Роль кальцияв жизни организманастольковелика, чтоневерно былобы просто сказать, что кальциевыйметаболизм, как и всякийминеральный, регулируетсяклетками — иэтим всё исчерпывается.Ведь множествоинтрацеллюлярныхпроцессов, отмитоза и рожденияклеток, до апоптозаи их гибели —в свою очередь— регулируютсякальцием, приучастии специфическираспознающихего белков(кальмодулина, кальэлектринов, кальпаинови т.д.). От кальциязависит генерацияпотенциаловдействия иэлектромеханическоесопряжение, передачагормональногосигнала и клеточнаялокомоция.Кальций регулируети скоростьжизненно важныхвнеклеточныхпроцессов —например, свёртываниякрови.
Все клетки— от примитивныходноклеточныхорганизмов— до нейроновкоры большихполушарийчеловека жизненнозависят отобмена кальция.По мнению К. иЧ. Р. Клеемен(1981), это связанос тем обстоятельством, что жизнь зародиласьв среде первичногоокеана, богатойкальцием.Характерно, что паратироидныйгормон впервыеобнаруживаетсяу наземныхживотных, переселившихсяв среду, гдекальций сталменее доступен.Будучи важнымрегулятором, ион кальция, в то же время, ядовит дляклеток, и значительноеповышение еговнутриклеточнойконцентрациизапускаетмеханизмыклеточнойгибели, участвуяв некробиозеи апоптозе.Внутри клетокконцентрациякальция в10000-100000 раз меньше, нежели снаружи.Поэтому, уровенькальция внеи внутри клетокподлежитпрецизионномуконтролю, а припопадании вцитозоль кальцийэффективносеквестрируетсямитохондриямии ЭПР.
Метаболизмкальция в организметесно переплетёнс обменом фосфатов, связывающихбольшую частьвнеклеточногокальция в видекристалловгидроксиапатита(эмпирическаяформула которого— Са10(РО4)6(ОН)2), в композитныхминерализованныхструктурах— костях. Ворганизме около2 кг кальция иболее 1 кг фосфора.Это 2 его главныхминеральныхкомпонента.Из данногоколичества,98% кальция и85% фосфора связанов костях и зубах.
ПомнениюГ.Кретцинджера(1978), именно рольфосфата, какключевогоучастникаэнергетическогометаболизма, главноговнутриклеточногоаниона, концентрациикоторого вклетках в 100 разпревышаютнаружные, предопределилабиологическийвыбор кальцияна роль убиквитарногорегулятора, как и необходимостьподдерживатьна низком уровневнутриклеточныйуровень этогокатиона. Кольскоро клеткистали поддерживатькальциевыйградиент, появиласьвозможностьиспользоватьего модуляциюв информационныхцелях.
Близкаяфизико-химическаяаналогия двухщелочно-земельныхкатионов — Са2+и Мg2+привела к тесномупереплетениюих метаболизма.Магний — важныйкофактор некоторыхаденилатциклаз, фосфатаз ифосфорилаз, участниктрансфосфорилирования, что связываетего судьбу ворганизме ис фосфором.Большая частьмагния (60%) тожедепонированав скелете.
Регуляциякальциево-фосфорно-магниевогогомеостаза
Судьба кальцияи фосфора ворганизмеотражена нарис.1.
Содержаниекальцияв диете нормируетсяи не должнобыть менее 0,6г за сутки. Обычно, у взрослыхлюдей за суткис пищей поступает0,6-1 г кальция, ноу любителейоздоравливающихпищевых добавоки витаминно-минеральныхкомпозицийэтот показательпорой превышает1,5 г. Кальций плоховсасываетсяв ЖКТ. Всего125—200 мг в деньабсорбируютдвенадцатиперстнаякишка и верхняятреть тощей.Интересно, чтоодновременноопределённоеколичестводанного иона(до 0,2 г в сутки)экскретируетсяв подвздошнойкишке. Кальцийвыводится такжепочками (до 0,3г в сутки) и, вмалом количестве, потовыми железами(до 0,1 г/сутки).Менее 1% всегокальция находитсяв интерстициальнойжидкости.
В плазме 40%кальция связанос белками, восновном, сальбумином(связаннаяформа кальция),15% — с кислымиорганическимианионами (комплекснаяформа кальция), а остальнойкальций свободен.Процент связанногокальция (СвСа)может бытьоценён поэмпирическойформуле:СвСа(%)= 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3
где: А — концентрацияв плазме альбумина, а Г — глобулинов.
