«Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

На правах рукописи ГЛАДКИХ НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА:КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ С ПОЗИЦИИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.00.05 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Ставрополь – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»^ Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр ВалентиновичОфициальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН,^ МАРТЫНОВ Анатолий Иванович доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, ЯКОВЛЕВ Виктор Максимовичдоктор медицинских наук, профессор^ АМИЯНЦ Владимир Юрьеви Таблица 6 ^ Агрегация тромбоцитов у больных ПМК с учетом признаков миксоматозной дегенерации () Группы обследованных Индуцированная агрегация тромбоцитов, % адреналином АДФ коллагеном ПМК с МД (n=180) 53,1±7,6 61,4±6,4 21,6±5,3*/** ПМК без МД (n=40) 58,2±6,4 57,8±5,2 36,9±3,6* Здоровые (n=40) 64,6±4,9 58,9±3,8 62,4±3,9 * – р Дисфункция агрегации тромбоцитов может выступать в качестве одного из звеньев патогенеза соединительнотканных нарушений, создавая предпосылки для изменения взаимосвязи тромбоцит-сосудистая стенка. По-видимому, нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ПМК составляют звенья единого, многообразного патогенетического каскада нарушения структуры и функции соединительной ткани. Дисплазия соединительной ткани, обусловленная разнообразными генетическими дефектами биосинтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани, проявляется нарушением межклеточного взаимодействия через продукты главного комплекса гистосовместимости (Глотов А.В. и соавт., 2005). Спектр позитивных HLA-ассоциаций у пациентов с ПМК, жителей Ставропольского края РФ, характеризовался разнообразием: А25 (RR=4,10, EF=0,16, 2=13,5, р К негативным HLA-маркерам у больных ПМК относились ассоциации с антигенами А24 (RR=0,30, РF=0,14, 2=9,4, р=0,028) и А26 (RR=0,22, EF=0,14, 2=11,2, р Гетерогенность иммуногенетических маркеров, во-первых, согласуется с информацией об отсутствии определенного генетического дефекта при ПМК (Loeys B. et al., 2001; Freed L.A. et al., 2003). Во-вторых, принимая во внимание концептуальную модель причин мультифакториального заболевания F. Vogel, можно допустить участие указанных HLA-маркеров в образовании «генетического фона», который, как известно, способен модифицировать экспрессию главных генов. В-третьих, логично предположить, что значительный спектр позитивно ассоциированных с ПМК HLA-специфичностей является результатом полигенности заболевания и отражает неоднородность путей реализации патологического процесса, что и обусловливает клинический полиморфизм. Анализ распределения HLA-ассоциаций при различных вариантах ПМК выявил ряд особенностей: фенотипы А1/А29, А1/А31, А2/А25 были типичны для случаев пролабирования митрального клапана I степени (ПМК I степени, ПМК I степени в сочетании с АРХ и/или ПТК), а антигены А25, В35, В27 – для пролабирования митрального клапана II степени (ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ). Комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ была связана с В27, А1/А25. Определена высокая точность антигенов А25, В27 и фенотипа В8/В27 для диагностики миксоматозной дегенерации ПМК. Обнаруженная ранее сопряженность HLA-А25, В27, В35 с максимально выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 2005) позволяет предполагать значение указанных антигенов как маркеров выраженности диспластического процесса в целом. К одной из концепций, определяющих иммуногенетическую детерминированность дисплазии соединительной ткани, относят нарушение формообразования рыхлой или твердой соединительной ткани, реализующее такой тип HLA-ассоциаций, как локомоторный (Яковлев В.