ГОУ СПО
Благовещенскоемедицинское училище
Специальность 060108«Фармация»
КУРСОВАЯ РАБОТА
По фармацевтической химии
«Ароматическиеацетаминопроизводные. Парацетамол. Лидокаин. Методы анализа. Применение. Хранение.»
Р.п. Степное Озеро
2007
Введение
Если человекзаболел, на помощь ему спешат лекарственные средства. Их число в настоящеевремя более 15000.
Лечениемначали заниматься еще в глубокой древности. Для этого использовали различныенастои, мази, соки и т.д. если в древности приготовлением лекарств занималисьзнахари, жрецы, колдуны, то уже в первых веках нашей эры стали появлятьсяаптеки и аптечные лаборатории. Однако должно было пройти немало времени, преждечем поиском лекарственных соединений занялись химики. Они стали выделять из лекарственныхрастений вещества, обладающие лечебным действием. В 1638 г. появилосьсообщение о том, что жена вице-короля Перу избавилась от малярии, принимаянастой хинного дерева. Но только спустя 178 лет удалось выделить из хинной корыалкалоид – хинин, известный сейчас как эффективное средство против малярии. Вначале 50-х гг ХIXв была сделана попытка синтезировать хинин. К сожалению, тогда ухимиков этого не получилось. Но это их не обескуражило, они не теряли надеждуна успех. Более того, при проведении некоторых синтезов химики случайнополучали многие ценные продукты. Однако прошло почти три четверти столетия, и,наконец, в 1931 г. был синтезирован гидрохинон, мало отличающийся отхинина. Но окончательная победа пришла через год- в 1932 г. советские химикисинтезировали акрихин – еще более сильный препарат, чем хинин. Следует, однакосказать, что хинин все же был синтезирован. Это сделал в 1944 г. «чародейорганического синтеза» американский химик Роберт Бернс Вудворд (1917–1979).
Приведенныйпример – лишь единственный случай, когда химики стали смело приходить на помощьмедицине. И главенствующую роль в этом стала играть органическая химия. Это неслучайно, ведь подавляющее большинство разнообразных лекарственных средств,которыми располагает сегодня медицина, – органические соединения. Химики –органики в содружестве с медиками, микробиологами и фармацевтами смогли нетолько установить строение многих природных соединений. Используемых вмедицине, но и синтезировать многие из них. Наряду с этим химики пошли по путисоздания соединений, хотя и отличающихся от природных, но обладающиханалогичными, а зачастую и более эффективными свойствами. Более того, былиполучены новые лекарственные средства, которые не встречаются в природе. Носпособны излечивать многие болезни.
На чемоснован поиск новых лекарственных средств? Прежде всего на установлении связимежду химическим строением органических веществ и особенностями строенияболезнетворных микроорганизмов, против которых создается лекарственноесредство. Во всем мире ежегодно исследуются десятки тысяч химическихсоединений. Чтобы найти «оружие» против самых распространенных болезнейчеловека: сердечно-сосудистых, злокачественных и психических.
Известно, чтолекарства бывают разными. Сколько болезней – столько лекарств. Но часто бываети так. Что одно и тоже заболевание лечат несколькими лекарственными средствами.Каждое из них по-своему ослабляет действие болезнетворных микроорганизмов или,наоборот, усиливает сопротивляемость организма.
Обычнолекарственные средства классифицируют по их основному лечебному действию. Однииз них обладают противомикробным действием (например, сульфониламидные: белыйстрептоцид, норсульфазол, сульфален, фталазол, сульфодимезин и др.). С ихпомощью удается побороть многие инфекционные заболевания. Другие лекарствапомогают снять боль, но не вызывают потери сознания (аспирин, парацетамол,анальгин и др.). Существуют лекарства, которые воздействуют на ССС (нитроглицерин,анаприлин, дибазол и т.д.). Получены антигистаминные, противоопухолевые,
психофармакологическиепрепараты.
В большинствесвоем лекарственные препараты редко бывают простыми веществами. Чаще – этосложные по химическому строению органические вещества или их смеси.
Всесильнодействующие медикаменты таят в себе опасность, которую часто моднонадежно выявить лишь после длительных испытаний. Требования органовздравоохранения относительно научно обоснованного доказательства действенностии безвредности новых лекарственных средств становятся все более жесткими. Этоприводит к тому, что в настоящее время в некоторых случаях затраты на решениеподобных вопросов составляет до 80% общей стоимости разработки новогопрепарата.
Фармацевтическаяпромышленность характеризуется по сравнению с другими отраслями химическойпромышленности наибольшей интенсивностью научно- исследовательских разработок.Ведущие международные предприятия выделяют на эти цели от 10 до 15% своегооборота. Тем не менее затраты средств, применяемых для фарм. исследований,продолжают неуклонно возрастать. Затраты времени, необходимые для созданиянового вещества лечебного действия колеблются в пределах 4–7 лет, причемнаблюдается тенденция к их увеличению.
Разработкалекарств – высшая школа органической химии. Примерно с середины 80-х годов XIX в началосьплодотворное сотрудничество химиков и медиков, продолжающееся и в настоящеевремя. Селективное уничтожение возбудителей заболеваний в живых организмах спомощью эффективных химических препаратов, основу которых составили работы ПоляЭрмиха (лауреат Нобелевской премии 1908 г.) и его сотрудников,превратились в наши дни в научно обоснованную область медицины – химиотерапию.Путем длительной и упорной работы ученые создают молекулы. Которые действуют наопределенных возбудителей болезней, но не приносят вреда живому организму.Новым в работе Поля Эрмиха было то, что изменение химической структуры молекулстало проводиться планомерно под углом зрения поставленной цели. Благодаря этойметодике успешно осуществляются синтезы лекарственных препаратов сегодняшнегодня.
За прошедшиегоды синтезированы тысячи химических соединений и исследовано их биологическоедействие. Однако чем глубже исследователи вникают в сущность дела, тем всеяснее становятся ограничения. Проистекающие из природы органического синтеза.Получение эффективных лекарственных средств только путем построения молекулзаданной структуры не всегда может привести к желаемым результатам, ибобиологическое действие соединений нельзя выразить только его структурнойформулой. Поэтому безошибочно можно утверждать, что сегодня акцент сменился настереохимию, теоретические основы которой стали основополагающими при синтезеБАВ. Помимо придания лекарству большей специфичности в заданные свойствавключаются, среди про чих, малотоксичность, повышенная стойкость, наиболее подходящаяформа употребления.
Прогрессмедицинской науки и улучшение здравоохранения связаны с глубокой фундаментальнойподготовкой специалистов. Актуальность такого подхода во многом определяетсяпревращением медицины в крупную отрасль социальной сферы, в поле зрения которойнаходятся проблемы экологии, токсикологии, биотехнологии и т.д.
Актуальностьтемы
МестноанестезирующиеЛС
Люди векамимечтали победить боль. При операциях человек часто погибал не только отзаражения, потери крови, ошибок хирурга, но и от болевого шока. Историямедицины – это история поиска обезболивающих средств.
В 1879 г.русский ученый В.К. Анреп обнаружил анестезирующее действие алкалоидакокаина и предложил использовать его в медицинской практике для местногообезболивания. В настоящее время существует большой набор разных местныханестетиков с различной активностью и продолжительностью действия.
Некоторыеместные анестетики обладают не только обезболивающим влиянием. Высокойантиаритмической активностью обладает лидокаин, тримекаин. Вследствие этого онишироко применяются как средства для различных видов анестезии, так и прилечении сердечно – сосудистых заболеваний. В отличие от их «прародителя» – кокаина,лидокаин и тримекаин не обладают высокой токсичностью и не вызывают наркоманиипри их приеме. Именно поэтому их применение ценно в сегодняшней медицинскойпрактике.