Количествообщего кальцияв плазме понижаетсяпри гипоальбуминемии, но это не оказываетвлияния насодержаниекатиона кальция.Содержаниеионизированногокальция в плазменаходится вобратной зависимостиот рН и от концентрациифосфат-аниона: гиперфосфатемияалкалоз способствуютпоявлениюпризнаковгипокальциемии, хотя уровеньобщего кальцияпри этом неменяется. Ацидози гипофосфатемия, наоборот, повышают содержаниеионизированногокальция в плазме.
Кальцийэкскретируетсяпочками вколичествах, составляющих, примерно, 0,15-0,3 гв сутки, причемэтот процесслишь при оченьнизких содержанияхкальция в диетеопределяетсяпоступлениемданного ионав организм.При нерезкосниженном, нормальноми избыточномнасыщении диетыкальцием, междускоростьюэкскрециикальция с мочойи его содержаниемв рационе нетстрогогопараллелизма.Поэтому, можносказать, чтособственнопочечные механизмы, как сохранениякальция, таки выведенияего избыткане обладаютбольшой лабильностью.Они должныэффективновзаимодействоватьс кишечнымимеханизмами.Кальций реабсорбируетсяв почках в дисталънойчасти канальцев(15%) и, в ещё большеймере — в проксимальнойчасти (60%) и петлеГенле (25%).
Уровеньионизированногокальция в плазмерегулируетсявзаимодействующимигормонамипаратиреокрининоми кальцитонином, а также витаминомD.Под их контролем, приблизительно0,5 г кальция всутки у взрослогоиндивида обмениваетсямежду скелетоми плазмой крови.
Фосфор,в отличие откальция, абсорбируетсяв ЖКТ, напротив, очень активно.С пищей, в среднем, в день поступаетоколо 1,2 г фосфора.Для диагностикинарушенийфосфорно-кальциевогообмена, концентрациифосфора в крови, следует определятьнатощак, таккак, в отличиеот уровня кальция, они растутпосле еды.
В тощей кишкевсасываетсядо 90% суточногопотребленияфосфатов. Почкиэкскретируют15% фильтрующихсяфосфатов смочой, в равновесномс поступлениемэтих ионоврежиме. Фосфатможет активносекретироватьсяв канальцах.Реабсорбцияфосфата происходитна 9/10 — в проксимальныхканальцах, ана 1/10 — в болеедистальныхчастях нефрона.
В дополнениек 85% фосфора, депонированным, как уже отмечалосьвыше, в костяхи зубах, мягкиеткани содержатсущественнуючасть связанногофосфора ифосфат-аниона(до 14%). Всего 1% фосфоранаходится вовнеклеточнойжидкости.Макроэргическиефосфатныесоединенияи фос-форилированныеактивные метаболитыв норме не могутсвободно покидатьклетки. Поэтому, только 12% фосфатовплазмы связанос белками, остальныепредставленысвободнымифосфат-анионами.Уровень фосфорав плазме зависитот факторов, регулирующихобмен кальция.Но, кальциевыйгомеостаз неявляется единственнойдетерминантойфосфорногообмена. Кромеэтого, судьбафосфора определяетсяходом энергетическогометаболизмав клетках. В.С.Ильин, вообще, предпочиталговорить нео фосфорном, а об «углеводно-фосфорномобмене», имеяв виду исключительнуюзависимостьсудьбы фосфатаот катаболизмауглеводов(1966). При активациисинтеза гликогенафосфаты переходятвнутрь клеток.Поэтому, глюкоза, инсулин, сахаристаяпища — вызываютгипофосфатемиюиз-за перемещенияфосфат-анионовв клетки. Алкалоз, особенно, дыхательный, также провоцируетгипофосфатемию, как полагаютМ.М. Горн и соавт.(1999), в силу активацииклеточногогликолиза иобразованияфосфорсодержащихметаболитовглюкозы. Дыхательныйацидоз, послеторможениягликолизалактатом, наоборот, приводит квыходу фосфатаиз клетки игиперфосфатемии.В силу этихнекальциевыхфакторов, влияющихна уровеньфосфора в плазме, концентрацияфосфатов имеетчёткий суточныйритм, тогдакак у ионизированногокальция такойпе-риодизмотсутствует.Низший уровеньфосфатов вплазме наблюдаетсяутром, а послеполудня и ночьюимеются 2 пика(М.Ф. Холик и соавт.,1994).
Процессыдепонированиякальция и фосфорав костях и ихабсорбции/экскрециив кишечникеи почках взаимносбалансированытак, что концентрацияэтих ионов вкрови изменяетсяв весьма узкихпределах (8,8-10,4мг/дл или 22-26 мМ/лкальция и 2,5-4,5мг/дл или 9-13 мМ/лфосфата).