М. и соавт., 2005). В нашем исследовании получены данные о характере распределения HLA-антигенов при различных костно-мышечных дисплазиях, что позволяет, в частности, выделить у пациентов с ПМК группу риска по развитию сколиотической деформации позвоночника. При сколиозе определена высокая диагностическая ценность HLA-фенотипов В7/В35 (специфичность 94,4%, отрицательная предсказательная ценность 79,2%, точность 77,3%) и В8/В27 (специфичность 86,5%, отрицательная предсказательная ценность 77,7%, точность 71,4%). Клинически значимые костно-мышечные дисплазии являются редкостью для носителей HLA-А24 и А26. В динамике при длительном наблюдении больных ПМК было отмечено ремоделирование камер сердца в виде увеличения частоты и степени митральной регургитации с тенденцией к увеличению средних показателей размеров левого предсердия и давления в легочной артерии, к снижению показателей сердечного выброса (Перекальская М.А. и совт., 2002). В этой связи вполне закономерны вопросы: «Почему относительно благополучные пациенты неожиданно декомпенсируются?» и «Имеются ли маркеры надвигающейся катастрофы?» (Нечаева Г.И. и соавт., 2001). Нами была сделана попытка частично ответить на эти вопросы. У пациентов с ПМК, по нашим данным, эхокардиографические показатели соответствовали норме. Таблица 7^ Показатели ЭхоКГ у пациентов с ПМК с учетом антропометрических величин () Показатель Пациенты с ПМК(n=278) Здоровые(n=40) ИЛП, см/м2 1,6±0,02* 1,2±0,03 ИКДО, мл/м2 53,9±1,6* 43,2±1,3 ИКСО, мл/м2 16,7±1,2 13,4±1,2 ИММЛЖ, г/м2 80,1±1,8* 57,3±1,5 УИ, мл/м2 38,2±1,4* 29,9±1,3 Индекс правого предсердия, см/м2 1,3±0,03 1,2±0,04 Индекс правого желудочка, см/м2 1,3±0,01 1,3±0,05 * – р Однако при анализе эхокардиографических величин с учетом антропометрических параметров (после их нормализации к площади поверхности тела) у части больных ПМК и в группе в целом выявлено достоверное увеличение индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса, что демонстрирует у определенной категории больных (86,5%) начальные признаки ремоделирования миокарда (табл. 7). Увеличение ИЛП, ИКДО и ИКСО закономерно оказались более отчетливыми в группе ПМК с митральной регургитацией II степени. Из указанного выше следует, что, во-первых, для правильной оценки отклонений структурно-функциональных параметров миокарда при ПМК необходимо интерпретировать эхокардиографические величины с учетом антропометрических особенностей и, во-вторых, выявление предикторов структурно-функционального ремоделирования миокарда у больных ПМК могло бы сыграть одну из ключевых ролей в разработке мер системной профилактики этого состояния. Установлено также, что структурно-функциональное ремоделирование миокарда связано с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля и серологических маркеров функции эндотелия. Линейный многофакторный регрессионный анализ демонстрировал наибольший вклад в ремоделирование миокарда левого желудочка при ПМК гиперпродукции аутоантител к коллагенам I и II типов, повышенной концентрации FGF-b и ЕТ-1: ИММЛЖ (г/м2) = 36,4 + 2,9 х ААТ к коллагену I типа (мкг/мл) + 2,1 х ААТ к коллагену II типа (мкг/мл) + 0,4 х FGF-b (пг/мл) + 0,09 х ЕТ-1 (пг/мл). Определены иммуногенетические маркеры предрасположенности к структурно-функциональному ремоделированию миокарда у больных ПМК (табл. 8). Таблица 8^ Структурно-функциональные параметры сердца у больных ПМК в зависимости от HLA-фенотипа () Показатель Группы ПМК Здоровые (n=40) с наличием А25, В27, В35(n=50) с отсутствием А25, В27, В35 (n=69) ФВ ЛЖ, % 66,7±1,2* 69,1±0,5 72,4±2,1 ИЛП, см/м2 1,7±0,05*/** 1,5±0,02* 1,2±0,03 ИКДО, мл/м2 55,0±4,8* 54,0±1,8* 43,2±1,3 ИММЛЖ, г/м2 82,1±1,3*/** 70,0±3,0* 57,3±1,5 УИ, мл/м2 34,4±3,8 39,2±1,7* 29,9±1,3 * – р У обладателей антигенов А25, В27, В35 регистрировалось снижение фракции выброса левого желудочка, тогда как в группе ПМК с отсутствием указанных HLA-маркеров сократительная функция не отличалась от контроля. Кроме того, у носителей указанных антигенов выявлены максимальные значения индексов левого предсердия и массы миокарда левого желудочка. Очевидно, что за больными ПМК с высокой сывороточной концентрацией аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или имеющими в HLA-антигенном составе А25, В27, В35 необходимо плановое динамическое