Ненаркотическиеанальгетики и НПВС
Ненаркотическиеанальгетики имеют широкое применение в повседневной медицинской практике.Поскольку они обычно не только снимают боль, но и понижают температуру тела, ихчасто называют анальгетиками – антипиретиками. До недавнего времени с даннойцелью широко пользовались (в числе других) фенацетином. Но в последние годыобращено внимание на возможные побочные эффекты, связанные с его применением.Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие, в связи с этим самфенацетин и содержащие его готовые лекарственные препараты исключены изНоменклатуры лекарственных средств. Вместе с тем более широко стал применятьсяпарацетамол, близкий по действию и структуре к фенацетину, но лучшепереносимый. В некоторых готовых лекарственных препаратах (цитрамон и др.)парацетамол заменил фенацетин. Это сыграло огромную роль в уменьшении побочногодействия, противопоказаний и ограничений в применении (дозы, зависимость отприема пищи и т.д.) и, как следствие, увеличение потребляющего контингента идоверия его к лекарственным препаратам.
1. Ацетаминопроизводныеароматического ряда. Общая характеристика
/>Эта группа лекарственных препаратовявляется производными ацетанилида:
– NH–C–CH3
O
Ацетанилидприменялся в медицинской практике как жаропонижающее средство под названиемантифебрин, но вследствие высокой токсичности потерял свое значение.
/>По химической структуре ифармакологическому действию ацетаминопроизводные ароматического ряда можноразделить на производные n – аминофенола I и производные диалкиламиноацетанилида II:
1.R–O – – NH–C–CH3
O
R–H или R–C2 H5
/>C2 H5 C2 H5
2.R–O – – NH–C–CH2–N *HCI
C2 H5 O C2 H5
R–H или R–CH3
Как следуетиз общих формул, в химической структуре препаратов существует различие. Производные1 в параположении по отношению к ацетаминогруппе содержат оксигруппе, т.е.является ацетилированным производным пара-аминофенола. Подобно ацетаналидупрепараты этой группы обладают жаропонижающим, болеутоляющим действием изначительно меньшей токсичностью, чем ацетанилид. Производные 2, помимоалкильных радикалов в бензольном ядре содержат диэтиламинную группу в боковойцепи, т.е. являются производными диэтиламиноацетанилида. Наличие диэтиламиноалкильной группы определяет характер фармакологическогоместноанестезирующего действия этих препаратов.
Несмотря наразличие химического строения в способах исследования препаратов имеютсянекоторые общие черты. Так, в частности, для испытания на подлинность иколичественного определения всех ацетаминопроизводных широко используют реакциюгидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктовгидролиза:
/>/> R2 R2
/>R1 – –NH–C–CH2–R R1 – – NH3+
R3 O R3
+HOOC–CH 2–R
Выделившиесяпервичные ароматические амины идентифицируют по образованию азокрасителей, аколичественно определяют нитритометрическим методом (по образованиюдиазосоединений). Для качественного и количественного определения производныхпара-аминофенола используют наличие в молекуле оксигруппы и аминогруппы.Препараты – производные диалкиламиноацетанилида – являются гидрохлоридами.Наличие связанной соляной кислоты обусловливает растворимость в воде ипозволяет количественно их определять (но не по фармакологически активной частимолекулы).
2. Ароматическиеацетаминопроизводные и методы определения их подлинности
Реакцииподлинности на ацетильную группу.
1) 2 млраствора нагревают с равным количеством концентрированной серной кислоты H2 SO4 и 0,5 мл спирта;ощущается запах этилацетата.
/>/>HO – – NH–C–CH3+ H2 SO4 t C2H5OH
O
/>HO – – NH + CH3COOH
2) К 2 млнейтрального раствора прибавляют 0,5 мл хлорида окисного железа; появляетсякрасно – бурое окрашивание.
Реакцииподлинности на аминогруппу.
1) Реакцииэлектрофильного замещения.
Реакцияобразования азокрасителя.
Протекает вдве стадии: диазотирования и азосочетания.
Методика: около 0,05 г. препаратакипятят с 2 мл разведенной хлороводородной кислоты в течении 2–3 мин,охлаждают, прибавляют 2–3 капли раствора нитрата натрия. Несколько капельполученного раствора осторожно вливают в 1 мл свежеприготовленного щелочногораствора в-нафтола: появляется красное окрашивание.
/>HO – – NH–C–CH3 HOHHCI
/>O
/>HO – – NH2 +CH3 COOH/> /> /> /> /> /> /> /> />
/>/>HO – – NH2 +NaNO2 + 2HCI HO – –
/>
N+=N CI-– +NaCI +2 H2 O
/>/>/>/>/> NaOH
/>HO – – N+=N CI--+ OH-HCI HOH
/> NaO
/>/>HO– /> – N=N –
2) Реакцииокисления.
Методика: 0,05 г. препаратарастворяют в 2 мл разведенной HCI, прибавляют 5 мл воды и 2–3 капли
K 2Cr2O7
t
/>HO – – NH–C–CH3 --CH3COOH
O
/>/>/>HO – – NH2 K2Cr2O7 O= =NH2 +/> /> /> /> /> /> />
/>/>+HO – – NH2 O= =N – – NH2
пара-аминофенолиндофенол(фиолетовое окрашивание)
3) Реакции конденсации сальдегидами.
Первичныеароматические амины конденсируются в кислой среде с альдегидами, образуяоснования Шиффа. Продукты реакции окрашены в желто – оранжевые оттенки.
/>/> O CH3
/>R – NH2 + C – – N – N -HOH
HCH3
/>/> CH3
/>R – – N=CH – – N
CH3
основаниеШиффа
/>CH3
/>
/>/>R – –+N=CH – –N
H CH3 CI--
Методика: к 0,01–0,02г препаратаприбавляют 0,5 мл раствора пара – диметиламинобензальдегида, 1 мл конц.HCI: появляется желтое илиоранжевое окрашивание.
Капельнаяреакция. Основанная на образовании оснований Шиффа (реакция Овчинникова,лигниновая проба), состоит в том, что крупинку исследуемого препарата – ароматическогоамина – помещают на бумагу. Содержащую лигнин, и прибавляют каплю разведеннойсоляной кислоты. Появляется желто – оранжевое окрашивание в результатеконденсации амина с альдегидами, содержащимися в лигнине, в частности сконифериловым альдегидом.
O
/>/>/> – NH2+ C–CH–CH – – OH HCI
H OCH3/> /> /> /> /> /> />
/>/>/> – N=CH–CH=CH – OH
H OCH3 CI–
4) Реакцияс 2,4 – динитрофтор(хлор) бензолом.
/>/>/>Образуются красители желтого цвета,которые экстрагируют в слой органического растворителя, например бензола:
О
/> – NH2 +CI – – NO2 –NH-N
O--
O2N O2N
Реакцииподлинности на ароматическое ядро.
1) Реакцияобразования бромпроизводных.
NH2
/> Br Br
/>/>/>NH2– + 3Br2 + 3HBr
Br
нерастворимыйосадок
2) Реакциянитрования
NH2
/>O2N NO2
/>/>NH2– + HNO3
NO2
3) Реакциясульфирования.
NH2
/>
/>/>NH2– + H2SO4
SO3H
3. Отдельныепредставители ароматических ацетаминопроизводных
1.Лекарственные препараты, производные п – аминофенола.
Производные п– аминофенола в основе химической структуры содержат молекулу анилина.Известно, что анилин, являясь очень токсичным метгемоглобинобразующимвеществом, вместе с тем обладает способностью снижать температуру тела. Вкачестве жаропонижающего средства применялся препарат антифибрин,представляющий собой ацетилированный анилин – ацетанилид. Он имеет меньшуютоксичность, но при длительном применении также вызывает отравление, поэтому внастоящее время в медицине не применяется.