Магний— преимущественно, внутриклеточныйкатион, четвертыйпо абсолютномусодержаниюв организме(Л.Г.Смит,1987). Тело взрослогочеловека содержитоколо 25 г магния.В интрацеллюлярнойжидкости егоконцентрацияв 8 раз выше, чемв интерстициальной.Взросломучеловеку в деньнужно не менее3,5—4,5 мг магния, чтобы не расходоватьего костныерезервы. Богатымагнием зелень, где он выполняетключевую рольпри фотосинтезев составе хлорофилла, морепродуктыи мясо, орехии семечки, бобовые, бананы и цитрусовые, шоколад, патокаи кокосы. Впрочем, если этих разносоловна столе нет, полезно помнить, что очень богатыданным металломмаковые зерна, а также самыйобыкновенный…чай.
Магнийвсасываетсяв тонком кишечнике, при участиивитамина D, примерно на40% от его поступленияс пищей. Избытокфитиновойкислоты и жирныхкислот, а такжеалкоголь отрицательновлияют на егоабсорбцию.Высокие концентрациимагния в кишечномсодержимоммешают всасываниюкальция, но ненаоборот. Магнийэкскретируетсяпочками, причёмэффективностьего реабсорбцииможет достигать95%. Почки варьируютэкскрециюмагния в равновесном, по отношениюк поступлениюэтого электролита, режиме, в широчайшемдиапазоне —от 1 до 250 мМ в день.Алкоголь препятствуетреабсорбциимагния в нефронах.Кальций и магнийконкурируютпри реабсорбции.Магний — составнаячасть минеральноговещества костей, участник работытрансфосфорилирующихферментов иамино-ацил-т-РНК-синтетаз, обеспечивающихусловия длятрансляциибелков. Вэлектрофизиологическихпроцессахопределённоезначение имеетроль магния, как антагонистакальция, проявляющаясяв их различномвлиянии на ЦНС.
Центральныеорганы, регулирующиекальций-фосфорно-магниевыйобмен — паратиреоидныежелезы.
В гистологииданные органыназываютсяоколощитовиднымиили паратиреоидными.
Нижниепаращитовидныежелезы возникаютиз того же третьегоглоточногокармана, которыйдают началои тимусу (см.выше), а верхниеявляются дериватамичетвёртогоглоточногокармана. Такимобразом, у верхнихи нижних полюсовкаждой из долейщитовиднойжелезы, внекапсулы последней, но под её фасцией, в норме, обнаруживаетсяпо одной паращитовиднойжелезе.
Однако, топографияданного эндокринногооргана, бытьможет, наиболееизменчивасреди всехэндокринныхжелез. У оченьзначительнойчасти людей(более 10%) дополнительныепаращитовидныетельца обнаруживаютсяпо всему ходуэмбриональноймиграции глоточныхкарманов: в томчисле, в тимусе, переднем средостении, близ каротидныхартерий. Онислужат нередкоисточникомэктопическихгормонообразующихопухолей.
Паращитовидныежелезы — наиболее«молодое»органное открытиеэндокринологов.Верхние наружныепаращитовидныежелезы впервыеописал шведскийанатом И.К.Сундстрём, только в 1880 г.
Паращитовидныежелезы состоятиз капсулы, стромы и недольчатойпаренхимы, вкоторой представленымелкие главныеклеткидвух подвидов:тёмные,содержащиесекреторныегранулы и, вероятно, покоящиеся; и светлые— лишённыетаких гранули секреторноактивные, последниетакже богатыгликогеном.В железе имеютсятакже болеекрупные оксифильныеклетки, появляющиеся, очевидно, путёмтрансформацииглавных в периодпубертата ис возрастомвсё болеемногочисленные.Оксифильныеклетки рассматриваютсякак результатинволюцииглавных. Функцияоксифильныхклеток точноне известнадоныне. По последнимданным, парат-гормонможет синтезироватьсяи в них.
Главные клеткиобладают оченьразвитым гладкимэндоплазматическимретикулюмом(ГЭР), в оксифильныхГЭР представленслабее. Оксифильныеклетки богаты, а главные —относительнобедны митохондриями.Интереснаяособенностьнормальнойструктурыпаращитовидныхжелез — наличиев каждой из нихбольшого количестважира, накапливаемогос возрастом(у пожилых — до70% объема желез).При гиперплазиии опухоляхколичествожира в паращитовидныхжелезах резкоснижается.
Основнойпродукт паращитовиднойжелезы —паратиреокринин(прежние названия— паратиринили парат-гормон).Структурупаратироидногогормона расшифровалив 1970 г. Х.Д.Найели соавторы. Еговыделяют главныеклетки.
Парат-гормон— это пептидныйрегулятор,(рис. 2), состоящийиз 84 аминокислот(молекулярноймассой чутьболее 9,5 кД).