наблюдение. Полученные данные развивают представление о детерминированности изменений сердца при ДСТ, в генезе которых ведущую роль играют факторы, связанные с нарушением обмена веществ наследственной и регуляторной природы. Нами предложен алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК (рис. 7). Представленная схема демонстрирует различия риска развития ремоделирования миокарда. Как уже было отмечено, наиболее выраженные структурно-функциональные и/или иммуно-эндотелиальные отклонения определялись в случаях пролабирования митрального клапана II степени, сочетания ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки, при миксоматозной дегенерации ПМК, митральной регургитации II степени, что позволяет стратифицировать больных с указанными вариантами ПМК в группу риска ремоделирования миокарда. Исходя из данных о максимальных уровнях антителообразования к коллагенам I и II типов, TGF-β1 и FGF-b у больных ПМК с воронкообразной деформацией грудной клетки, сколиозом, плоскостопием и гипермобильностью суставов, есть основания полагать, что при ПМК I степени с наличием в фенотипе указанных костно-мышечных дисплазий также имеются условия для ремоделирования внеклеточного матрикса миокарда. Отсутствие в фенотипе пациентов с ПМК I степени клинически значимых костно-мышечных дисплазий диктует необходимость определения в сыворотке крови аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или типирование HLA-А25, В27, В35. Случаи повышения перечисленных сывороточных иммуно-эндотелиальных маркеров и/или наличия в иммуногенетической структуре антигенов А25, В27, В35 позволяют формировать группу риска развития ремоделирования миокарда. Наконец, отсутствие у пациентов с ПМК I степени указанного набора иммуно-эндотелиальных маркеров может характеризовать вариант нормы. ВДГК, сколиоз, пло-скостопие, ГМСИмеются Отсутствуют Повышенное содержание в крови ААТ к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или типирование HLA-А25, В27, В35 Нет ЕстьРис. 7.1. Алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК. Выявлены особенности внешнего фенотипа и нарушений регуляторных механизмов при ПМК, ассоциированном с некоторыми патологическими состояниями и заболеваниями. Высокая распространенность (25,7%) полисегментарного остеохондроза у молодых пациентов с ПМК позволяет предположить, что дефект соединительнотканных структур, лежащий в основе диспластических проявлений, приводит к более быстрому развитию и прогрессированию дегенеративно-дистрофических изменений. В этой связи интересны полученные данные об очень высоких уровнях сывороточных антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом (рис. 8). Рис. 8. Концентрация аутоантител к коллагену у больных ПМК с учетом остеохондроза. * – р Процесс повышенного образования антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом может быть обусловлен как повреждением опорных структур при биомеханической перегрузке из-за неполноценности коллагена, так и генетическими дефектами, затрагивающими продукцию «костного» и «хрящевого» типов коллагена. Последние могут приводить к независимому развитию остеохондроза. Генетическую предрасположенность к гипертензивным реакциям на стресс отражает «гипертония белого халата» (Гаджиев А.Н., 2004). В этой связи логично предположить, что выявленная нами высокая скорость утреннего подъема АД у больных ПМК с «гипертонией белого халата» обусловлена значительной активизацией симпато-адреналовой системы и является следствием генетически детерминированного ослабления защиты от гипертензиогенных факторов. Больные ПМК с «гипертонией белого халата» характеризовались адреналиновой и АДФ-индуцированной гиперагрегацией и более высокими показателями коллагеновой агрегации по сравнению с пациентами без «гипертонии белого халата», а также повышенной концентрацией ЕТ-1 и сниженной – 6-keto-PGF1α в крови. Очевидно, что пациенты с ПМК при наличии «гипертонии белого халата» могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию стабильной артериальной гипертензии в связи с