Установлено,что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется ворганизме до п – аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитнуюреакцию организма, т. к. п – аминофенол менее токсичен и сравнительнолегко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действияпроизводных п – аминофенола были синтезированы малотоксичные препараты.создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктовпревращения анилина в организме стало известно под названием «принципафенацетина».
– Phenacetinum–
1-этокси 4-ацеаминобензол.C10H13O2N М.м.179,22
OC2H5
/>
NH–C–CH
O
Синонимы: ацетофенетидин,ацетофенелид, фенелин, Фенин и др.
Описание:белыймелкокристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса. Температураплавления 134–1360С. Растворяется в 1400 частях холодной воды, 70частях кипящей воды и 16 частях спирта, давая нейтральные растворы.
Получение: фенацетин получают из п– нитрохлорбензола, который действием спиртового раствора едкого калия вприсутствии медного катализатора переводится в п-нитрофенетол:
CI OC2H5/> /> /> /> /> /> /> />
/> +C2H5OH+KOH +KCI+H2O
NO2 NO2
П – нитрофенетолсернистым натрием восстанавливают в п – фенетидин:
/>/>OC2H5 OC2H5
/>4 +6Na2S+7H2O 4 +3Na2S2O3+6NaOH
NO2 NH2
Полученный п– фенетидин перегоняют в вакууме и ацетилируют 80% уксусной кислотой:
/>/>OС2H5 OC2H5
/> + CH3COOH +H2O
NH2 NHCOCH3
По окончанииреакции массу выливают в воду, отфильтровывают выпавший технический фенацетин иочищают перекристаллизацией из воды с применением активированного угля.
Испытаниена подлинность:
1. Реакциянитрования.
Привстряхивании крупинки препарата с разведенной азотной кислотой растворокрашивается в желтый цвет:
/>/>/>OC2H5 OC2H5
/> +HNO3 +HOH
NO2
NHCOCH3 NHCOCH3
А придальнейшем встряхивании выпадает довольно объемистый осадок 3 – нитро4-ацетаминофенетола.
2. Реакцияокисления с дихроматом калия.
Кипятятпрепарат с разведенной HCI, охлаждают, фильтруют и прибавляют каплюраствора бихромата калия
/>/>K2Cr2O7; при этом появляетсясине – фиолетовое окрашивание (п – аминофенол), переходящее в вишнево – красное.Реакция основана на гидролизе и образовании индофенола:
/>H3C2O – – N–C–CH3 HCIH5C2O – --NH2+
H O
+CH3COOH
/>/>/>H OC2H5
/>H5C2O– --NH2K2Cr2O7 H5C2O– – N–
NH2
OC2H5/> /> /> /> /> /> />
/>/>K2Cr2O7 H5C2O– – N= =N – – OC2H5
NH2
фенетидиновыйкрасный
Непрореагировавшийп – аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:
/>/>/>/>NH NH2
/> + O= =N – – NH2
O OH
хинониминп-аминофенол
3. Прикипячении с разведенной HCI выделяется CH3COOH, которую можнообнаружить по запаху.
/>/>/>/>OC2H5OC2H5
/> + HCI+ HOH +
CI--
NH–C–CH3 NH3+
/>/>
O
+CH3COOH
4. Реакцияобразования этилацетета.
При действиина фенацетин конц.H2SO4 при нагревании происходит гидролитическое расщепление как поамидной, так и по простой эфирной связям, в результате чего образуется п – аминофенол,уксусная кислота и этиловый спирт. Уксусная кислота и этиловый спирт образуютуксусноэтиловый эфир.
Методика: осторожно нагревают 1,0фенацетина с 2 мл конц.H2SO4 до начала кипения, охлаждают и прибавляют 2 млводы; ощущается запах этилацетата.
/>/>OC2H5 NH2
/>/> +H2SO4+CH3COOH+C2H5OH
NH–C–CH3 OH
O
CH3COOC2H5
/>этилацетат
5. Реакцияобразования иодоформа.
Фенацетин принагревании с кристаллическим иодом в щелочной среде за счет этоксигруппыобразует иодоформ.
/>Методика: к 0,02 фенацетинаприбавляют кристаллик иода, несколько капель раствора едкого натра и нагревают,образуется иодофрм, обнаруживаемый по запаху.
/>2NH–C–CH3 – – OC2H5+I2NaOH 2 CH3I +
/>O иодоформ
+2NH–C– – OC2H5 +H2O
Na
6. Реакция среактивом Марки.
Методика: к 5–10 мл препаратаприбавляют 3–5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 млконц.H2SO4), образуется буро – красное окрашивание.
7. Реакцияобразования азокрасителя.
Методика: 0,02–0,03г препарата кипятят2–3 мин с 2–3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2–3 кап раствора натриянитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 мл щелочного растворав-нафтола до появления красного окрашивания:
/>/>/>/>/>C2H5O– – NH–C–CH3+HCI OH – – NH+3 CI--
O
+CH3COOH/> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> /> />
/>/>OH – – NH3+CI + NaNO2 OH – – N+=N CI–
/>/>/>/>+2H2O+NaCI OH
/>/>/>OH – – N+=N CI--+ NaOH HO – – N=
NaO
/>/>=N–
красноеокрашивание
Испытаниена чистоту
1. Препаратне должен содержать примесей ацетанаилида (при действии бромной воды не должнобыть осадка и мути).
2. Недолжно быть свободного п-фенетидина (не должно быть розового окрашивания отдобавления 0,1Н раствора иода и кипячения этой смеси).
3. Недолжно быть п-хлорацетанилида (устанавливается по эталону на хлорид-ион).
4. Сульфатнойзолы может быть невесомый остаток, который не должен давать реакции на тяжелыеметаллы выше эталона. (менее 0,1% на 1,0г препарата).
5. примесь4-аминофенола может быть определена по реакции образования азо-красителя (см. п. 2)или с раствором нитропруссида натрия (голубая окраска).
Количественноеопределение
В ГФ IX не приведено, однако вслучае необходимости фенацетин можно определять количественно, используяреакцию омыления (в первую очередь).
Но в ГФ Хрекомендуют определять фенацетин в таблетках методом нитритометрии. Посленагревания точной навески препарата с раствором HCI в течение 30 минобразующийся в процессе гидролиза п – фенетидин титруется нитритом натрия вприсутствии смешанного индикатора: тропеолина 00 и метилового синего. Вэквивалентной точке красно-фиолетовая окраска раствора переходит вголубовато-зеленую.
/>/>/>NHCOCH3 NH2 N+=N
/> HCI t NaNO2 CI–
/> HCI
H5C2O H5C2O H5C2O
Применение: отличаетсяжаропонижающим и болеутоляющим действием. Но противовоспалительной активностизначительно уступает салицилатам, производным пиразолона и другим современнымпротивовоспалительным средствам.
Имеютсяуказания, что вызывает умеренную эйфорию.
Применяютфенацетин главным образом в сочетании с другими средствами (анальгином,кофеином и др.) при невралгиях, головной боли. Назначают внутрь взрослым по0,25–0,5г 2–3 раза в день.
ВРД 0,5ВСД1,5
Приприменении фенацетина могут наблюдаться аллергические реакции. Большие дозыпрепарата могут вызывать метгемоглобинемию и анемию. Описаны также случаи«фенацетинового» нефрита, характеризующегося канальцевой недостаточностью сацидозом, полиурией, повышением содержания мочевины в крови и др. не исключено,что пораджение почек (типа каппилярного некроза) вызываются не только самимфенацетином, а содержащейся в нем примесью п – хлорацетанилидом. Современныефармакопеи строго лимитируют содержание этого вещества в препарате.