Рис. 2. Структурапарат-гормонаи кальцитониначеловека.
Парат-гормонвозникает изпрепрогормонадлиной в 131 аминокислотныйостаток (молекулярноймассой около12,5 кД, синтезируетсяна полисомах), через стадиюпрогормона(90 аминокислот, образуетсяв ЭПР под действиемклипазы), причемего процессингмодулируетсяферментомфурином.Прогормонпоступает засчет энергозависимогомеханизма вкомплекс Гольджи, где протеолитическиймембранно-связанныйкомплекс(триптическаяклипаза) вычленяетиз него активныйгормон. Препрогормонкодируетсяв 11 -и хромосоме, а фурин — в 15-й.Оба экспрессируютсясовместно. Весьпроцесс синтезаи секреции(которая можетпроисходитькак в виде экзоцитозаспециальныхгранул, так ив безгранулярномрежиме.) занимаетоколо 30 мин., причём15 мин. тратитсяна упаковкуготового гормонав гранулы.
Паратиреоиднаясекрецияактивируется, в основном, вответ на снижениеконцентрацииионизированного(свободного)кальцияв крови.Опосредованно, гиперфосфатемиятакже активируетпаращитовидныежелезы, снижаяконцентрациюионизированногокальция. Также, как кальций, но значительнослабее, на секрециюпарат-гормонавлияет и магний.Однако тяжелаядлительнаягипомагниемияпарадоксальнымобразом подавляетсекрециюпарат-гормона, так как магнийнеобходимсамим паратиреоцитамдля выделенияих гормонов(см. ниже). Главныеклетки располагаюткальциевымсенсором —трансмембраннымгликопротеином, вмонтированнымв их плазматическуюмембрану. Такимже сенсоромобладают, кромепаратироцитов, С-клетки щитовиднойжелезы и некоторыеклетки мозгаи почек. Этотрецептор кодируетсяв хромосоме3, при повышенииуровня экстрацеллюлярногоионизированногокальция онблокируетэкспрессиюгенов гормонапаращитовидныхжелез и ключевогофермента егоактивации. Внастоящее времядоказано, чтовыработкапарат-гормона, преимущественно, регулируетсяinvivoнапосттранскрипционномуровне. Приповышенииуровня ионакальция в кровипроисходитстимуляциярецептора, активацияпострецепторногоСq-белкаи нарастаниеконцентрациикальция вцитозоле, блокирующеефункцию главныхклеток. Мутацииданного сенсорадают при гомозиготноститяжелый наследственныйнеонатальныйгиперпаратиреоз,а у гетерозигот— доброкачественнуюсемейнуюгипо-кальциурическуюгиперкальциемию(см. ниже).
Кальциевыйсенсор можетмодулироватьне только быстрыйвыброс из клетокготового гормона.Установлено, что к кальциючувствительныпротеазы, разрушающиев норме около90% образующегосяпаратиреокринина.Таким образом, изменяя ихактивность, кальциевыйсигнал способенвлиять надолговременныйпул гормона, через скоростьего разрушения.При избыткекальция возможна, практически, полная деградацияпарат-гормонав главных клеткахпод действиемнейтральныхкальций-зависимыхпротеаз, с секрециейего неактивныхС-концевыхпептидов.
Клеткипаращитовиднойжелезы вырабатываюттакже пептид, подобныйпаратиреокрининуи закодированныйв 12-й хромосомегеном, произошедшим, вероятно, отобщего спаратиреокрининовымгеном предшественника.
Этоубиквитарныйпептид, к синтезукоторогоспособны имногие апудоцитарныеклетки, и неопластическиеклоны, а такжеразличныеорганы плодаи взрослого— сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочнаяжелеза. Поэтому, основная частьданного паракринногорегуляторапроизводитсязапределамисобственнопаращитовидныхжелез. Именнопаратиреокринин-подобныйпептид, а несам парат-гормон, как считалиранее, ответствененза большуючасть случаевэктопическойпродукциигиперкальциемическихрегуляторов.Данный пептидимеет 141 аминокислоту, первые 30 из которыхвысокогомологичнысоответствующимаминокислотампарат-гормонаи обеспечиваютсходство ихбиологическогодействия.
Таккак его экспрессия— не редкостьпри многихапудомах и иныхнеопластическихпроцессах, сизбыткомпаратирокринин-подобногопептида связываютостеопороз,сопровождающиймногие злокачественныеновообразования.В норме у взрослыхпептид не занятрегуляциейкальциевогообмена. Однако, делеция генапаратиреокринин-подобногополипептидаприводит ктяжелойостеохондродисплазиии даже гибелиплодов крыс.Пептид необходимдля роста хондроцитови задерживаетминерализациюхрящей. Большоезначение имеетнедавно открытыйфакт, что у животныхи человекаименно данныйпептид обеспечиваеттрансплацентарныйперенос кальцияк плоду, захваткальция молочнымижелезами инасыщениеим грудногомолока. В женскоми, особенно, в коровьеммолоке этогопептида исключительномного. Возможно, он как-то связани с сокращениямиматки.