ролью эндотелиальной дисфункции в еë формировании и прогрессировании. У больных ПМК с «гипертонией белого халата» отсутствовали свойственные в целом группе ПМК низкие показатели индекса Кетле, массы и площади поверхности тела (табл. 9), что, возможно, свидетельствует о влиянии на уровень АД в числе прочих факторов и массы тела, определяемой взаимодействием генетических и средовых влияний. Таблица 9^ Антропометрические параметры у больных ПМК с учетом «гипертонии белого халата» () Антропометрические параметры Больные ПМК Здоровые(n=10) с «гипертонией белого халата»(n=25) без «гипертонии белого халата»(n=10) Рост, см 176,7±3,8 171,8±1,7 178,2±1,3 Масса тела, кг 70,5±2,8 60,3±1,4*/** 71,9±1,2 Индекс Кетле, кг/м2 22,9±0,7 19,1±0,3*/** 22,2±0,3 Площадь поверхности тела, м2 1,9±0,05 1,8±0,07* 2,0±0,03 Окружность запястья/ длина II пальца 2,0±0,05 2,0±0,03 2,1±0,04 Размах рук/рост 1,03±0,01 1,02±0,02 1,02±0,04 * – р В фенотипе больных ПМК с ортостатической недостаточностью, наоборот, наблюдалось преобладание роста над массой тела. В случаях этой комбинации выявлено повышенное содержание ростовых пептидов, особенно основного фактора роста фибробластов (табл. 10), принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса. Таблица 10^ Уровень ростовых факторов у больных ПМК с учетом ортостатической недостаточности () Ростовой фактор Больные ПМК Здоровые(n=20) с ортостатической недостаточностью(n=36) с нормальным вегетативным обеспечением(n=20) TGF-1, нг/мл 3,7±0,9* 4,1±0,6* 0,5±0,2 FGF-b, пг/мл 44,6±3,3*/** 35,6±2,9* 15,6±2,8 * – р Повышенное содержание TGF-β1 и FGF-b отражает модуляцию гладкомышечных клеток и преобладание фенотипа синтеза, что может служить предпосылкой для дальнейшего формирования артериальной гипертензии с учетом клинических данных о смене эпизодов гипотонии у больных ДСТ со стабильной артериальной гипертензией (Яковлев В.М. и соавт., 2005; Suthanthiran М. et al., 2000). Артериальная гипотензия в ответ на ортопробу у больных ПМК при высоких уровнях ростовых факторов может быть связана со сниженной чувствительностью тканей к влиянию TGF-β1 и FGF-b при уменьшении экспрессии мембранных рецепторов. Генетически предопределенные дефекты в созревании и дифференцировке мезенхимальных производных влияют на структуру и функциональную целостность клеточных мембран, обусловливая дисфункцию тромбоцитов, эндотелия, провоцирующих в определенных условиях развитие гемостазиологических осложнений. Подтверждением этому являются изменения в системе гемостаза у пациентов с ДСТ при наличии и отсутствии геморрагических эпизодов. У больных ПМК с геморрагиями множественных локализаций отмечены изменения в соотношении ТхВ2/6-keto-PGF1 в сторону преобладаниия тромбоксана. Нарушение физиологического равновесия простаноидов у больных с геморрагиями можно объяснить реактивными (компенсаторными) сдвигами системы гемостаза в ответ на хроническую кровопотерю аналогично случаям гипертромбоцитоза и гиперагрегации тромбоцитов, наблюдаемых у пациентов с пролапсом митрального клапана и геморрагическим синдромом (Остроумова О.Д. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., 2007). Особенности фенотипа в виде сниженной массы тела и высокого уровня внешней стигматизации, выявленные нами у больных ПМК с геморрагиями, могут быть использованы в качестве скрининга для стратификации группы риска в отношении склонности к кровоточивости или возникновения кровотечений при наличии провоцирующих моментов (например, операций, назначения лекарственных средств, влияющих на гемостаз). Генетически детерминированная дисплазия соединительной ткани обсуждается в качестве одного из факторов, модифицирующих течение сахарного диабета (Чернышова Т.