Предполагают,что нефротоксическое действие может быть вызвано торможением билсинтезавазодилатирующих простагландинов(ПГЕ). Этот механизм может лежать в основенефротоксичности других НПВС.
Имеютсуказания, что при длительном применении фенацетина некоторые из образующихся метаболитов(ацетил-п-аминофенол, 2 – оксиацето – фенетидин и др.) могут провоцироватьобразование опухолей в мочевых путях.
В прошломфенацетин широко применялся в медицинской практике, однако в последние годы всвязи с высокими токсическими явлениями применение фенацетина запрещено.
Хранение:списокБ, в хорошо укупоренной таре.
– Paracetamolum–
n-ацетаминофенол, N – (4-гидроксифенил)ацетанилид.
/>NH-C-CH3 C8H9NO2M/m 151,16
О
OH
Синонимы: Опрадол, Панадол, Ушамол, Abesanil,Acemol, Astasol, Efferalgan, Dolamin, Opradol, Panadol, Tylenol, Ushamol,Valadon, Valorin, Volpan, Winadol и др.
Описание: белый или белый скремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 168–1720С. Легко растворим в спирте. Имеет характерный ИК-спектр.
Получение: парацетамол получаютацетилированием п-аминофенола уксусным ангидридом.
CH3–C=O
/>/>HO – – NH2 + O
п – аминофенол CH3–C=O
уксусныйангидрид
/>
HO – – NH-C-CH3 +СН3СООН
/>O
парцетамол
Испытаниена подлинность:
1. проводятпо температуре плавления и поглощению света в УФ-области. Кроме того. Проводятсравнение ИК – спектра со спектром стандартного образца працетамолоа.
2. Реакцияокисления с дихроматом калия K2Cr2O7/> /> /> /> /> /> />
/> HO – – NH-C-CH3t, -CH3COOH HO – – NH2
O
парацетамол
/>
/>/>/>K2Cr2O7 O= =NH + HO –– NH2
/>хинонимин п-аминофенол
/>/> O= =N – – NH2
индофенол
При кипячениис разведенной кислотой хлороводородной парацетамол подвергаетсягидролитическому расщеплению с образованием уксусной кислоты и п-аминофенола.Последний окисляется калия дихроматом до хинонимина, который далее вступает вовзаимодействие с непрореагировавшим п-аминофенолом. В результате реакцииобразуется индофеноловый краситель фиолетового цвета, неизменяющийся пристоянии.
Методика: 0,1 препарата кипятят с 2мл разведенной HCI в теч 1 мин. Прибавляют 10 мл воды, охлаждают и прибавляют 1кап раствора калия дихромата.
3. Реакциягидролитического расщепления.
При кислотномгидролизе парацетамола образуется CH3COOH, которая может быть обнаружена по запаху (п-аминофенолможно обнаружить по реакции образования по реакции азокрасителя)
/>Методика: 0,1 г препарата осторожнокипятят с 2 мл разведенной H2SO4 в теч 2 мин, ощущается запах уксуснойкислоты.
/>HO – – NH-C-CH3+H2SO4
O
/>/>HO – – NH + CH3COOH
3. Реакцияобразования азокрасителя после гидролиза.
/>/>/>Методика: 0,02–0,03г препаратакипятят 2–3 мин с 2–3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2–3кап раствора натрия нитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 млщелочного раствора в-нафтола до появления красного окрашивания:
/>/>OH – – NH–C–CH3+HCIOH – – NH+3 CI--
O
+CH3COOH/> /> /> /> /> /> /> /> /> /> />
/>/>/>/>OH – – NH3+CI + NaNO2 OH – – N+=N CI–
/>/>/>/>+2H2O+NaCI OH
/>/>/>OH – – N+=N CI--+ NaOH HO – – N=
NaO
/>/>=N–
красноеокрашивание
5. Реакция среактивом Марки.
Методика: к 5–10 мл препаратаприбавляют 3–5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 млконц.H2SO4), образуется буро – красное окрашивание.
6. Реакциякомплексообразования с железа(III) хлоридом.
Методика: 0,1 г препарата взбалтывают с 10 мл воды и прибавляют несколько капель хлорида железа, появляетсясине – фиолетовое окрашивание.
О
/>/>/>/>/>HO – – NН-C-CH3 + FeCI3 – C – С
O О 3Fe*
*Fe(OH)3* H2O+ (CH3COO--) CI
С однойстороны, эту реакцию можно рассматривать как взаимодействие кислоты (фенольной гидроксипарацетамола)с солью (FeCI3).
С другойстороны, комплексообразование есть не что иное, как взаимодействие кислотыЛьюиса- иона Fe+ и основания – фенолят-аниона.
7. Реакцияобразования азокрасителя (№2).
Методика: 0,1 парацетамолавзбалтывают с 2 мл воды и прибавляют 1 мл натрия гидроксида. Затем прибавляют 3мл свежеприготовленного раствора диазореактива, появляется красное окрашивание.
/>OH OH
/>/>/> N=N-Ar
/>+ Ar-N+=N CI-– -NaOH
NH-COCH3 NH-COCH3
Приготовлениедиазореактива: к 50 мл 0,5% раствора кислоты сульфаниловой в 1.5% растворе HCI добавляют 1мл0,5%свежеприготовленного раствора NaNO2 (натрия нитрата).
8. Реакция ссеребра нитратом.
Наличиефенольного гидроксила обусловливает восстаносительные свойства парацетамола –он восстанавливает металлическое серебро из аммиачного раствора серебранитрата.
Методика: к 1 мл 1% растворапарацетамола в 95% спирте прибавляют 1 каплю аммиачного раствора серебра нитрата(смешивают 0,1Н раствор ArNO3 с 5Н раствором аммиака в соотношении 1:1) инагревают. Появляется серый осадок серебра (фенацетин не дает окраски).
/>/>/>O
/>/>HO – – NH-C-CH3+2 Ag(NH3)2 OH 2Ar +
H O
/>+ HO – – N-C-CONH4 +3NH3+H2O
Испытаниена чистоту:
1. Недолжно быть свободного п – аминофнола.
/>/>HO – – NH-C-CH3 +I2 не должно быть розового
O окрашивания.
Количественноеопределение:
/>/>1. Проводят после гидролиза парацетамола.В качестве титранта применяют сульфат церия. В основе определения лежитреакция:
/>HO – – NH2 + 2Ce(SO4)2 O= =NH +
+Ce2(SO4)3 +H2SO4
Ind – ферроген(ЕФ). Титруютдо желтой окраски.
2. Нитритометрия.
Метод основанна свойстве препарата диазотироваться нитритом натрия в соляно – кислой среде. Последняянужна для образования диазотирующей частицы. Титрование проводят в присутствии катализатораKBr.
/>/>/>/>/>HO – – NH2 +NaNO2 +2HCI – N+=N CI--+
+ NaCI+ 2H2O
В присутствиикалия бромида образуется диазотирующая частица – нитрозил бромид Br-N=O, скорость образованиякоторой в 300 раз выше, чем нитрозилхлорида, а, следовательно, и скоростьреакции диазотирования возрастает. Титруют медленно, т. к. скоростьреакции диазотирования мала. Определение проводят на холоду, поскольку сольдиазония при нагревании в водных растворах неустойчива и легко разлагается свыделением азота:
/>/>/>/>/>проводят в присутствии катализатора KBr.
/>-N+=N CI — – –OH+ N2 +HCI
Приопределении ацильных производных ароматических аминов предварительно проводяткислотный гидролиз:
/> HCI,H2O
/>/>HO – – NH-C-CH3 -CH3COOHHO – – NH2
/>/>O
/>/>/>HO – – NH2 +NaNO2 +2HCI HO3S – – N+=N CI — +NaCI +2H2O
Методика: около 0,25г препарата(точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 млразведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественнопереносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1гKBr. Далее титруют нитритомнатрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:
1) электрохимическим (потенционометрическоетитрование)
2) визуальным (с помощьювнутренних и внешгих индикаторов).
Припотенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяютплатиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.
Внутренниеиндикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутреннихиндикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего,нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др.Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно – фиолетовыйцвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесьюиндикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски открасно – фиолетовой до голубой, с нейтральным красным – от малиновой до синей.Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.
Иодкрахмальнаябумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаяхнитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор-иодкрахмальная бумага – это пропитанная водными растворами крахмала и калияиодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят наполоску иодкрахмальной бумаги.
Титрование сиодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятаячерез 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленновызывать синее окрашивание бумаги.
/>2KJ+2NaNO2 +4HCI J2 +2NO+ 2NaCI + 2KCI+ 2HOH
Параллельнопроводят контрольный опыт.
Методиканитритометрического метода представлена в виде общей фармакопейной статьи«Нитритометрия» (ГФ XI, вып 1, ст190).
Применение: основнымифармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающеедействия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500–600 мг) онбыстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальномвведении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном иректальном введении сходна. Распределение в жидких средах организма происходитбыстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5–20 мкг\мл), t1\2 из плазмы 2–2,5 ч,у детей до 4–5 ч, около 80% препарата выводится с мочой в глюко- исульфосвязанной формах и менее 5% в неизмененном виде. Небольшая частьгидроксимируется с образованием активного промежуточного метаболита. Припередозировке в условиях истощения запасов глютаниона промежуточные активныеметаболиты проявляют гепатотоксическое действие.
Применяют вкачестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, какжаропонижающее – при простудных заболеваниях.
Обычные дозыдля взрослых(внутрь) – по0,5–1,0 г 4 раза в день (2-х до 4-х г в сутки).
Сравнительнос фенацетином парацетамол менее токсичен, в меньшей степени способствуетобразованию метгемоглобина, однако он также может вызывать свойственныефенацетину побочные явления; при длительном применении, особенно в большихдозах, не исключена вероятность нефротоксического действия.
Побочноедействие со стороны органов и систем.
1. Сердечнососудистая система: при передозировкеможет вызывать сердечнососудистый коллапс и поражение печени;
2. Дыхательная система: усиливает бронхоспазму больных, чувствительных к аспирину и другим НПВС; это обстоятельствонеобходимо учитывать при назначении фиксированных комбинаций ацелтилсалициловойкислоты и парацетамола; при тяжелых отравлениях парацетамолом наблюдаетсяугнетение функции дыхания центрального характера;
3. Нервная система: в терапевтических дозахне влияет на настроение, при некрозах печени, развивающихся в результатепередозировки, наблюдаются энцефалические расстройства с психическиминарушениями, спутанностью сознания и нарушениями концентрации, но обычно безпотери сознания.
4. Эндокринная система, обмен веществ:эксперементально установлено, что высоких дозах угнетают функцию щитовиднойжелезы и сперматогенез;
5. Кровь: дискразии крови – редкие осложнениятерапии парацетамолом, не вызывает метгемоглобинемию у людей даже припрердозировке; имеются единичные сообщения о развитии тромбоцитопении,связанные с парацетамолом; иногда может возникать лейкопения (в 1961 г. описанслучай развития агранулоцитоза); панцитопения с летальным исходом наблюдалась вединичных случаях; описаны несколько случаев гемолитической анемии, в одном изкоторых имелся генетический вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы красныхкровяных клеток;
6. Печень: имеются сообщения, утверждающие,что парацетамол в дозах, значительно меньших, принимаются при суицидальныхпопытках, может вызывать поражения печени у чувствительных больных;
7. ЖКТ: при коротких курсах лечения невызывает желудочно-кишечных кровотечений; информация для заключения о влияниипрепарата на ЖКТ при длительном применении все еще недостаточно; имеются такжеединичные сообщения о возникновении панкреатитов на фоне терапии парацетамолом;
8. Мочевыводящая система: почечнаянедостаточность развивается при передозировке приблизительно у 12% больных,которые обычно принимают алкоголь или препараты, индуцирующие микросомальныеферменты печени (однако полагают, что это, осложнение не связано с печеночнойэнцефалопатией); другая точка зрения утверждает, что почечная недостаточностьвозникает при наличии заболеваний печени (пока окончательного ответа на этотвопрос нет); нет достаточных доказательств в пользу влияния парацетамола наформирование анальгетической нефропатии;
9. Кожа: относительно редковозникают кожные реакции в виде крапивницы, сыпи и дерматитов, сопровождающихсязудом;
Ситуацияриска:применение парацетамола сопряжено с риском у новорожденных в течении первыхнескольких недель жизни, когда путь превращения препарата еще не сформировался.Основной путь биотрансформации парацетамола – конъюгация с глюкороновойкислотой. Заболевания печени могут обостряться при лечении препаратом; его нерекомендуют применять у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, почек илегких. Препарат может угнетать активность генетического варианта ферментаглюкозо-6-фосфатгидрогеназы.
Влияние наплод:считают, что препарат можно применять во время беременности и в периодлактации, хотя в литературе имеется одно сообщение о полигидроамнионе иразвитии почечной недостаточности после рождения ребенка, мать которого вовремя всей беременности регулярно применяла парацетамол.
Передозировка: основными осложнениямипередозировки парацетамола являются острый некроз центральной доли печени илимассивный некроз печени, иногда с летальным исходом. У больных с острымнекрозом печени, вызванным парацетамолом, изменяется обмен препарата:удлиняется период полуэлиминации. При увеличении t1\2 препарата до 4 ч иболее следует думать о некрозе печени.
Обычно припоражениях печени концентрация препарата составляет 250–300 мкг\мл через 4 чи 50–75 мкг\мл через 12 ч после введения препарата.
Тяжелыепоражения печени могут развиваться после приема таких малых доз, как 5,4–5,8г,а некроз с летальным исходом – после приема 10г.
Прогнозотравления парацетамолом различен. При ранней диагностике и адекватном лечениилетальность относительно не высока (колеблется в интервале 2–3,5%).
Лечение: лечение отравленийсводится к традиционному промыванию желудка, если с момента отравления прошлоне более 4 ч.
Специфическаятерапия показана, если концентрация препарата в плазме превышает 200 мкг\млчерез 4 ч и 500 мкг\мл через 12 ч. Очень эффективны дляпредотвращения тяжелых поражений печени донаторы сульфгидрильных групп, еслиони вводятся не позже первых 10 ч. Очень эффективно лечение цистамином,который в настоящее время вытесняется метионином и особенно N – ацетилцистеином.Естественно, что изложенная выше информация о возможном побочном действиипарацетамола и препаратов его содержащих, нисколько не претендует на какие-либосанкции или ограничения, касающиеся их применения, выпуска или продажи.Во-первых, складывающаяся и набирающая силу система контроля за эффективностьюи безопасностью приходящих на рынок России препаратов (как отечественных, так изарубежных) становится все более надежной. Во-вторых, в связи с увеличениемноменклатуры отечественных парацетамолов уменьшается количество зарубежныхпрепаратов, выпускаемых малоизвестными производителями. В-третьих, то, о чем говорилосьвыше, относится к так называемым ожидаемым эффектам (т.е. сведения об этомимеются в соответствующих справочниках, руководствах, учебниках и др.).Поэтому, рекомендуя парацетамол, врач как и при назначении любого другоголекарственного средства, обязан взвесить пользу\риск от подобного назначения вкаждом конкретном случае. С другой стороны, необходимо пропагандировать срединаселения необходимость соблюдать инструкцию по применению препарата, а привозникновении каких-либо неясностей, а тем более необычной реакции после приемапрепарата, немедленно обртиться к врачу.
