сутки каждая. Таким образом, просвет двенадцатиперстной кишки получает примерно столько же анионов НСО3- в день, сколько в него поступает из желудка катионов Н+. Соответственно значение pH в просвете пилорического сфинктера может быть равным 2, но уже через несколько сантиметров внутри просвета двенадцатиперстной кишки pH поднимается до 7-8. Секреция бикарбонатов дуоденальной слизистой усиливается в 3 раза при прямом контакте клеток с ионами Н+, однако у пациентов с дуоденальными язвами эта реакция ослаблена. В основе регуляции секреции бикарбонатов лежит центральная парасимпатическая стимуляция ацетилхолином, высвобождающимся при раздражении вагуса. Кроме того, гастродуоденальная секреция НСО3- стимулируется местным высвобождением простагландинов, допамином и VIP в ответ на первичное раздражение соляной кислотой. При этом наиболее мощным стимулом секреции бикарбонатов является снижение pH в просвете желудка ниже 2. Секреция бикарбонатов подавляется симпатической нервной стимуляцией. Микроциркуляция крови в слизистой оболочке. Третью линию защиты эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки создает микроциркуляторное русло крови. Слизистая оболочка желудка обильно снабжена ветвящейся сетью кровеносных капилляров. Микроциркуляторное русло гастродуоденальной слизистой обеспечивает снабжение эпителиальных клеток водой, кислородом, питательными и буферными веществами, без которых клетки не могли бы секретировать НСО3- и слизь. При этом ток крови направлен таким образом, что эпителиальные клетки получают кровь, которая уже прошла в непосредственной близости от париетальных клеток. Секреция соляной кислоты париетальными клетками в просвет желудка усиливает кровенаполнение слизистой и вызывает мощной приток с кровью щелочных соединений, что обеспечивает адекватную секрецию бикарбонатов клетками поверхностного эпителия. Капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н+, проникшие в слизистую. Если стимуляция желудочной секреции вызывает значительное усиление местного кровоснабжения, то уменьшение кислотной продукции снижает местный кровоток и, теоретически, делает слизистую оболочку более уязвимой к воздействию факторов агрессии, что со всей очевидностью подтверждается в клинической практике. β-адренергическая стимуляция, гистамин, вазоконстрикторы и окись азота являются основными стимуляторами кровенаполнения слизистой. Напротив, a-адренергическая стимуляция, вазоконстрикторные простагландины, индометацин, тромбаксан, лейкотриен В4 и фактор, активирующий тромбоциты, снижают кровоток в слизистой оболочке желудка. Любое резкое уменьшение тока крови, например при геморрагическом шоке, вызывает острую местную ишемию слизистой, что является основным механизмом образования острых стрессорных язв желудка при кровопотерях. Тяжелая и длительная ишемия, продолжающаяся около 30 мин, опустошает сосуды гастродуоденальной слизистой, вызывает некрозы и десквамацию эпителиальных клеток, выстилающих просвет желудка и двенадцатиперстной кишки. Цитопротекция. В узком смысле этот термин был предложен A. Robert в 1979 г. при открытии и изучении способности простагландинов предотвращать или смягчать повреждения слизистой желудка, вызванные некротизирующими факторами. В последующем цитопротекцией стала называться способность и других эндогенных веществ (глютатион, окись азота и др.) или лекарственных препаратов (мизопростол, сукральфат, антациды, препараты висмута и др.) предотвращать или смягчать повреждения гастроинтестинальной слизистой, вызванные различными вредными или ядовитыми химическими веществами (этанол, НПВП, гипоксия и др.). Арахидоновая кислота, которую синтезируют эпителиальные клетки желудка, является исходным соединением для синтеза простагландинов с помощью фермента циклооксидазы и синтеза лейкотриена с помощью липооксидазы. Цитопротекция PGs определяется их способностью стимулировать продукцию НСО3- и слизи, усиливать кровоток в слизистой оболочке, подавлять обратную диффузию ионов Н+ из просвета желудка в клетки эпителия и стимулировать реституцию поверхностного эпителия, вызванную повреждением. Кроме того, PGs доказали способность усиливать приток серозной жидкости к тканям слизистой оболочки желудка, при их повреждениях. Это приводит к своеобразному растворению или разведению концентрации токсических веществ в тканях стенки желудка и является еще одним механизмом защиты слизистой с помощью так называемой «гистодилюции». Предпосылки для развития язвенной болезни с локализацией язвы в желудке Ослабление сопротивляемости слизистой оболочки желудка кислотно-пептическому воздействию в местах стыка ее кислотообразующей и лишенной такой способности зон. Этому могут способствовать: · характеризующийся антрокардиальной экспансией гипер- или нормосекреторный гастрит; · редукция желудочных (главных желез – возрастная?) со смещением антродуоденального стыка в сторону кардии; · нарушение желудочного кровообращения, особенно по типу локальной ишемии. · относительное для условий атрофического гастрита усиление секреции желудка. · желудочный стаз с гиперпродукцией гастрина (особенно приобретает значение при развитии медиогастральной язвы на фоне предшествующей дуоденальной). Таблица 3. Причины развития язвы желудка (Irvin M. Modiin, George Sachs. Acid related diseases, Biology and Treatment, 1998) Основные 1. Инфекция H.p. – 50-60% 2. Прием НПВП Редкие Н.р.- отрицательные язвы желудка при отсутствии приема НПВП 1. Аденокарцинома 2. Карциноид 3. Пенетрация опухолей соседних органов 4. Саркома 5. Лейомиома 6. Инородные тепа 7. Сахарый диабет 8. Болезнь Крона 9. Лимфома 10.Сифилис 11. Туберкулез 12. ВИЧ-ннфекция В результате регуляторных нарушений происходит нарушение моторики 12-ти перстной кишки с повышением волн обратной перистальтики, что в сочетании с дисфункцией привратника приводит к постоянной регургитации (рефлюксу) дуоденального содержимого в просвет желудка. При этом желчь смешивается с панкреатическим соком и образуется лизолецитин, являющийся мощным детергентом, повреждающим клеточные оболочки. В результате рефлюкса нарушается барьерная функция и резко возрастает обратная диффузия ионов водорода в интерстициальные пространства между клетками и ионов натрия в просвет желудка; при этом из тучных клеток освобождается гистамин и возможна некоторая стимуляция кислотообразования с одновременным нарушением микроциркуляции, венозным стазом и капиллярным переполнением. Кроме того, ионы водорода при их обратной диффузии могут приводить к гиперсекреции пепсина через холинергические рецепторы.
