Синтез и противомикробная активность гидразонов акридона

Одесский национальный университет им. И.И.Мечникова
Химический факультет
Кафедра фармхимии
Физико-химическийинститут им.А.В.Богатского
Национальной АкадемииНаук Украины
Отдел медицинской химии
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯАКТИВНОСТЬ
ГИДРАЗОНОВ АКРИДОНА
Дипломная работа
студента VIкурса заочного обучения
Одесса, 2007

РЕФЕРАТ
Квалификационная работа выполнена в Физико-химическом институте им. А.В.БогатскогоНАН Украины в отделе медицинской химии.
Работа посвящена синтезу гидразинсодержащих производных акридина и изучениюих противомикробной активности. Квалификационная работа выполнена на 36 страницах печатного текста.Содержит 13 рисунков и 5 таблиц. Использовано 50 литературных источников.
Ресинтезировано 7 описанных ранее акридинилгидразонов N,N-диалки­л­глицина.Изучена их противомикробная активность и обнаружено, что все синтезированные соединенияэтого ряда значительно превосходят по активности Акридиновый оранжевый.Синтезировано два ранее неописаных акридинилгидразона N,N-диалкилгамма-аминомаслянойкислоты, доказана их структура набором спектральных методов.

СОДЕРЖАНИЕ
 TOC o «1-2» h z u Введение. PAGEREF _Toc167886829 h 4
1… Производные аминоакридина: получение ипротивомикробная активность (обзор литературы)PAGEREF _Toc167886830 h 5
1.1   Исходныеакридинилирующие агенты и акридон. PAGEREF _Toc167886831 h 5
1.2   Методыполучения гидразиноакридинов. PAGEREF_Toc167886832 h 8
1.3   Антибактериальнаяактивностьпроизводных акридина.PAGEREF _Toc167886833 h 11
1.4   Биологическаяактивность гидразонов акридона. PAGEREF_Toc167886834 h 12
2… Обсуждение результатов. PAGEREF _Toc167886835 h 14
2.1   Синтез исходных акридона, 9-хлоракридина и9-метоксиакридина. PAGEREF _Toc167886836 h 15
2.2   Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированого глицина. PAGEREF _Toc167886837 h 17
2.3   Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированой ГАМК… PAGEREF _Toc167886838 h 18
2.4   Синтез гидразонов акридона. PAGEREF _Toc167886839 h 20
2.5   Изучение противобактериальной активностигидразонов акридона. PAGEREF _Toc167886840 h 24
3… Экспериментальная часть. PAGEREF _Toc167886841 h 27
3.1   Химическая экспериментальная часть.PAGEREF _Toc167886842 h 27
3.2   Биологическая экспериментальная часть. PAGEREF _Toc167886843 h 29
Выводы… PAGEREF _Toc167886844 h 30
Литература. PAGEREF _Toc167886845 h 31Введение
Производные9-аминоакридина являются одним из наиболее изученных классов гетероциклическихсоединений с точки зрения их биологической активности.
К этому классу относятсяпротивомалярийный препарат акрихин, противоопухолевые агенты AMSA и нитракрин, акридиниламиноспирты ибис-акридины, обладающие противовирусным и интерферониндуцирующим действием.Для производных акридинилгидразина показано противовирусная и антитрипаносомознаяактивность. Многие аминоакридины обладают значительным противомикробнымпотенциалиом.
В основе большинствавидов биологической активности производных 9-аминоакридина лежит их способностьк интеркаляции в ДНК. Примечательно, что именно 9-аминоакридин и его аналогиявились первыми из изученных интеркаляторов.
Ранее было обнаружено,что акридинилгидразоны N,N-диалкилированного глицина являютсяинтеркаляторами ДНК средней силы и эффективно ингибируют матричные функции ДНКв условиях ПЦР, являются эффективными противовирусными и интерферониндуцирующимиагентами. В связи с этим, в рамках рабочей гипотезы о потенциальной активностиинтеркаляторов относительно любых объектов – носителей доступной ДНК, быловыдвинуто предположение о наличии у гидразонов акридона противобактериальнойактивности.
В связи с этим цельюработы был ресинтез описаных ранее акридинилгидразонов N,N-диалкилированного глицина и синтез ранее неописаных акридинилгидразоновN,N-диалкилгамма-аминомасляной кислоты и изучение их противобактериальнойактивности.
Работа является частьюисследований, проводимых в отделе медицинской химии Физико-химическогоинститута им. А.В. Богатского НАН Украины по целенаправленному созданиюнуклеотропных противовирусных, противобактериальных препаратов и индукторовинтерфеорона.1         Производные аминоакридина:получение и противомикробная активность (обзор литературы)1.1        Исходные акридинилирующиеагенты и акридон
Практичеcки вcе опиcанные влитературе акридинcодержащиеинтерка­ля­то­ры получены конденcациейреакционноcпоcобных производных акридина, таких как 9-хлор­акридини 9-метоксиакридин, ccоот­ветcт­вующими соединениями, со­дер­жащими амино- илигидразиногруппу. Одним из вариантов получения исходных 9-хлор- и9-метоксиакридина является метод, при котором сначала получают акридон. 1.1.1    Акридон
          Дляполучения незамещенного акридона  могутбыть иcпользованымето­ды, оcнованныена непоcредcтвенномокиcленииакридина. Так, 1.2 был получен окиcлением 1.1 гипобромитом натрия в метаноле по Лехмштедту [[1]] (рис.1.1).