Парацетамолвходит в состав многих отечественных и зарубежных комбинированных препаратов(колдрекс, солпадеин, Панадол экстра, саридон, эндрюс ансвер, цитрапар,цитрамон и др.).
Все этипрепараты применяют при головной боли, простудных заболеваниях.
Суммарныйэффект определяется болеутоляющим и жаропонижающим действием парацетамола ифармакологическими свойствами дополнительных компонентов: противокашлевым – кодеина,психостимулирующим – кофеина, сосудосуживающим – фенилэфрина(мезатона),отхаркивающим – терпингидрата.
Специфическимпротивоинфекционным действием данные препараты не обладают.
При ихприменении (тем более длительном) следует учитывать возможные побочные эффектыпарацетамола и особенности действия других компонентов (сосудосуживающее свойствомезатона, возможность обстипационного действия кофеина и др.). Бесконтрольноеназначение (в первую очередь детям) парацетамолсодержащих препаратов нарекомендуется.
Хранение: список Б.
2. Лекарственныепрепараты, производные диалкиламиноацетанилида.
Изпроизводных диалкиламиноацетанилида в медицинской практике применяют лидокаин итримекаин, которые отличаются друг от друга количеством метильных групп вбензольном ядре. Сходство в химическом строении обусловливает общность способовполучения, свойств, испытаний и применения этих препаратов.
– Trimekainum–
/>CH3 C2H5
H3C – – NH–C–CH2–N *HCI C15H24N2O
CH3 O C2H5
М.м. 264,16
2 – (диэтиламино) –N – (2,4,6 – триметилфенил)ацетамид гидрохлорид.
Синонимы: Mesdicain, Mesocain.
Описание: белый или белый сослабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Очень легко растворим вводе, легко- в спирте. Растворы (рН 4,5–5,2) готовят на основе изотоническогораствора натрия хлорида. Температура плавления 139–1420с.
Получение: препарат получают из2,4,6 – триметиланилина по следующей схеме:
СН3O CH3C2H5
/>/>/>CICH2C CI HN–C2H5
/>Н3С CH3H3C CH3 HCI
NH2NH2-C-CH2CI
O 2,4,6-триметилхлорацетанилид
/>CH3
/>
H3CCH3
NHC2H5
C–CH2–N– *HCI
O C2H5тримекаин
Испытанияна подлинность:
1. Реакцияобразования азокрасителя.
Принагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходныйпродукт синтеза – 2,4,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования иобразования азокрасителя, характерная для первичных ароматических аминов.
/>/>CH3 O C2H5 CH3
/>H3C – – NH-C-N NaOH H3C – – NH2 +
CH3C2H5 CH3
C2H5
+NaOOC-CH2-N
C2H5
/>/>/>/>CH3 CH3
/>/>H3C – – NH2NaNO2 H3C – – N+=N
/>/>/>CH3 HCI CH3 CI--
CH3
/>/> OH NaO
/>H3C – – N=N-
CH3
2. Отличительная реакциятримекаина от других местноанестезирующих средств.
В результатереакции появляется синее окрашивание, а при УФ – облучении наблюдаетсякрасно-розовая флюоресценция.
Методика:0,005–0,02гпрепарата помещают в пробирку, прибавляют 1 каплю раствора CuSO4, 0,5 ml H2SO4 и медленно нагревают до165–1750С. Затем охлаждают на воздухе и пробирку помещают в стакан схолодной водой; осторожно по стенке прибавляют по каплям 10 капельконцентрированного раствора аммиака, охлаждают и наблюдают в УФ0светекрасно-розовую флюоресценцию.
3. Реакция с реактивом Марки.
Методика: к 0,001–0,002 препаратаприбавляют 4–5 капель реактива Марки и нагревают на водяной бане в теч 10 минут.Образуются продукты концентрации красного цвета.
4. Реакция с дихроматом калия в кислой среде.
Черезнесколько минут после добавления K2Cr2O7 образуются кристаллы в виде игл, собранные впучки.
Методика:0,05гпрепарата растворяют в 2 мл разведенной HCI, прибавляют 5 мл воды и2–3 кап раствора K2Cr2O7.
Количественноеопределение.
1. Методкислотно – основного титрования(КОТ).
Метод КОТ в средепротогенного растворителя (ледяной уксусной кислоты, уксусного ангидрида).Метод основан на свойстве протогенного растворителя протонизироватьорганическое основание, усиливая его основные средства, и на свойстве отниматьпротон у молекулы титранта. Титрант-0,1Н раствор хлорной кислоты в безводнойуксусной кислоте, индикатор – кристаллический фиолетовый.
Прититровании раствора слабого основания в безводной СН3СООН растворомхлорной кислоты ацетат-ионы, обусловливающие в безводной СН3СООНщелочность раствора, нейтрализуются ионами ацетония, обусловливающими в том жерастворителе кислотность раствора:
/>N– + CH3COOH NH+ – +CH3COO–
основаниекислота сопряженная сопряженное основание
кислота
/>HCIO4 + CH3COOHCIO4 + CH3COOH2+
кислота сопряж.основ.сопряж.кислота
/>/>/>СН3СОО- + СН3СООН2+2СН3СООН
/>Суммарная запись: N – +HCIO4–N+-H CIO4
2. Методыанализа по кислоте, связанной с молекулой ароматического амина.
Производныеароматических аминов, применяющиеся в медицинской практике в видехлористоводородных солей, количественно могут определяться аналогично солямалкалоидов методами нейтрализации, аргентометрии или меркуриметрии.
А) Методнитритометрии:
Точнуюнавеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель дляподавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спиртв количестве 40–60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель растворафенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розовогоокрашивания:
/>CH3 C2H5
/>H3C – – NH-CH2-N *HCI + NaOH
CH3 C2H5
CH3 C2H5
/>/>ф\фт H3C – – NH-CH2-N + NaCI+ H2O
CH3 C2H5
При этомобязательно учитывается константа диссоциации.
Б)Меркуриметрический метод.
К растворулекарственного препарата прибавляют 2–3 кап раствора дифенилкарбазона или 5–7капель раствора дифенилкарбазида, 1–2 капли разведенной азотной кислоты ититруют 0,1Н раствором нитрата окисной ртути до фиолетового окрашивания:
/>CH3 C2H5
/>2H3C– – NH-CH2-N *HCI +Hg(NO3)2
CH3C2H5
/>CH3 C2H5
/>2H3C – – NH-CH2-N*HNO3 + HgCI2
CH3C2H5
Избыточнаякапля нитрата ртути реагирует с индикатором:
C6H5 C6H5
NH-NH-C6H5 NH-N N-NH
/>2C=O + Hg(NO3)2O=C Hg C=O +
NH-NH-C6H5N=N N=N
C6H5 C6H5
+2HNO3
Э=М.м.,деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемогопрепарата.
В)Аргентометрический метод (титрование по методу Фаянса в присутствии индикаторабромфенолового синего).
К растворуанализируемого препарата прибавляют 2–3 кап раствора бромфенолового синего и покаплям разведенную СН3СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания,после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине – фиолетовогоокрашивания осадка.
CH3C2H5
/>/>H3C – – NH-CH2-N+ AgNO3
CH3C2H5
CH3C2H5
/>/>H3C – – N–CH2-N+ 2HNO3+Na2B4O7+5H2O
CH3Ag C2H5
/>4H3BO3 +2NaNO3
Реакциюпроводят в присутствии буры ля снижения концентрации водородных ионов (растворяющихосадок).
3. Фотоколориметрическийметод.