В результате всех воздействий развивается антральный гастрит, имеющий неуклонную тенденцию к антрокардиальной экспансии, и на границе между атрофически измененной и сохранившейся слизистой оболочкой желудка (промежуточная зона) возникает язвенный дефект. Предпосылки для развития язвенной болезни с локализацией язвы в 12 п.к. · дуоденогастральный рефлюкс · усиленная, недостаточно детерминированная секреторная активность желудка, связанная с гиперплазией его основных желез или их чрезмерной нейрогормональной стимуляцией. · нарушение дуоденального механизма нейтрализации соляной кислоты · снижение резистентности слизистой оболочки 12 п. к. к кислотно-пептическому воздействию из-за дефицита субстанций, связанных с антигенами системы АВ0 (гипотеза). При формировании язв 12 п. к. определенную роль играют конституционально-наследственные предпосылки в виде излишне развитого и гиперреактивного секреторного аппарата. Наследственная предрасположенность к дуоденальной язве встречается чаще, причем это, как правило, лица с I группой крови (по мнению Я. С. Циммермана, у лиц I группы крови имеется недостаток одного из факторов защиты – фукогликопротеидов). В результате нарушенной нервно-гуморальной регуляции возникает нарушение координированной деятельности привратникового шлюза и приборов, ответственных за полную нейтрализацию желудочного содержимого. Нарушение координированной деятельности приводит к тому, что пищевой буфер быстро эвакуируется из желудка, постоянно сдвигая рН в луковице в кислую сторону, вследствие дисмоторики нарушается подача щелочного кишечного сока навстречу кислому химусу, что постоянно приводит к постоянной перегрузке 12 п. к. кислотой. У таких больных как предболезнь развивается ацидопептический пилородуоденит, а в дальнейшем формируется язвенный дефект, подвергающийся определенным циклическим превращениям. Таблица 4. Причины развития язвы двенадцатиперстной кишки (Irvin M. Modiin, George Sachs. Acid related diseases, Biology and Treatment, 1998) Основная 1. Инфекция H.p. – 70-80% Редкие H.p.- отрицательные дуоденальные язвы – 30-20% 1. Синдром Золлингера-Эллисона (гастринома) 2. НПВП 3. Хронические обструктивные заболевания легких 4. Циррозы печени 5. Почечная недостаточность 6. Болезнь Крона 7. Целиакия 8. Лимфома 9. Заболевания ЦНС (травмы) с поражением задней черепной ямки – язвы Кушинга 10. Гиперкальциемия 11. Инфекция Gastrospirillium hominis 12. Пенетрация рака поджелудочной железы 13. Системный мастоцитоз 14. Амилоидов IV типа 15. Пахидермопериостоз 16. Полицитемия rubra vera 17. ВИЧ-инфекция Схема 1. ПАТОГЕНЕЗ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Этиологические факторы Способствующие факторы Функциональная перестройка гипоталамуса Передняя доля Задняя доля Возбуждение ядер блуждающего нерва Повышение секреции гипофизом АКТГ Повышение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы Усиление глюкокортикоидной и снижение минералкортикоидной функции надпочечников ­ ↑Ацетилхолин Снижение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы Нарушение моторики желудка и 12-перстной кишки Понижение активности местных защитных механизмов слизистой оболочки желудка и 12 п.к. Повышение активности кислотно-пептического фактора: а) усиление освобождения гастрина б) повышение чувствительности обкладочных клеток к действию гастрина в) увеличение количества обкладочных клеток Повреждение слизистой оболочки желудка или 12 п.к. ЯЗВООБРАЗОВАНИЕ
Гастродуоденальная язва (ЯБ) формируется в ре­зультате массированного воздействия комплекса раз­личных экзо- и эндогенных этиологических факто­ров: психоэмоциональных, психосоциальных, гене­тических, конституциональных и др. При этом происходит «срыв» прежде надежных механизмов, обеспечивающих автоматизм функции и координа­цию действий автономной гастродуоденохолангио-панкреатической системы саморегуляции, наруша­ются внутренние взаимосвязи и синхронизация их секреторной и двигательной деятельности, что со­здает благоприятные условия для «агрессии» кислотно-пептического фактора на ограниченном участке СОЖ или ДПК с пониженной резистентностью, возникшей в результате действия местных патогене­тических факторов (ишемия, микротромбоз, повреж­дение слизистой оболочки HP, процессы иммунодеструкции, усиленная ретродиффузия ионов и др.).