Интереснойособенностьюданного биорегулятораслужит егоспособностьподавлятьпролиферациюэпидермиса, причём изучаютсяего потенциальныеантипсориатическиесвойства. Вэтой связивспомним о том, что молочныеванны и грудноемолоко эмпирическииздавна применялисьв косметологиидля улучшениявида и свойствкожи. Есть сведения, что данныйрегуляторнеобходимдля развитияволосяныхфолликулови молочныхжелез (Д.М. Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).
Возможно, дефицит этогопептида связанс патогенезомкожного кандидозау больных сгипофункциейпаращитовидныхжелез.
В дальнейшемизложении рольи функциипаратиреокринин-подобногопептида большене обсуждаются.
Дополнительно, стимулирующуюроль в паратироиднойсекреции могутиграть симпатическиеβ-адренергическиенервные воздействияи гистаминергическиевлияния наН2-рецепторы.Таким образом, регуляцияпаращитовидныхжелез осуществляется, насколькоизвестно наданный момент, по парагипофизарномупринципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция которыхподлежитгипоталамическойрегуляции, имеется циркадныйритм паращитовиднойактивности, согласнокоторому акрофазасекрециипарат-гормонанаступает послевосьми часоввечера. Секрецияпарат-гормонаночью втроевыше, чем днёми, на протяжениивсех суток, имеет импульсныйхарактер. Учеловека необнаруженогипофизарныхрегуляторовсекрециипаращитовидныхжелез, но у рыб, которые неимеют отдельныхпаращитовидныхтелец, пролактингипофиза идругой аденогипофизарныйпаратоподобныйгиперкальциемическийгормон выполняютфункции парат-гормона.Интересно, что и у человекапарат-гормони пролактинимеют общиеэффекты — например, оба стимулируютактивациювитамина D.Имеются предпосылкик существованиюгипоталамо-гипофизарнойрегуляциифункций паращитовидныхжелез и у человека.Ведь паращитовидныежелезы и аденогипофизблизки поэмбриональномупроисхождению.
Благодарявышеописанныммеханизмам, паращитовидныежелезы могутосуществлятьсрочные (выбросготовогопарат-гормона), отсроченные(синтез гормонаdenovo)и отдалённые(гиперплазия)аспекты реакциина гипокальциемию.
Активнаяформа витаминаD- кальцитриол — подавляетэкспрессиюгена парат-гормона, реализуядополнительнуюобратную связьв данной системе.Этот эффектне зависит отгиперкальциемии, вызываемойкальцитриолом.Секреция готовогопарат-гормонаингибируетсятакже черезα-адренорецепторы
Время полувыведенияпарат-гормонаиз плазмы кровисоставляет20-30 мин. и, насколькоизвестно, онне имеет существеннойсвязанной сбелками плазмыфракции. Интактныйпарат-гормонподвергаетсяпротеолизув паратиреоцитахи в плазме, причёмон расщепляетсяна короткийамино-конпевойпептид, которыйвысокоактивен(вся биологическаяэффективностьчеловеческогопарат-гормонасосредоточенав его первых34-х аминокислотахМ-конца, а большаяеё часть — впервых двухаминокислотах), и более длинныйнеактивныйкарбокси-концевойпептид. По некоторымданным, можетобразовыватьсятакже среднийпептид. Печеньпоглощает иразрушаетнативныйпаратиреокринин, но не захватываетсредний и С-концевойпептиды — продуктыего деградации.
N-концевойпептид парат-гормонаимеет оченькороткий срокполувыведенияиз циркуляции(до 10 мин.), так какинактивируетсяклетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45%экскретируетсяс мочой. С-кон-цевойпептид паратиреокрининадлительноевремя циркулируетв крови и в нормена 60% выводитсяпочками. ПрипочечнойнедостаточностиэкскрецияС-концевогопептида парат-гормонаособенно сильнозамедляется, он накапливаетсяв крови и создаётложное впечатлениегиперпаратиреоза, которое, однако, чаше всего неравнозначноизбытку биологическиактивногогормона. Делов том, что многиеиммунологическиеметоды определенияпарат-гормона, особенно —разработанныедавно, основываютсяна примененииантисывороток, опознающихего среднийпептид илиС-конец. Такиеметоды определяютнеактивнуюформу гормонав сумме с активной.При диагностикенарушений, связанных спарат-гормоном, важно использоватьметоды, определяющиесодержаниеинтактногогормона илиже применятьдвойное определение— с антителамипротив какN-концевого, так и С-концевогопептидов. Среднийи С-концевойпептиды паратиреокрининаобладают определённымпатофизиологическимдействием ирасценивались, отчасти — преувеличенно, как одни изважных «уремическихтоксинов».