Е. и соавт., 2008). Таблица 11^ Эндотелиальные маркеры с учетом наличия ПМК и сахарного диабета I типа () Эндотелиальные факторы Сахарный диабет I типа с ПМК (n=20) Сахарный диабет I типа без ПМК (n=10) ПМК без сахарного диабета (n=140) Здоровые (n=20) ЕТ-1, пг/мл 40,3±3,8 31,2±5,2 30,2±4,7 24,8±2,3 TxB2, пг/мл 86,7±2,0* 75,3±4,2 66,3±3,5 56,4±3,2 6-keto-PGF1α, пг/мл 67,1±5,2 75,2±2,4 59,7±2,7 54,2±4,7 TxB2/6-keto-PGF1α 1,4±0,1 1,0±0,3 1,1±0,1 1,1±0,01 vWF, % 123,2±12,5 120,5±12,5 94,6±3,0*/** 125,0±6,7 * – р Более высокая активность фактора Виллебранда у наблюдаемых нами больных ПМК с сахарным диабетом I типа по сравнению с ПМК без этой патологии свидетельствует о модифицирующем влиянии диабета на функциональный фенотип эндотелия больных ПМК. В этом же контексте следует рассматривать тенденцию к повышению ЕТ-1 и очевидное преобладание уровня ТхВ2 над 6-keto-PGF1α у больных сахарным диабетом I типа и ПМК по сравнению с больными диабетом без ПМК (табл. 11). Нарушение сбалансированной продукции эндотелиальных факторов приводит к изменениям в системе тромбоцитарного гемостаза, что нашло отражение в данных о повышении у больных сахарным диабетом функциональной активности тромбоцитов. Следует отметить, что дисбаланс эндотелиально-тромбоцитарных факторов у больных ПМК с сахарным диабетом I типа был зарегистрирован на фоне достижения компенсации углеводного обмена. Как известно, прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета может наблюдаться и у больных с хорошо компенсированным процессом, что делает вполне правомочным обсуждение роли генетических факторов в происхождении и сроках манифестации ангиопатий. В этой связи наличие врожденных структурных дефектов соединительной ткани при ПМК в совокупности с признаками свойственной этому состоянию эндотелиальной дисфункции в виде повышения ЕТ-1 и преобладания продукции ТхВ2 над простациклином, предположительно, может создавать условия для более высоких темпов развития у больных сахарным диабетом сосудистых осложнений. Указания на корреляцию тяжести воспалительных заболеваний носоглотки с выраженностью деформаций позвоночника и грудной клетки (Викторова И.А., 2006) обосновывает суждение о взаимосвязи инфекционно-воспалительных заболеваний и соединительнотканных нарушений (Яковлев В.М. и соавт., 2005). Нами установлен у больных ПМК и хроническим тонзиллитом высокий уровень внешний стигматизации (> 7 стигм) и значительное снижение содержания в крови IFN-γ и TNF-α, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа организма на действие патогенных факторов. В иммуногенетической структуре больных ПМК и хроническим тонзиллитом, по нашим данным, преобладали антигены А29, В35 и фенотипы А2/А25, Cw3/Cw5. Следовательно, особенности иммуногенетической структуры у пациентов с ПМК связаны с наличием не только диспластических проявлений, но и характерных иммунологических сдвигов, что открывает новые возможности прогнозирования возникновения и рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний у больных ПМК на основе иммуногенетических маркеров. Таким образом, клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани позволяет рассматривать ПМК в пространстве полигенной системной тканевой патологии. Обсуждение ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома по сути определяет решение вопросов взаимосвязи психо-вегетативной дисфункции, внешних и висцеральных признаков ДСТ, иммуно-эндотелиальных и иммуногенетических отклонений с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных расстройств. Такое решение проблемы ПМК, с одной стороны, позволяет стратифицировать пациентов с учетом эхокардиографических критериев, что сохраняет конкретное указание на клапанную патологию сердца, непосредственно определяющую развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений, а, с другой, обусловливает необходимость выявления экстракардиальных диспластических проявлений, нарушений обмена веществ наследственной и регуляторной природы, нередко имеющих самостоятельное клиническое и прогностическое значение. ВЫВОДЫУстановлены особенности антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с ПМК – астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, крыловидные лопатки, арахнодактилия, ги­пермобильность суставов, плоскостопие. Более высокий уровень внешней стигматизации определяется у пациентов с ПМК II степени, в том числе в соче­тании с аномально расположенной хордой, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой и в случаях миксоматоз­ной дегенерации пролабирующего клапана. У 81% пациентов с ПМК компонентом диспластического фенотипа являлась психо-вегетативная дисфункция.