Образовавшаяся язва становится источником пер­манентной сигнализации (импульсации) в вышеле­жащие отделы (уровни) иерархической системы адаптивной саморегуляции, которые контролируют висцеральные функции и мобилизуют механизмы саногенеза. Последние обеспечивают сначала самоог­раничение язвенного процесса, а затем рубцевание язвы и коррекцию функциональных нарушений. Схема 2. Этиопатогенез язвообразования. Нарушение системы защиты желудочно-кишечного тракта наследственное поступление во внутреннюю среду пищевых или микробных антигенов приобретенное действие на центральную нервную систему активация местного иммунитета желудочно-кишечного тракта функциональные и органические изменения в гипоталамусе сенсибилизация организма (повышенная продукция антител типа IgG) образование антител к пептидным гормонам нарушение взаимоотношений коры и подкорки нарушение функции гипофизарно-надпочечниковой системы взаимодействие антигенов, антител, комплемента и полиморфно-ядерных лейкоцитов связывание и инактивация пептидных гормонов повышение тонуса вагуса и чувствительности нервных окончаний развитие иммунокомплексной реакции типа феномена Артюса в гастродуоденальной слизистой оболочке уменьшение выработки бикарбонатов слизистой оболочкой желудка и 12-ти п.к. расстройство регуляции деятельности желудка и 12-ти п.к. нарушение слизисто-клеточного барьера ЯЗВА Схема 3. Этиопатогенез язвенной болезни. Генетические факторы Увеличение массы обкладочных клеток Увеличение освобождения гастрина на прием пищи Повышение уровня пепсиногена в сыворотке крови Дефицит ингибитора трипсина Расстройство моторики гастродуоденальной зоны Группа крови I; + Rh-фактор Наличие HLA-В35, В5, В15. Нарушение выработки IgG, IgA Дисфункция вегетативной нервной системы Внешние воздействия Алиментарные Вредные привычки Лекарственные средства H. Pylori Нервно-психические факторы Нейро-эндокринная регуляция Кора мозга Гипоталамус N. Vagus Щитовидная железа Надпочечники Гонады Поджелудочная железа Симпато-адреналовая система Факторы агрессии Гастроинтестинальные гормоны: гастрин, соматостатин. Вазоактивные интестинальные пептиды. Секретин Факторы защиты 1. Гиперпродукция соляной кислоты и пепсина: · гиперплазия фундальной слизистой · ваготония · гиперпродукция гастрина · гиперреактивность обкладочных клеток 2. Травматизация гастродуоденальной слизистой 3. Нарушение эвакуации 4. Дуоденогастральный рефлюкс 1. Резистентность гастродуоденальной слизистой: · защитный слизистый барьер · секреция бикарбонатов · достаточное кровоснабжение · активная регенерация эпителия · простагландины · аутоиммунная защита · антиоксидантная защита 2. Антродуоденальный кислотный “тормоз” Усиление Нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты Ослабление Разрушение защитного барьера слизистой Обратная диффузия ионов водорода Повреждение слизистой Язва Некроз Мо­билизация саногенеза не только приводит к зажив­лению язвы, но и препятствует образованию новых язв, поскольку механизмы заболевания и выздоров­ления «запускаются» патогенными факторами одно­временно. Спонтанная циклическая эволюция ЯБ со сменой рецидивов и ремиссий объясняется тем, что уже к началу ее развития в гастродуоденальной автоном­ной системе саморегуляции устанавливаются новые, патологические, регуляторные взаимоотношения, обусловливающие ее недостаточную надежность, которая сохраняется и после рубцевания язвы. Вслед­ствие этого при концентрированном воздействии неблагоприятных факторов внешней среды (психо­эмоциональный стресс, резкая смена метеоусловий, реинфекция HP и др.) язва легко рецидивирует, а благодаря включению более высоких уровней систе­мы адаптивной саморегуляции и контроля снова мобилизуются механизмы саногенеза и происходит рубцевание язвы и т.д.
Системный анализ соединительной ткани свидетельствует о том, что в процессе репаративной регенерации проявляется единство воспаления, регенерации и фиброза – по существу неразрывных компонентов целостной тканевой реакции на повреждение. Каждая из фаз причинно-следственной цепи подготавливает и «запускает» следующую, определяя интенсивность и распространенность ее реализации. Схема 4. Кинетика воспалительной реакции (В.В.Серов, 1996 г.) Фаза экссудата Повреждение Микроциркуляторная и медиаторная реакция, реакция тромбоцитов и тучных клеток Экссудация, реакция нейтрофилов Макрофагальная реакция Воспаление Фаза пролиферации Пролиферация и миграция фибробластов, рост сосудов, грануляционная ткань Биосинтез и фибриллогенез коллагена Фиброз и рубцевание Созревание грануляционной ткани, фиброз Реорганизация и инволюция рубца Регенерация паренхиматозных элементов, субституция Регенерация Роль инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) В последнее время большое количество сторонников имеет инфекционная теория этиологии язвенной болезни, где в качестве этиологического фактора рассматривается Гелибактор пилори (НР). Но конкретные механизмы, посредством которых НР вызывает язвообразование, остаются окончательно неустановленными. А. С. Логинов и соавт. предполагают, что повреждающее действие НР на СОЖ и 12 п. к. может проявляться в нарушении механизмов ее защиты. В этом случае НР проникают в межклеточное пространство, а также во внутриклеточные канальцы париетальных клеток. При этом, возможно, происходит торможение секреции и нарушается процесс выделения секрета из просвета железы. Кроме того, продукты метаболизма НР приводит к очаговому повреждению муцина, не наблюдаемому в других участках слизистой, где бактерии не выявляются. Повреждение муцина, механически защищающего эпителиальные клетки, обнажает эпителий, снижает местную защиту слизистой, подвергая ее действию соляной кислоты, пепсина, солей желчных кислот и др. В результате этих процессов деструктивные изменения в СОЖ усиливаются, и возникает еще большая предрасположенность и образованию язв. Согласно предположению этих же исследователей в образовании язв также может играть роль и замедление желудочной эвакуации вследствие антрального НР-положительного гастрита. В настоящее время уточнены следующие механизмы участия Н.р. в патогенезе болезни; в результате взаимодействия Н.р. и макрофагов, последние выделя­ют интерлейкин 8, который способствует выходу из костного мозга нейтрофильных и палочкоядерных лейкоцитов, их миграции в слизистую оболочку желудка и 12-ти перстной кишки с последующим повреждением слизистой и перифокальным воспалением, что в свою очередь тормозит репарацию язвенного дефекта. Этим в последние 10-15 лет объясняется необходимость включения в комплекс лечения противомикробных препаратов. На взгляд некоторых авторов роль инфекционного агента несколько преувеличена. Доказательством участия Н.р. в патогенезе болезни должно служить не только обнаружение присутствия Н.р., но и обнаружение в крови IgМ к антигенам Н.р. и + СРБ и сиаловые кислоты. Роль инфицирования антрального отдела H. pylori в патогенезе ЯДК может также быть представлена в виде следующей концепции. Инфекция H. pylori приводит к блокированию нормальных физиологических ингибиторных механизмов, связывающих антральный отдел с клетками, секретирующими гастрин, и париетальными клетками, что выражается в повышении секреции соляной кислоты. Это, возможно, ведет к увеличению количества кислоты, попадающей в двенадцатиперстную кишку, что в свою очередь приводит к развитию ЯДК (Olbe l. et all. 1996). Схема 5. Патогенетическое действие НР (А. С. Логинов и соавт.) Инфекция НР Острый гастрит с ахлоргидрией Развитие иммунитета, продуцирование антител к НР, гастрит проходит, секреция восстанавливается Персистирование НР при нарушении процессов иммунологической защиты, развитие хронического гастрита В, увеличение секреции, уменьшение защиты (нарушение слизистого барьера) Развитие язвенного поражения Отмечена более высокая частота высевания НР в семьях, где болеет один из членов семьи, у лиц определенных профессий, в частности у работников боен, мясоразделочных цехов, у гастроэнтерологов и эндоскопистов. С появлением инфекционной теории развития язвенной болезни патоморфологи стали больше уделять внимания исследованию микрофлоры и появились данные об обнаружении у лиц с язвенной болезнью не только НР, но и вирусов, грибов и др. микрофлоры. В настоящее время признается необходимым проспективное наблюдение с целью подтверждения инфекционного генеза болезни. По концепции «протекающей крыши» («Leaking roof» concept), HP, колонизирующая СОЖ и лукови­цы двенадцатиперстной кишки (ДПК), активирует систему комплемента, вызывая комплементозависимое воспаление, и одновременно стимулирует иммунокомпетентные клетки, которые высвобождают лизосомальные ферменты (гидролазы), обладающие значительным деструктивным потенциалом. При этом угнетаются синтез и секреция гликопротеинов же­лудочной слизи, повреждаются эпителиоциты, на­чинающие секретировать цитокины, снижаются прочность слизисто-бикарбонатного барьера желудка, регенераторная способность и целость эпителиаль­ного покрова, что создает условия для усиленной ретродиффузии Н+-ионов, цитотоксического дей­ствия HP и протеолитического «прорыва» СОЖ или ДПК с образованием язвенного дефекта.