Наличиетретичного атома азота в молекуле тримекаина обусловливает образованиеокрашенных соединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин00, эозин, бром-феноловый синий и др.). полученные соединения экстрагируюторганическим растворителем и измеряют оптическую плотность.препарат растворитель
Лмакс, нм Е1% 1см тримекаин вода 260 –
Применение: являетсяместноанестезирующим средством, вызывает быстро наступающую, глубокую,продолжительную инфильтрационную, проводниковую, перидуральную, спиномозговую,а также поверхностную анестезию. Обладает также антиаритмическим влиянием.
Тримекаиндействует сильнее и продолжительнее новокаина. Относительно мало токсичен, неоказывает раздражающего действия.
Применяетсядля инфильтрационной (0,125%; 0,25% и 0,5% растворы; соответственно до 1500,800,400 мл; общая доза до 2г), проводниковой (1% и 2% растворы – до 100 и 200мл), перидуральной (1% и 2% растворы-до 50 и 25 мл; иногда в смеси с аутокровьюи с добавлением 0,1% адреналина – по 5–8 кап на 20–25 мл тримекаина);спинномозговой (2–3 мл 5% раствора) и поверхностной (2–5% растворы- вофтальмологической практике 4–8 кап, в оториноларингологии по 2–8 кап (с добавлением0,1% раствора адреналина гидрохлорида по 1 кап на каждые 2 мл растворатримекаина) анестезии.
Максимальнаядоза 0,6 (0,8г с адреналином) или 8–10 мг/кг.
Тримекаинназначают также в качестве антиаритмического средства. Механизм действиязаключается в его стабилизирующем слиянии на клеточные мембраны миокарда.Применяют при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, особенно в острой фазеИМ. Однако в этом отношении тримекаин менее эффективен, чем лидокаин.
Способывведения и дозы тримекаина при применении в качестве антиаритмического средствапримерно такие же, как и у лидокаина: обычно вначале вводят струйно в/в 0,1г (ввиде 2% раствора), затем капельно (в течение суток) со скоростью 2 мл в минуту (0,1–0,2%раствор в изотоническом растворе натрия хлорида).
Тримекаинобычно хорошо переносится; при передозировке может быть резкое снижение АД иразвитие коллапса, головная боль, головокружение, сонливость и др.
Препаратпротивопоказан при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярнойблокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, патологиипечени.
ФВ: 0,25%раствор для инъекций в ампулах по 10 мл, 0,5%-по 2,5 и 10 мл, 1% и2% – по 1; 2;5 и 10 мл и 5%-по 1 и 2 мл.
Хранение: список Б.
Тримекаинвходит в состав аэрозольного препарата «Цимезоль».
– Lidocainum–
/>CH3 C2H5
– NH–C–CH2–N *HCI C14H22N2O
CH3 O C2H5
2-диэтиламино-2,6,– ацетоксилида гидрохлорид или – диэтиламиноацетанилида гидрохлорид моногидрат.
М… м. 234,34
Синонимы:ксикаин,ксилодонт, ксилокаин, лигнокаин, лидокарб, луан и др.
Описание: белый или почти белыйкристаллический порошок, плохо растворим в воде, растворим в спирте.Температура плавления 66–700С. Соляно – кислая соль очень легкорастворима в воде, этаноле, растворима в хлороформе, практически нерастворима вэфире. Т пл 74–790С. Раствор 0,1 г ПВ в 10 мл воды: рН 4,0–5,5. не имеет характерного ИК – спектра.
Получение: препарат синтезируют посхеме:
O C2H5
/>/>/>CICH2C CI HN–C2H5
/>Н3С CH3H3C CH3 HCI
NH2NH2-C-CH2CI
O 2,6-триметилхлорацетанилид/> /> /> /> /> /> /> /> /> />
H3C CH3
NH C2H5
C–CH2–N – *HCI *Н2О
O C2H5 лидокаин
Испытанияна подлинность.
1. Реакцияобразования азокрасителя после гидролиза.
Принагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходныйпродукт синтеза – 2,6 – триметиланилин, который дает реакцию диазотирования иобразования азокрасителя, характерную для первичных ароматических аминов.
/>/>CH3 O C2H5CH3
/>–NH-C-N NaOH –NH2 +
CH3C2H5 CH3
C2H5
+NaOOC-CH2-N
C2H5
/>/>/>/>CH3 CH3
/>/>-NH2 NaNO2– N+=N
/>/>/>CH3 HCI CH3 CI--
CH3
/>/> OH NaO
/>–N=N-
CH3
2. Реакцияс хлоридом кобальта.
Методика: лидокаина гидрохлоридпереводят в основание, растворяют в этаноле и добавляют 3–5 капель растворахлорида кобальта. Через 2–3 мин образуется сине-зеленый кристаллическийосадок.
3. Реакциянитрозирования.
В солянокислойсреде образуются нитрозосоединения изумрудно-зеленого цвета.
/>CH3 C2H5
/>–NH–C–CH2–N +NaNO2+ HCI
CH3 O C2H5
/>CH3 O C2H5
/>–N–C–CH2–N +NaCI + H2O
CH3 N=O C2H5
4. Реакцияна хлорид- ион.
/>CH3 C2H5
/>–NH–C–CH2–N *HCI+AgNO3
/>CH3 O C2H5
/>CH3 C2H5
/>
– N–CH2–N+ HNO3
CH3 Ag C2H5
белыйосадок
5. Реакцияс хлоридом железа (III).
В результатереакции образуется сине – фиолетовое окрашивание.
CH3 ОC2H5
/>/>–NН-C-СН2-N + FeCI3
CH3C2H5/> /> /> /> /> /> />
/>O
/>–C
O 3Fe*Fe(OH)3* H2O +(CH3COO-) CI+
C2H5
+ NH
C2H5
Количественноеопределение.
1. Методыанализа по связанной соляной кислоте:
А) Методнитритометрии:
1) Точнуюнавеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель дляподавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спиртв количестве 40–60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель растворафенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розовогоокрашивания:
/>CH3 C2H5
/>–NH-CH2-N *HCI+ NaOH
CH3C2H5
CH3C2H5
/>/>ф\фт – NH-CH2-N+ NaCI+ H2O
CH3 C2H5
При этомобязательно учитывается константа диссоциации.
2)Нитритометрия основана на реакции нитрозирования:
CH3 C2H5
/>/>–NH-CH2-N +NaNO2 + HCI
CH3 C2H5
CH3 OC2H5
/>/>–N-C-CH2-N +NaCI + H2O
CH3 N=OC2H5
изуирудно-зеленыйцвет
Б)Меркуриметрический метод.
К растворулекарственного препарата прибавляют 2–3 кап раствора дифенилкарбазона или 5–7капель раствора дифенилкарбазида, 1–2 капли разведенной азотной кислоты ититруют 0,1Н раствором нитрата окисной ртути до фиолетового окрашивания:
/>CH3 C2H5
/>–NH-CH2-N*HCI +Hg(NO3)2
CH3C2H5
/>CH3 C2H5
/>–NH-CH2-N *HNO3+ HgCI2
CH3C2H5
Избыточная капля нитрата ртути реагирует с индикатором:
C6H5 C6H5
NH-NH-C6H5NH-N N-NH
/>2C=O + Hg(NO3)2O=C Hg C=O +
NH-NH-C6H5N=N N=N
C6H5 C6H5
+2HNO3
Э=М.м.,деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемогопрепарата.
В)Аргентометрический метод.
К растворуанализируемого препарата прибавляют 2–3 кап раствора бромфенолового синего и покаплям разведенную СН3СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания,после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине – фиолетовогоокрашивания осадка.
2.Фотоколориметрический метод.
Наличиетретичного атома азота в молекуле ксикаина обусловливает образование окрашенныхсоединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин 00,эозин, бром-феноловый синий и др.). Полученные соединения экстрагируюторганическим растворителем и измеряют оптическую плотность.