Имприписывалосьнейротоксическоеи антигонадноедействие (К.Клеемен, Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон(как и его аналогпаратиреокринин-подобныйполипептид)оба взаимодействуютс гликопротеиднымрецепторомна клетках-мишенях, принадлежащимк семейству, ассоциированномус G-белками.Рецептор кодируетсяв хромосоме3, имеет более400 аминокислоти гомологиченрецепторукальцитонина(см. выше). Пострецепторнаяпередача отэтого рецептораосуществляетсяс участиемциклонуклеотид-протеинкиназногопосредника, а также фосфолипазыС, инозит-фосфатидови кальция.Дефект данногорецептораприводит кнаследственнойостеодистрофииОлбрайта.Рассматриваемыездесь рецепторыв изобилиипредставленыв костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значениеимеют не прямые, а кальцитриол-опосредованныеэффекты парат-гормона.
Для пониманиямеханизмовдействияпарат-гормонаи патогенезанарушенийкальций-фосфорногогомеостазаполезно вспомнитьосновы гистофизиологиикостной ткани, которая служитглавной мишеньюкальций-фосфорорегулирующихгормонов.
Костьсостоит из такназываемыхосновныхмногоклеточныхединиц ремоделирования,ответственныхза локальныеформообразованиеи местныеконцентрациикальция и фосфора.В составе такихединиц имеютсямононуклеарныепотомкинедифференцированныхмезенхимальныхклеток — остеобласты.Они синтезируютколлаген 1 типа, располагаютрецепторамипарат-гормонаи ответственныза отложениеорганическогоостеоидаи его последующуюминерализацию.Маркером ихактивностислужит секретируемыйими энзим —щелочнаяфосфатаза.Минерализацияобеспечиваетсяпри участииминорныхнеколлагеновыхкальций-связывяющихбелков остеобластов, которые содержатостаткиα-карбоксиглютаминовойкислоты, фиксирующиекальций. К нимотносятсяостеокальцини матриксныйкарбоксиглютамил-содержащийбелок.Карбоксиглютаминированиеобоих белковзависит отвитамина К.Остеокальцинуникален длякостей и зубови его уровеньв крови отражаетскорость остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин, остеонектини остеопонтин,эти фиксаторыкальция (имагния) закрепляютсяна коллагеновойматрице. Окружаясебя минерализованнымостеоидом, остеобластыпревращаютсяв остеоциты,цитоплазмакоторых образуетотростки, черезгаверсовыканальцыостеоида связанныес соседнимиостеоцитами.Остеоцитыучаствуют влокальнойперилакунарнойдеструкциикости и могутвлиять на быстрыеколебанияуровня кальцияв крови. Однако, основнуюостеолитическуюфункцию вединицахремоделированиякости выполняютпотомки моноцитов— гигантскиемногоядерныемакрофагикостей — остеокласты.Остеокластыперемещаютсяи образуютв участкахрезорбируемойкости, в особыхлакунахХоушипа(Дж.Хоушип,1820), активныйслой, прикрепляясьчерез специальныйадаптер — αvβ3-интегрин - к остеопонтину.Они выделяютна своей активнойгофрированнойкаёмкеколлагеназуи маркерныйфермент — кислуюфосфатазу,лизируя минерализованныйостеоид и растворяякристаллыгидроксиапатита.Для этого, спомощью специальныхпротонногоАТФазногонасоса и карбоангидразыIIтипа, ими локальносоздаётсязона кислогорН=4 (М.Ф.Холики со-авт., 1994). Молодойнеминерализованныйостеоид устойчивк их действию.Повреждённаякость при воспалениирезорбируетсяими и заменяетсяостеобластамина новую. Молодыеостеокластыимеют рецепторыпарат-тормонаи кальцитонина, но на зрелыхостаются лишьпоследние. Нету них и рецепторовкальцитриола.Дифференцировкаостеокластовзависит отгранулоцитарно-моноцитарногоколониестимулирующегофактора, ИЛ-6и парат-гормона.
Остеобластыи остеокластыфункционируютсогласованно, что приводитк обновлениювсего кальциякостей за период, примерно, в5-6 лет. Рост костейв длину зависитот энхондральногообразованиякостной тканина месте метаэпифизарногохряща, а в ширину(толщину) — отпериосталыюгоокостенения.