Важным механизмом ульцерогенеза являются ме­стные иммунные сдвиги, возникающие при коло­низации СОЖ и ДПК Helicobacter pylori, с форми­рованием цитотоксических и нецитотоксических ре­акций замедленного типа, которые приводят к вос­палительной или гранулематозной инфильтрации (антрумгастрит, бульбит) и, в конечном счете, к иммуноцитолизу (иммунодеструкции) на участке СОЖ или ДПК с пониженной резистентностью, чаще все­го у больных с наличием предрасполагающих фак­торов – генетических, психосоциальных, психоэмо­циональных, стрессовых и др. Циммерман Я.С. с соавт. рассматривают язвенную болезнь как полиэти­ологическое (многофакторное) и полипатогенетическое (гетерогенное) заболевание, а НР-инфекцию – как один из важных, но действующих преимущественно местно, факторов патогенеза ЯБ и как индикатор риска ее ре­цидива.
iv ДиагностикаКлинические критерии болезни Как указывалось ранее, язвенная болезнь желудка и 12 п. к. являются различными клинико-морфологическими формами язвенной болезни и, следовательно, имеют свои клинические особенности. Основным признаком, позволяющим заподозрить язвенную болезнь является боль в подложечной области или справа от средней линии живота, зависящая от времени после приема пищи: при локализации процесса в субкардиальном отделе и теле желудка возникает вскоре после приема пищи и прекращается после опорожнения желудка часа через 1,5-2; при язвах пилорического отдела желудка и луковицы 12 п. к. – спустя несколько часов после приема пищи (поздние боли), натощак (голодные боли), или ночью (ночные боли). Снимаются приемом пищи, антацидов. Боли исчезают или уменьшаются после рвоты, применения тепла, холинолитиков, миоспазмолитиков. Отмечается сезонность возникновения болей (весной и осенью) – это обусловлено тем, что в дуоденоеюнальном клапане имеются барорецепторы (тельца Фатер-Пачини), реагирующие на изменяющиеся условия внешней среды, которые особенно лабильны в весенний и осенний периоды времени. В результате наступает проявление нарушенной дуоденальной проходимости (Я. Д. Витебский). Это так называемый висцеральный болевой симптом, основным патофизиологическим механизмом которого является повышение внутриорганного давления вследствие моторноэвакуаторных нарушений, характерный для неосложненной язвенной болезни или поверхностных изъязвлений. При проникновении язвы или периульцерозного воспаления на глубокие слои стенки органа, но не за ее пределы, характер боли меняется: она усиливается, становится постоянной, теряет свойственный ей ранее ритм, становится малозависимой от приема пищи или антацидов. Появляются иррадиации в левую половину грудной клетки, область мечевидного отростка, левую лопатку, грудной отдел позвоночника – висцеральный болевой симптом с иррадиацией. Если в процесс вовлекается париетальный листок брюшины, имеющий чувствительную спинномозговую иннервацию, то возникает соматическая боль с точной локализацией, зависящей от органа, куда произошла пенетрация: в поджелудочную железу – боли в левом квадранте живота с иррадиацией в позвоночник; в желчный пузырь – доминируют боли в правом подреберье с иррадиацией под правую лопатку, в спину, в малый сальник (чаще язвы малой кривизны) – боль иррадиирует в правое подреберье; в желудочно-селезеночную связку (обычно язвы задней стенки и большой кривизны) – вверх и влево, при пенетрации к диафрагме (язвы субкардиального отдела) – появляется типичный право или левосторонний «френикус»-симптом. При объективном обследовании определяется локальное мышечное напряжение, положительный симптом Менделя, нередко определяется воспалительный инфильтрат. Соматический болевой симптом при перфорации язвы в свободную брюшную полость вначале проявляется резкой, ограниченной подложечной областью болью (кинжальной), затем боль приобретает разлитой характер, быстро присоединяются признаки раздражения париетального листка брюшины: резкое напряжение мышц передней брюшной стенки живота, особенно в эпигастральной области, положительный симптом Щеткина-Блюмберга, исчезает печеночная тупость. В случае прикрытой перфорации боль и напряжение живота ограничены. При перфорации в забрюшинную область – боль перемещается в поясницу, появляется лихорадка, гиперлейкоцитоз (симптомы флегмоны забрюшинной клетчатки). Желудочная диспепсия выражена в меньшей степени и проявляется: рвота – нередкая жалоба при язвенной болезни, рвотные массы состоят преимущественно из примесей пищи. Частая рвота, усиливающаяся к вечеру, содержащая давно съеденную пищу, сочетающаяся с переполнением желудка, похуданием заставляет заподозрить еще одно осложнение язвенной болезни – стеноз выходного отдела. При язве с локализацией в 12 п. к. рвота возникает, как правило, на высоте боли, приносит облегчение (уменьшение боли) – этим она отличается от рвоты при холецистите или панкреатите. Она возникает без предшествующей тошноты. Изжога – ранний и частый признак язвенной болезни с локализацией язвы в 12 п. к. (гиперацидизм), возникает после приема пищи (обусловлена регургитацией желудочного содержимого в пищевод в связи с имеющейся не достаточностью кардии и повышением внутрижелудочного давления). Тошнота, отрыжка встречаются при язвенной болезни реже. Рентгенодиагностика Основным рентгенологическим признаком, позволяющим с уверенностью диагностировать язву, является симптом «ниши» – это бесструктурное депо бариевой массы, обычно правильной