 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 1
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 2
Рисунок
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 1
Синтез акридона окислением акридина
Опиcан методполучения 1.2 обработкой 1.1 надбензойной киcлотой cпоcледующейизомеризацией образующегося N-окиcиакридина 1.4 в акридон укcуcнымангидридом [[2]]. Дляполучения акридонов, не cодержащих амино- и гидрокcильных групп (1.2, где R¹NH2, OH),раcпроcтраненной являетcя циклизация cоот­вет­cтвующих N-фенилантраниловыхкиcлот 1.5 cерной киcлотой [[3]]. Дляакридонов, содержащих амино- и оксигруппы удобным cпоcобом полу­че­ния являетcяизомеризация 3-фенилантранилов 1.3 в уcловиях киcлотного катализа [[4], [5]] или окиcлениеcоответcтвующих 2-аминобензофенонов 1.6 [[6]] (рис. 1.2)

1.1
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 3

 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 4
1.2

 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 5
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 6
Рисунок
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 2
Способы синтеза замещенных акридонов. 1.1.2    9-Хлоракридин
В литературе [[7], [8]] описанспособ получения 9-хлоракридина 1.7, в ос­но­ве которого лежит циклизация N-фенилантраниловой кислоты 1.5 под действием 8-крат­ного избытка хлорокиси фосфорапри кипячении.

1.5
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 7
Рисунок
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 3
Синтез 9-хлоракридина
 При этом,согласно литера­туре, выходы составляют 65 – 80 %. Ранеебыло показано [[9]], что умень­ше­ние избытка хлорокиси фосфора из 8до 1.5-кратного (от расчетного) с разбав­ле­ни­ем реакционной среды хлороформомснижает опасность проведения синтеза и тру­до­емкость стадии нейтрализации, ноне уменьшает количество образующихся в результате реакции смолистых примесей.1.1.3         9-Метоксиакридин
9-Метоксиакридин 1.8 является удобным реагентом при получении произ­вод­ных9-аминоакридина в мягких условиях [[10]]. От9-хлоракридина 1.7, применяемого в тех же целях, его выгодно отличаютстабильность при хранении и отсутствие по­бочных веществ кислого характера приакридинилировании оснований ами­но­ком­понентов. Основным методом получения 1.8 является обработка 1.7 метилатом натрия в кипящем метаноле (рис. 1.4). Выходы при этом составляют 85 – 90 % [[11]].
С другой стороны, было показано, что абсолютнаясреда не является обязательной для успешного проведения реакции.9-Метоксиакридин образуется и в присутствии в качестве основания гидроксиданатрия вместо метилата. В этом случае следует считаться с возможностьюгидролиза как 9-хлоракридина, так и продукта реакции до акридона, однакоскорость этого гидролиза, по-видимому, невелика. При ограниченном времени проведенияреакции удается достичь выходов на уровне 65 – 70 %.

 
1.7
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Соединение * ARABIC s 1 8
 
Рисунок
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 4
 Синтез 9-метоксиакридина в присутствии метилата натрия и
гидроксида натрия. 1.2        Методы получения гидразиноакридинов
Основной реакцией,лежащей в основе получения производных 9-гидразиноакридинов является реакциязамещение у C9-атома акридинового цикла (рис. 1.5) [11].

1.7
 (X = Cl)
1.8
 (X = OCH3)
Рисунок
 STYLEREF 1 s 1.SEQ Рисунок * ARABIC s 1 5
Схема синтеза 9-гидразиноакридинов
9-хлоракридин явился первым производным акридина, использовавшимся для полученияпроизводных 9-гидразиноакридина, при этом наилучшие результаты были достигнутыпри проведении  реакции в феноле [[12]–,[13],[14],[15],[16],[17]].
Несмотря на обратимостьреакции и, следовательно, целесообразность введения одного из реагентов визбытке (для смещения равновесия), в большинстве случаев синтезы ведут присоотношении реагентов близких к эквивалентному.
Количество фенола (сучетом его небольшой молекулярной массы) может быть небольшим. В большинствеслучаев оно определяется растворимостью реагентов в феноле в выбранныхэкспериментальных условиях.
В большинстве случаевреакцию по умолчанию проводят при 110 – 120 oC, од­нако этоттемпературный диапазон не является строго обязательным. По-види­мому, реакцияне менее успешно может протекать и при меньших температурах.
Так, приакридинилировании гидразидов аминокислот действием 2-метокси-6,9-дихлоракридинаприменялся следующий температурный режим: 40 мин при 100 oC и 150мин. при 60 – 80 oC [