Костная тканьнаходится подконтролеммногих гормонов.Так, СТГ, пролактин, инсулин иандрогеныспособствуютсинтезу остеоида.Глюкокортикоидыснижают в костяхсинтез коллагена, а также, препятствуядействиюкальцитриолав кишечникеи уменьшаяпочечную реабсорбциюкальция, способствуютпотере этогоиона и остеопорозу.Эстрогеныспособствуютсинтезу остеоидаи отложениюкальция в костях, как опосредованночерез главныерегуляторыкальциевогообмена, так инепосредственно.
Мощнымипаракриннымистимуляторамиостеогенезаслужат различныефакторы роста(фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующийи инсулиноподобный).Резорбция костистимулируется, через простагландины, такими паракриннымирегуляторами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксини интерферон-7.
Но решающейостаётся регуляцияс помощьюкальцитонина, кальцитриолаи парат-гормона.
Пират-гормонспособен осуществлятьв организмеследующиеэффекты, определяющиеход вышеописанныхпроцессов:
стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способствует появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулирует перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показано, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.
В целом, паратиреокрининспособствуетотрицательномукостному балансу, то есть соотношениютемпов остеогенезаи остеолиза, с преобладаниемпоследнегопоказателемчего служатнаблюдаемыепри гиперпаратиреозеповышениевыведенияоксипролинаи сиаловыхкислот с мочой.Кальцитриолдействуетсинергичнос паратиреокринином.а 24,25-дигидроксивитаминD(секальциферол)стимулируетостеогенез.
Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина этого — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсолютной величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.
Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.
Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повышает кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.
Парат-гормон оказывает нерезко выраженное контринсулиновое действие на углеводный обмен.
Имеются сообщения о его угнетающем действии на сперматогенез, индукции парат-гормоном гиперлипопротеинемии и провокации им кожного зуда. Но все эти наблюдения относятся к нефизиологически высоким дозам гормона.
У парат-гормонасуществуетгормональныйфизиологическийантагонист, реципрокновлияющий накальций-фосфатныйметаболизм.
ГормонС-клеток щитовиднойжелезы — кальцитонин(ранее называвшийсятирокаль-цитонином)был открыт в1962 г. Д. Коппом исоавторами, которые полагали, что он производитсятам же, где ипарат-гормон.Этим авторамудалось заметить, что искусственноповышеннаяконцентрациякальция в кровиснижаетсябыстрее, еслищитовидно-пара-щитовидныйкомплекс интактен, чем если онудалён. ЗатемП.Ф. Хирши соавт. (1963) доказалитиреоидноепроисхождениекальцитонина.У рыб, амфибий, рептилий инекоторыхптиц кальцитонинпроизводятспециальныежелезы —ультимобранхиальныетельца, а умлекопитающихих клеткипогружаютсяв щитовиднуюжелезу, то естьс ними происходитпримерно тоже, что и с хромаффиннойтканью мозговоговещества, котораяоказываетсявнутри другойэндокриннойжелезы (А.А. Булатов,1976). Наконец, благодаряиммунофлюоресцентномуанализу, А.Г.Пирс и Г. Буссолати(1967) показали, чтоисточникомгормона в щитовиднойжелезе служатименно происходящиеиз нервногогребешкапарафолликулярныесветлые клетки(С-клетки).
Кальцитонин— пептид (молекулярноймассой 3421 Д) из32-х аминокислот, из которых7 остатков наамино-концезамкнуты дисульфиднойсвязью в кольцо(см. рис. 2 выше).
Гормонсинтезируетсяиз прокальцитонина(15 кД). Соответствующийген находитсяв 11-й хромосомеи известен какген кальцитонина/кальцитонин-ассоциированногопептида-1 или«ген а». Транскрипциятого же генаа, который кодируеткальцитонин, ведет, приальтернативномпроцессинге, к синтезукокальцигенина— пептида, ассоциированногос геном кальцитонина(37 аминокислот).НормальныеС-клетки выделяют, практически, только кальцитонин, но опухолевыепроизводятоба пептида.Физиологическаяпродукциякокальцигенина, в отличие откальцитонина, присуща многимнейросекреторнымклеткам диффузнойэндокриннойсистемы, в связис чем он обнаруживаетсяв мозге, слизистойбронхов и вдругих органах.Дело в том, чтов мозге и апудомахэкспрессировандругой ген 11-йхромосомы —ген β, транскрипткоторого даётпри процессингетолько м-РНКкокальцигенина, но не кальцитонина.