формы с четкими контурами. Вокруг него виден ободок просветления – воспалительный вал, к которому конвергируют складки слизистой оболочки. Возможность выявления ниши зависит не только от глубины язвы, но в определенной степени от размеров и локализации изъязвления. Так легче распознаются глубокие язвы (от 0,4 до 2-3 мм в теле желудка и луковицы 12 п. к.). Прямой рентгенологический признак – ниша, косвенные – пальцевое втяжение, задержка бария в желудке свыше 6 часов после его приема, локальная болезненность при пальпации во время обследования. При язве с локализацией в l2 п. к.: прямые признаки – ниша с радиарной конвергенцией складок, типичная деформация луковицы; косвенные признаки – спазм привратника, дискинезия луковицы, повышение тонуса, усиление перистальтики 12 п. к.; зубчатость контуров слизистой оболочки луковицы; гиперсекреция желудка. Для диагностики постбульбарных язв используют рентгеноконтрастную дуоденографию, проводят, ее при гипотонии 12-перстной кишки с помощью предварительного приема нескольких таблеток аэрона. В клинической практике важно определить, следует или нет проводить пациенту эндоскопическое исследование. В зависимости от того, получен материал с помощью проведения эндоскопии и соответственно прицельной биопсии слизистой оболочки или нет, чаще всего методы диагностики делят на эндоскопические и неэндоскопические. Наиболее чувствительные и специфичные эндоскопические методы – это цитологическое (применяется редко), морфологическое, бактериологическое исследования и быстрый уреазный тест. К неэндоскопическим методам относят дыхательный уреазный тест и серологические тесты. ПЦР проводится в материале, полученном любым способом.
Гастродуоденофиброскопия Дает наиболее ценную информацию о нише, ее локализации, глубине, характере (наличие каллезной язвы), и для уточнения осложнений (малигнизация, кровотечение) в сочетании с прицельной биопсией на предмет субстрата, а также микробиологической диагностики НР. Необходимо, чтобы у всех больных с язвенной болезнью с локализацией язвы в желудке, неподдающихся заживлению к концу первого или второго месяца проводились повторные эндоскопии для взятия биопунктата и эксфолиативной цитологии.
Исследование желудочной секреции Имеет значение не столько для диагностики язвенной болезни, сколько для выявления функциональных нарушений желудка, позволяющих оценить их роль в патогенезе болезни, что в свою очередь определяет тактику рационального лечения больного, Основными показателями являются объем желудочного содержимого, его кислотный состав, дебит хлористоводородной кислоты и пепсина. Для больных язвенной болезнью с локализацией язвы в 12 п. к., как правило, характерны значительное увеличение кислотной продукции, как в базальную фазу, так и в фазу стимулированной секреции. Базальное кислотовыделение, контролируемое преимущественно блуждающим нервом, превышает норму в 2-3 раза, а ночное кислотовыделение – в 3-4 раза. При желудочной локализации язв (тело и кардиальный отдел) кислотообразующая функция может быть различной, но, как правило, она значительно ниже, чем у больных с пилоробульбарными язвами, причем тем ниже, чем ближе к кардиальному отделу расположена язва. Это обусловлено влиянием таких факторов, как атрофический гастрит, желудочный стаз с перерастяжением антрального отдела, приводящий к гиперпродукции гастрина; рефлюкс дуоденального содержимого в желудок, вызывающий повреждение слизистой оболочки, способствующий обратной диффузии ионов водорода, которая вызывает поражение слизистой оболочки и высвобождение гистамина и гастрина. В последние годы для оценки кислотообразующей и кислотосвязывающей функций желудка используют метод интрагастральной рН-метрии при помощи двух или трехканального зонда. В оливы зонда вмонтированы сурьмянокаломелевые электроды, регистрирующие концентрацию свободных ионов водорода в различных отделах желудка и луковицы. По соотношению показателей pН в теле и пилорическом отделе судят о кислотообразующей и кислотонейтрализующих функциях. Норма – если в течение часа (базальная секреция) рН составляет 1,6-2,0, а в стимулированную фазу – 1,2-2,0. Ощелачивающая функция желудка оценивается по рН в антральном отделе (здесь в норме рН почти всегда на 0,5-1,0 выше, т. е. кислотность ниже в 5-10 раз, чем в теле желудка). Если рН антрального отдела заметно превышает рН желудка, то говорят о компенсированном непрерывном кислотообразовании, а если различия в рН незначительны – то о декомпенсированном непрерывном кислотообразовании (что часто выявляется у больных с пилоробульбарными язвами в сочетании с резким и постоянным закислением пилорического отдела желудка и 12-перстной кишки). При желудочной локализации язвы по данным рН-метрии у больных выявляется непрерывное кислотообразование повышенной или средней интенсивности, но ощелачивающая функция пилорического отдела, как правило, сохранена. С этой же целью используется гастроскан – с помощью рН зонда исследуется внутрижелудочная рН, осуществляется подбор лекарственных препаратов для воздействия на кислотообразующую функцию желудка. Например, если базальная рН менее 1, 5, то показаны холинолитики, а если менее 1, 5 и в период стимулированной секреции, то желательно сочетанное применение холинолитиков и антацидов; при наличии рефлюкса (щелочные пики на уровне антрального отдела), то целесообразно добавление обволакивающих