Применение: лидокаин один изнаиболее широко применяемых местных анестетиков, характеризующихся быстрымначалом действия, умеренной токсичностью и средней продолжительностью действия.Вызывает все виды местной анестезии: поверхностную, инфильтрационную,проводниковую, эпидуральную, спинальную. По сравнению с новокаином действуетбыстрее и сильнее. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрациираствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается потоксичности от новокаина; с увеличением концентрации (1% и 2%) токсичностьповышается (на 40–50%).
При воспалении(тканевой ацидоз) анестезирующая активность снижается.
Наряду сместноанестезирующей активностью обладает выраженными антиаритмическимисвойствами.
Использованиелидокаина в качестве антиаритмического средства обусловлено главным образом егостабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда (действие, присущеенекоторым другим местным анестетикам, в-адреноблокаторам и иным препаратам,проявляющим антиаритмический эффект). Он блокирует медленный ток ионов натрия вклетках миокарда, вследствие чего может подавлять автоматизм эктопическихочагов импульсообразования. При этом функция проводимости и инотропная функциясердца не угнетается. Лидокаин способствует ускорению процесса реполяризацииклеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективногорефрактерного периода.
В качествеместноанестезирующего средства препарат используют в следующих целях: дляинфильтрационной анестезии при аппендэктомии, грыжесечении и иных хирургическихвмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии, хирургииконечностей и др., для блокады нервных сплетений, в офтальмологии, дляобезболивания некоторых процедур и др.
Показаниями кприменению лидокаина как антиаритмического средства являются желудочковаяэкстрасистолия и тахикардия, особенно в осторой фазе ИМ, профилактикафибрилляций желудочков при остром ИМ. При суправентрикулярных аритмиях лидокаинне назанчают (из-за неэффективности и риска учащения желудочковых сокращенийпри трепетании и мерцании предсердий).
Имеютсяданные о перидуральном использовании препарата для купирования болей и аритмийв остром периоде ИМ.
С цельюанестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. Количествораствора и дозы препарата зависят от вида анестезии и характера оперативноговмешательства.
Для инфильтрационнойанестезии применяют 0,5–1% растворы. Максимальная доза 3г (600 мл 0,5%раствора).
С цельюанестезии периферических нервов используют 1–2% растворы; максимальная общаядоза до 0,4г; для блокады нервных сплетений 10–20 мл1% раствора или 5–10мл2%раствора; с целью эпидуральной анестезии 1% и 2% растворы.
Длясмазывания слизистых оболочек применяют 2–4% растворы, реже 5% раствор в объемене более 2 мл, продолжительность анестезии 15–30 мин.
Вофтальмологии используют 2% и 4% растворы лидокаина – закапывают по 1–2 кап вконъюктивальный мешок 1–3 раза с интервалом в 30–60 с непосредственно передисследованием или хирургическим вмешательством.
Для удлинениядействия препарата возможно добавление 0,1% раствора адреналина (по 1 кап на 5–10мл раствора лидокаина).
В виде 10%спрея используют для анестезии слизистых оболочек и кожных покровов встоматологии и оториноларингологии (1–4 дозы), в дерматологии (1–3 дозы), приэндоскопических и инструментальных исследованиях (2–3 дозы), в гинекологической(4–5 доз) и акушерской (15–20 доз) практике. Максимально допускается 40 доз.Детям старше 2-х лет 1–2 дозы.
В качествеантиаритмического средства лидокаин вводят внутривенно вначале струйно всреднем в дозе 0,1г, после чего
продолжают вводитькапельно обычно по2г в минуту. Длительность инфузии зависит от состоянияздоровья больного и результатов применения препарата. Для инфузии разводят 6 мл2% раствора лидокаина в 60 мл изотонического раствора натрия хлорида. Общееколичество 0,2% раствора, вводимого за сутки, составляет около 1 л. Вводяттакже вначале внутривенно струйно 0,08г и одновременно внутримышечно (вягодичную или дельтовидную мышцу) 0,4г, затем через каждые 3 чвнутримышечно по 0,2–0,4г.
Лидокаинобычно хорошо переносится, однако при быстром внутривенном введении возможнорезкое снижение АД и развитие коллапса. В этих случаях применяют мезатон,эфедрин или другие сосудосуживающие средства. При системном использованиивозможны также головная боль, головокружение, сонливость или беспокойство,онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения и слуха, судорожноеподергивание, тремор, брадикардия.
Приинстилляции в конъюктивальный мешок иногда наблюдается слабоеместнораздражающее дейтсвие.
Не следуетдопускать попадания аэрозоля в глаза.
Применение(системное)лидокаина противопоказано при слабости синусового узла, атриовентрикулярнойблокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, тяжелых заболеванияхпечени, наличии в анамнезе эпилептиформных судорог, вызванных лидокаином.
Храненеие: список Б.
Лидокаинвходит в состав крема «Эмла», содержащего в 1г по 0,025 лидокаина и прилокаина(местный анестетик). Крем наносят на поврежденную кожу за 1–5 ч довенепункции, а также на слизистую половых органов (только взрослым) на 5–10 минперед удалением кондилом.
Заключение
Фармацевтическаяхимия – наука, которая базируясь на общих законах химии, изучает многообразныйкруг вопросов, связанных с лекарственными веществами: их получение и химическуюприроду, состав и строение, влияние отдельных особенностей строения их молекулна характер действия на организм, изучает физические и химические свойствалекарственных веществ и методы контроля их качества, определяет условияхранения лекарств.
Современнаяфармацевтическая промышленность предлагает огромное количество лекарств длялечения тех или иных заболеваний. Тем не менее требования к качеству новыхлекарственных средств не менее жесткие, чем к качеству давно известных.Благодаря успешно развивающейся науке в области изучения лекарств мы получаемвсе новые данные о препаратах, которые ежедневно принимают миллионы людей вовсем мире. На основе этих знаний исключены из Номенклатуры ЛС многие наиболееопасные и токсичные препараты и энергично внедряются их аналоги, но уже болееэффективные и с минимальным количеством побочных эффектов.
В своейработе я старалась отразить все вышеописанные аспекты фармацевтическойдеятельности. Приводя всевозможные методы анализа лекарственных средств, ястремилась подчеркнуть важность и серьезность вопроса, а также многоступенчатыйконтроль, который лекарство проходит на пути от своего создания до поступленияна прилавки аптек.
Конечно, вдостижении надлежащего качества ЛС играют свою роль и высококвалифицированныекадры, отличная техническая и материальная база заводов-производителей и аптек,занимающихся производством экстемпоральных лекарственных форм, но все же основувсего этого составляют труды ученых – химиков и фармакологов, чей вклад в нашездоровье огромен и бесценен.
Списокиспользованной литературы
1. Артеменко А.И. Удивительныймир органической химии. — М., 2005
2. ПоллерЗ. Химия на пути в третье тысячелетие. — М., 1982
3. Третьяков Ю.Д. Химия.Справочник школьника. — М, 2004
4. Степаненко Б.Н. Органическаяхимия-М, 1975
5. КритчфилдФ. Анализ основных функциональных групп в органических соединениях.-М, 1965
6. ЧернобровинН.И., Чернобровина Т.А., Аникина И.Н. Фармацевтический анализ по функциональнымгруппам. — Б, 2002
7. Тюкавкина Н.А.,Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. — М, 2005
8. Сенов П.Я. Фармацевтическаяхимия — М, 1966
9. Беликов В.Г. Фармацевтическаяхимия — М., 1985
10. Беликов В.Г. Учебноепособие по фармацевтической химии-М, 1979
11. Машковский М.Д. Лекарственныесредства 15 изд. — М, 2005
12. Максютина Н.П.,Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы анализалекарств. — К, 1984
13. Государственнаяфармакопея СССР Хизд-М, 1968
14. ПриказМЗ РФ №214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств,изготавливаемых в аптеке»