Считается, что пептид, ассоциированныйс кальцитониновымгеном, можетвыполнятьпаракринныефункции. У негообнаруженбронхоспастическийэффект, а такжекардиотропноеи нейротропноедействие, нов фармакологическихдозах. Егогормональнаяроль неизвестна.В последнеевремя найденеще один пептид, кодируемыйгеном, соседнимс геном кальцитонинаи освобождаемыйвместе с кальцитонином— катакальцин(21 аминокислота).Он сходен скальцитониномпо биологическомудействию.Предполагается, что все этирегуляторымогут находитьсяс полигормональнымпредшественникомпрокальцитониномв тех же соотношениях, что гормоныкортиколипотрофовс проопиомеланокортином.
С-клетки, представляющиеклассическиеэлементы APUD-системы(Б.В. Алёшин,1981), располагаюткальциевымсенсором, основнаяроль в стимуляциивыработкикальцитонинапринадлежитповышениюконцентрацииионизированногокальция.
Кальцитонинсекретируетсяв кровь, причёмвремя егополувыведения2-15 минут. В крови, особенно, пригиперкальцитонинемииопухолевогогенеза, обнаруживаютсяне только мономер, но и различныеолигомерыкальцитонина.
Гормон воздействуетна кальцитониновыйрецептор. Восновном, такиерецепторынаходятся вкостях (остеокласты), почках (каймаклеток корковоговосходящегоколена петлиГенле) и ЖКТ(желудок, кишечник).Кальцитониндействует такжев мозге и в иммуннойсистеме, предположительно, через рецепторывышеописанногородственногоему пептида.Рецепторыкальцитонина, вместе с рецепторамипарат-гормона, пептида, ассоциированногос геном кальцитонина, составляютособое подсемействорецепторов, связанных сС-белками. Кним примыкаютсходные рецепторысекретина, амилина, соматолиберина, ВИП и ЖИП. Внутриклеточноеопосредованиеэффектовкальцитонинавовлекаетциклонуклеотид-протеинкиназныйпосредник, ино-зит-фосфатидыи кальций.
Уровень кальцитонинау женщин меньше, чем у мужчини сильно снижаетсяв постменопаузальномпериоде, что, возможно, частичнообъясняетпатогенезклимактерическогоостеопорозау женщин.
Эффектыкальцитонинасводятся ктому, что этотрегулятор:
Подавляет резорбцию костного вещества остеокластами, а при хроническом введении — и остеогенез остеобластами.
Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата, а также натрия, калия и магния в почках.
Снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, трипсина и амилазы — в экзокринной части поджелудочной железы, повышает секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике. Интересно, что пентагастрин стимулирует секрецию кальцитонина так же сильно, как гиперкальциемия. Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где имеется сервомеханизм обратной связи концентраций гастрина и кальцитонина. Часть гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит от отмечавшейся выше общности строения рецепторов кальцитонина и некоторых энтериновых гормонов.
Обладает выраженным прямым анальгетическим действием на уровне гипоталамуса и лимбической системы, через рецепторы кокальцигенина и, возможно, амилина.
Возможно, тормозит активацию макрофагов.
Общее направлениеэтих эффектовделает кальцитонинглавнымантигиперкальциемическими гипофосфатемическимгормоном. Умногих животныхон очень активен.Кальцитонинылосося и угря, несмотря наотличия в антигеннойспецифичности, у человека в100 раз более мощнодействуют наобмен кальцияи фосфора, чемгомологичныйсобственныйкальцитонин.У людей, по-видимому, кальцитонинменее важен, как регуляторметаболизмаэтих ионов. Покрайней мере, при интактнойпаратиреоиднойфункции, нигиперкальцитонинемияни тиреоидэктомияу человекане сопровождаютсясколько-нибудьвыраженнымипроявлениямирасстройствкальциевогообмена. Однако, при медуллярныхопухолях щитовиднойжелезы, продуцирующихмного кальцитонинаи кокальцигенина, ремоделированиекостной тканизамедлено.Очевидно, прианомалияхпаратиреоиднойфункции состояниекальцитониновойрегуляции упациентовприобретаетбольшее значение.По крайнеймере, как фармакологическийпрепарат, кальцитонинс успехом используютпри терапииостеопороза, гиперпаратиреозаи болезни Педжета.
Списоклитературы:
А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Патофизиология. т.1. Общая патофизиология. Изд-е 2-е//СПб: Элби, 2001, 624 с.
А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Основы общей патологии. т.2. Основы патохимии. Изд-е 2-е//СПб: Элби, 2000, 688 с.
Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург: Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий». — 1994 – 384 с.
Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина» 2000 – с.68-69, 84-85
Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-х т. Т.1.Пер с англ.: — М.: Мир – 1993 – 384 с.
Николаев А.Я. Биологическая химия. Учеб. для мед. спец. Вузов – М.: Высшая школа. – 1989 – 495с.