веществ. Клинический анализ крови помогает при наличии анемии заподозрить кровотечение. В этих же случаях показано серийное исследование кала на скрытую кровь. Также необходимо определение группы крови (во-первых, для коррекции кровопотери, во-вторых, наличие I группы по данным Я. С. Циммермана связано с дефектным состоянием покровной слизи в результате недостаточной выработки фукогликопротеингликанов). V ЛЕЧЕНИЕ Исходя из изложенной выше концепции патогенеза излечение ЯБ может быть достигнуто лишь при одновременном лечебном воздей­ствии как на общие патогенетические факторы язвообразования (интегральные механизмы адаптивной регуляции и саморегуляции), так и на местные факторы ульцерогенеза (ацидопептический, инфекционный - HP, процессы местной иммунодеструкции, избыточ­ную активность процессов свободно-радикального окисления липидов и др.), особенно при впервые выявленной ЯБ или небольшой Давности заболевания (до 3-5 лет). Прогноз болезни определяется ранней диагностикой и своевремен­ным адекватным лечением. I. Тактическая, направленная на ликвидацию возникшего обост­рения. 1) Консервативное, включающее методы медикаментозного и не­медикаментозного воздействия. Немедикаментозное: А. Диета. В последние годы, по мнению большинства диетологов, считается целесообразным 3 разовый прием пищи малыми порциями; мягкой по составу, лишенной пищевых веществ или специй, способных стимулировать секрецию. Кроме того, рекомендуется избегать прие­ма пищи на ночь во избежание стимуляции ночной секреции, осо­бенно лицам, имеющим дуоденогастральный рефлюкс. Диета много­этапна: от стола №1а до №1 по Певзнеру. Ограничен прием пова­ренной соли, повышено содержание белка до 100-110 г в сутки Жиры - сливочное несоленое масло, свиной жир, желток яйца, сме­тана (понижает секрецию за счет выработки под их действием в кишечнике веществ, угнетающих секрецию), витамины, овощи (в особенности укроп, петрушка, соя, богатые железом), фруктовые со­ки с рН 2,2-4,2 - буферное действие. В отношении молока нет еди­ного мнения - имеется ряд работ, показывающих, что прием молока стимулирует секрецию. Запрещается курение, алкоголь, прием коп­ченостей, консервов, свежих хлебобулочных изделий, черного хлеба, капусты, сырых овощей и фруктов (некоторых видов). Б. Физиотерапия: а) со 2-3 дня назначают синусоидальные или диадинамические токи, с 10-11 дня ультразвуковая или микроволновая терапия. б) в фазу затухающего обострения - грязевые, торфяные, озокеритопарафиновые аппликации на эпигастральную область по стан дартным методикам, на курс 15-20 процедур ежедневно или через день. - электрофорез лекарственных средств: сернокислый цинк, новокаин, папаверин (на эпигастральную область 10-15 процедур). - общие минеральные ванны,, индифферентный душ через день, на курс 12 процедур. в) электросон - оказывает седативное и ваголитическое действие г) различные виды рефлексотерапии: иглорефлексотерапия, аку­пунктура, лазеропунктура (накожно или в/в) - в основе их лежит локальное воз действие на точки, с помощью чего мобилизуются нейрогуморальные регуляторные механизмы организма оказывая направленное нормализующее влияние на нарушенные функций различных органов и тканей и всего организма в целом. д) гипербарическая оксигенация (ГБО) крови.
Однако при назначении физиотерапевтических процедур следует помнить о том, что необходимо проявлять онкологическую насто­роженность, нежелательно их использовать у больных с длительно незаживающими язвами, особенно желудочной локализации. Несмотря на обоснованный комплексный подход к лечению, глав­ным остается медикаментозное лечение, которое условно можно разделить на:
А. Этиологическое: При выявлении факта, что ведущим механизмом является гиперацидизм, используются следующие препараты: 1) Холинолитики: а) эглонил - препарат центрального холинолитического действия, обладающий и нейролептическим действием, оказывает противорвотное действие, противотошнотное - снижает двигательную ак­тивность желудка, увеличивает тонус антрального отдела, снимает спазм привратника, улучшая тем самым эвакуаторную функцию гастродуоденальной системы, увеличивает регенераторную способ­ность и кровоснабжение желудка и 12 п. к. Назначают по 2 мл (100 мг) в/м в течение 2 недель 2 раза в день, затем в капсулах по 50 мг 3 раза в день. б) блокаторы М и M1-холинорецепторов (атропин по 0,5-1,0 мл 0,15 раствор, метацин по 1,0 мл 0,1% раствора, платифиллин по 1-2 мл 0,2% раствора 2-3 раза в день за час до предполагаемого наступления боли, т. е. при язве в 12 п. к. через 1 час после приема пищи, а при медиогастральных за 15-20 минут до еды). Эти препараты частично уменьшают кислотную секрецию (50-60% базальной и 20-30% стимулированной) путем полного ингибирования мускаринового действия ацетилхолнна. В первые 2 недели М-холинолитики уменьшают также и моторную функцию, удлиняя время нахождения в желудке кислого содержимого, поэтому их следует комбинировать с антацидами. В тех случаях, когда нецелесообразно угнетение моторно эвакуаторной функции, применяют: 1) селективный холинолитик пирензипин (гастроцепин), который оказывает селективное блокирующее действие на М1 холинорецепторы обкладочных и главных клеток желудочных же­лез, увеличивает протективные свойства желудочной слизи и инактивирует действие гастрина. Назначают по 2,0 мл (10 мг) в/м или в/в 2 раза в, день в течение недели, затем внутрь по 1 (25 мг) -2 т-ки 2 раза: утром перед завтраком и перед сном на 2-3 недели, затем по 1-2 т-ки перед сном. 2) Блокаторы Н2 рецепторов гистамина - образовав блок действию гистамина на париетальные клетки посредством уменьшения актив­ности фермента аденилатциклазы, эти препараты ингибируют все формы базальной и стимулированной секреции и являются в на­стоящее время наиболее эффективными препаратами. В то же время, слабее тормозят желудочную секрещю, стимулиро­ванную ащтилхолинш; используют следующие препараты: а) первого поколения - циметидин (тагомет, беломет), по 1 т-ке (0,2 г 3 раза в день после еды и 0,4 г на ночь. Курс лечения 4-6 недель с последующим снижением дозы и назначением по 400 мг утром и перед сном в течение 6 месяцев, затем по 400 мг перед сном еще 6 месяцев. При язвенном кровотечении вводится по 200 мг в/в капельно в течение 1, 5-2 часов с перерывом 4-6-часов. Побочные действия: разрушение зубов, гинекомастия, галакторея, импотенция, редко агранулоцитоз, возможен симптом отмены, сопровождающий-ся резким повышением секреции вследствие интенсивной стимуляции париетальных клеток большим количеством скопившегося гистамина. б) второго поколения - ранитидин (ранисан), обладает более мощным антисекреторныи действием и практически лишен его побоч­ных, эффектов, действует 10-12 часов, поэтому применяют по 1 т (150 мг) утром и по 1-2 т-ки перед сном или в/м или в/в по 50-100 мг через 6-8 часов в) третьего поколения - фамотидин (ульфамид) эффективнее рани тидина в 6-8 раз, назначают по 1 т (20 мг) утром и по 1-2 т перед сном. г) четвертого поколения - недатидин Ингибитор Н+-К+-АТФазы - омепразол (омез) - взаимодействует с ферментом Н+/К+ - АТФазой секреторной мембраны париетальных Клеток, он блокирует процесс кислотообразования на внутриклеточ­ном уровне, назначают по 20-40 мг 1 раз в день после ужина или Утром в течение 3-4 недель. Подобно блокаторам Н2 рецепторов гистамина не оказывает прямого влияния на продукцию пепсиногенов, имеет синдром отмены. Препарат подходит для монотерапии. Препараты, не влияющие на моторнозвакуаторную функцию желуд­ка, особенно показаны при наличии рефлюкса и стимуляции желу­дочной секреции через гастриновый механизм, здесь также целесо­образно использовать: 4) Блокаторы гастрина: - проглюмид (дериват глютаминовой кислоты) -, снижает кислото-образование, обладает местным защитным действием, укрепляя сли­зистый барьер желудка и 12 п. к. - по 1 т (200 мг) 5 раз в сутки в течение 4 недель - милид 5) Реглан (церукал, перинорм, диметпромид) особенно показаны при наличии дуоденогастрального рефлюкса и его участия в патоге­незе: назначают по 1 т (10 мг) 3-4 раза в день перед едой и, особен­но перед сном или по 2 мл в/м или в/в (особенно при тягостной рвоте). При обнаружении HP и подтверждении инфекционной природы болезницелесообразно проведение антимикробной терапии, вклю­чающей: 1) коллоидный субцитрат висмута (ДЕ-нол) - соединяясь с белка­ми, образует на поверхности язв и эрозий нерастворимую белково-висмутную пленку, под защитой которой развиваются процессы репаративной регенерации. На кислотность желудочного сока он не влияет, но частично связывает пепсин, обладает бактерицидным действием по отношению к HP. Назначают по 1-2 т или по 5-10 мл раствора в 1-30 мл воды 3 раза в день за 30 мин до еды и 4 перед сном. Препарат нельзя запивать молоком и одновременно приме­нять антациды. Курс лечения 4 недели, побочные действия - черный стул, аммиачный запах. 2) Трихопол - оказывает противомикробное, противовоспалительное действие, ускоряет процесс рубцевания язв и эрозий. Назначют по 0,25 г 3 раза и день во время еды и 4-й раз перед сном в течение 28-30 дней. 3) Оксациллин, мпициллин, ампиокс, амоксициллин (по 0,25 4 раза в день в межпищеварительный период), курс 10 дней. Для повышения антимикробной активности целесообразно сочета­ние полусинтетических пенициллинов с Де-нолом и особенно с метронидазолом и фуразолидоном, которые недостаточно эффек­тивны. В настоящее время существуют схемы комплексного применения ряда противоязвенных препаратов при наличии у больного HP. Двухкомпонентная система: омепразол 40 мг 2 раза в день + амок­сициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 14 дней; Трехкомпонентная система: коллоидный висмут 120 мг 4 раза в су­тки + тетрациклин 250 (500) мг 4 раза в день + метронидазол 250 мг 4 раза в день в течение 14 дней. Побочного действия больше, чем при двухкомпонентной системе; Ранитидин по 150 мг 2 раза в день или фамотидин, или омепразол по 20 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней, затем при ЯБДПК 8 нед, при ЯБЖ 12 недел, один из четырех указанных препаратов принимают один раз в деть (ранитидин 300 мг, фамотидин 40 мг в 20 ч, омепразол 10-20 мг в 8 ч) + кларитромицин по 250 мг 2 раза в день + метронидазол по 250 мг 4 раза в день. Продолжительность основной курса 7 дней
Четырехкомполентная терапия-. омепразол по 20 мг 2 раза в сутки с 1-го по 10 день. Препарат колоидного висмута по 120 мг 4 раза в сутки с 4-го по 10-й день. Тетрациклина гидрохлорид по 500 мг 4 раза в сутки с 4-го по 10-й день Метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки с 4-го но 10-й день. Показано, что четырехкомпонентная терапия продолжительностью 7 дней 6олее эффективна чем двухкомпонентная терапия продолжительности) 14 дней для лечения ин­фекции HP, но вызывает больше побочных реакций.
Особенно трех- и четырехкомпонентные системы показаны в случа­ях кровоточащих, перфорированных или длительно незаживающих язв. В настоящее время в стандарты лечения язвенной болезни, ассо­циированной с Н.р. включены антибактериальные препараты: Б. Папогенетическая терапия, направленная на коррекцию нарушен­ного равновесия между факторами заищты и агрессии. 1) Антациды: оказывают не только нейтрализующее действие, но и блаотворно воздействует на тонус и моторноэвакуаторную функцию гастродуоденальной системы. Они делятся на всасывающиеся (растворимые) и невсасывающиеся (нерастворимые). В первые 2 недели обострения применяют сочетание растворимых (смесь Бурже, жженая магнезия, бикарбонат кальция, викалин, викаир), обла­дающих большой кислотосвязывающей способностью, но действую­щих Кратковременно, их приурочивают к моменту появления боли или изжоги, чаще через 40-60 мин после приема пищи, с нерастворимыми (фосфалюгель, альмагель, гелюсил-лак, компенсан), обла­дающими медленным нейтрализующим действием, адсорбирующие соляную кислоту образуя с ней буферные соединения (назначают только в межпищеварительный период - через 1,5-2 часа после еды, в том числе и перед сном.) Антациды лучше действуют в порошко­образной или жидкой форме. Их применение оправдано и при яз­венной болезни с локализацией язвы в желудке с невысокой ки­слотностью, т. к. повышая рН, они активизируют липазу в 12 п. к. тем самым увеличивают растворимость желчных кислот и их ми­целл, что уменьшает их повреждающее действие на слизистую обо­лочку. При желудочно-кишечных кровотечениях антациды предот­вращают редиффузию водородных ионов, способствует укреплению сгустков, закупоривающих кровоточащий сосуд, тормозят протеоли-тическую активность пепсина и улучшают свертываемость крови, нейтрализуя кислую рН. В кислой среде увеличивается время Квика и нарушаются агрегирующие свойства тромбоцитов: а) альмагель, альмагель А внутрь по 10-20 мл 4 раза в день за час до еды, обладает послабляющим действием. б) гелюсил-лак по 1 т через 1-2 часа после еды 4-5 раз в день. в) маалокс-70 по 1 т за 40 мин до еды, лишен побочного действия альмагеля. г) солюгастрил по 1 дозированной подушечке 3 раза в день через 1-2 часа после еды в течение 4 недель. Лечебный эффект повышается в сочетании с жидким экстрактом солодки и ромашки (азулен) -солюветан - по 1 ч. л., разведенной в чашке воды. Устраняет дис­пепсические расстройства, возникающие у больных после приема ульцерогенных и раздражающих слизистую оболочку препаратов. (НПВП, антитроиботические, сердечные гликозиды). д) викалин по 1-2 т 3-4 раза в день за 30 мин до еды е) викаир по 1-2 г 3-4 раза в день, растворив в 1/2 стакана воды. 2) Препараты, оказывающие местное защитное действие: а) коллоидный висмут (Де-нол) б) сукральфат (антипепсин) - в зоне язвы он нейтрализует соляную кис лоту и за счет адсорбции пепсина снижает его активность при рефлюксе адсорбирует забрасываемые в желудок желчные кислоты и лизолецитин. Назначают по 2 т (1 г) 3 раза в день за 30-40) мин до еды и перед сном. Не следует назначать вместе с антацидами, т. к. для проявления его цитопротекторного действия необходима кис­лая среда в желудке. 3) Препараты цитопротективного действия: а) синтетический аналог простагландина Е2 (сайтотек, энпростил): усиливают слизеобразование, стимулируют секрецию бикарбонатов, входящих в состав слизистобикарбонатного барьера слизистой, улучшают регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой, а также процессы физиологической и репарагивной регенерации. Ингибируют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Энпростил по 2 капсулы (70 мкг) 2 раза в день 4-6 недель Сайтотек по 200 мг 4 раза в день 4 недели. б) препараты глициргизиновой кислоты: - карбеноксолон натрия, увеличивает продукцию, секрецию и вяз­кость желудочной слизи, продолжительность жизни эпителия желу­дочно-кишечного тракта, ингибирует обратный ток ионов водорода и уменьшает септическую активность желудка. Для лечения язв же­лудка биогастрон, язв 12 п. к. - дуогастрон по 2 т (100 мг) 3 раза а день через час после еды неде­лю, затем по 1 т 3 раза в день в течение 4 недель, Обладает минера-локортикоидным действием, противопоказан при артериальной га-пертензии, хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек. в) синтетический аналог опиоидных пептидов (лейэнкефалинов) -даларгин - проявляет свое действие через блуждающий нерв, в со­ставе которого обнаружены энкефалические волокна, поэтому инги­бирует желудочную секрецию и дебит соляной кислоты помимо цитопротективного действия, действие проявляется за счет усиления простагландинов и слизеобразования, а так же нормализации мик­роциркуляции и лимфотока в зоне повреждения. Назначают в/м по 1 мг 2 раза в день 4 недели (может аспользоваться в виде ионоте­рапии). г) природные и синтетические антиоксиданты: - масло облепихи по 1 ч. л. 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 д. л. на ночь в течение 3-4 недель - α-токоферол - ацетат (синтетический) по 1 мл 10% масляного раствора в/м ежедневно 3 недели аекол по 5-10 мл 3 раза в день за 30 мин до еды и перед сном 4 недели 4) Препараты, стимулирующие процессы регенерации (репаранты): а) олоксерил - получен из крови телят - усиливает утилизацию за счет чсгивации фермента сукцинатдегидрогеназы, входящей в цикл Кребса, и фермента цитохромоксидазы, вследствие чего улучшаются окислительные обменные процессы в патологически измененных тканях, ускоряется грануляция и эпителизация: 1 схема назначения - по 2 мл в/м, на курс 50 мл. 2 схема - 6-8 мл в/н утром и 2 мл в/м вечером в течение 2 недель, за тем до 100 мг 3 раза в день. б) Гастрофарм в) Джефарнил К концу 2-3 недели в терапию включают препараты анаболического действия: д) стероидные препараты - силаболин, ретаболил, феноболин по 1 мл 1 раз в 10 дней (6-8 инъекций) или неробол (метандростенолон) внутрь по 0,005 г 2-3 раза в день 4-6 яедель. е) метилурацил - пиримидиновое основание, стимулирует синтез нуклеиновых кислот и белков в комплексе с другими противоязвен­ными препаратами может оказывать и противовоспалительное дей­ствие. Назначают по 0,5-1,0 г 3 раза в день после еды 4 недели. ж) этаден - участвует в метаболизме нуклеиновых кислот. Назна­чают в/м по 10 мл (2 амп.) 1% раствора 2 раза в день 4-10 дней. з) витамин U - сульфониевое соединение метионина. Назначают по 50- 100 ме 3 раза в день. Местное лечение применяют в случаях добр окачественности язв, когда обычный курс является малоэффективным, носит вспомога­тельный характер: очищают механически язвы от фибрина, некро­тических масс. Промывают язвенную поверхность 96 градусным спиртом с последующей ее защитой пленкообразующими препара­тами, клеевыми композициями (МК-6, БФ-6) или обкалывают края язвы солкосерилом по б мл, этаденом по 5-10 мл, новокаином по 20-30 мл 0,5% раствора, орошают облепнховым маслом.