Рентгенологически у больных ПМК определена высокая частота встречае­мости сколиоза I степени (44,3%), нестабильности краниовертебраль­ного сегмента (53,7%), остеохондроза (25,7%), продольного плоскостопия I-II степени (45%). Ультразвуковое исследование демонстрирует распространен­ность растяжения белой линии живота (27%), контурной деформации желчного пузыря (32%). Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышеч­ной патологии у больных ПМК рационально использовать внешние признаки дисплазии соединительной ткани: нарушение осанки – для выявления сколиотической деформации позво­ночника; гипермобильность суставов – с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота, обычно пропорционального степени гипермобильности у женщин.У больных ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммуни­тета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1β, TGF-β1, FGF-b и сниженных – TNF-α, IFN-γ и их соотношений с IL-4, IL-10, ак­тивности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой аг­регации тромбоцитов. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных фак­торов, определены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксо­матозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антитело­образования к коллагенам I и II типов, TGF-β1, FGF-b установлен в случаях кли­нически значимых костно-мышечных дисплазий – деформаций грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильности суставов.ПМК у жителей Ставропольского края ассоциирован с антигенами А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и фенотипами А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, А3/А25, В7/В35, В8/В27, В17/В27, Cw3/Cw5. Формирование резистентности к ПМК определяли антигены А24, А26. Выявлены особенности позитивных HLA-ассоциа­ций, свойственные отдельным вариантам ПМК и костно-мышечным диспла­зиям. Нормализованные к площади поверхности тела эхокардиографические па­раметры демонстрируют у больных ПМК начальные признаки ремоделиро­вания миокарда в виде повышенных индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного ин­декса. С увеличением тяжести митральной регургитации признаки структурно-функционального ремоделирования миокарда нарастают. Установлен значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда избытка аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35.Предложенный алгоритм стратификации больных ПМК, включающий на первом этапе фенотипический анализ, эхокардиографию с оценкой качества малых аномалий сердца, степени митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана и – на втором этапе – оценку определенного набора антиколлагеновых антител, цитокинов, факторов роста, эндотелиальных регуляторов и антигенов гистосовместимости позволяет осуществлять рациональный поиск больных с высоким риском ремоделирования миокарда. Выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при ассоциированных с ПМК ко­морбидных состояниях и позволяющие выделять группы риска развития поли­сегментарного остеохондроза, гипертонической болезни, ортостатической не­достаточности, геморрагий, раннего поражения сосудов при сахарном диабете I типа, хронического тонзиллита. ^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИДля выявления больных, имеющих высокий риск ПМК, и дальнейшего его поиска оценивать комплекс антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза, включающий астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, ВДГК, крыловидные лопатки, арахнодактилию, гипермобильность суставов и продольное плоскостопие, а также обнаруживать признаки психо-вегетативной дисфункции. Использовать сочетание ПМК с нарушением осанки для целенаправленного рентгенологического выявления сколиоза, а сочетание ПМК с гипермобильностью суставов – для поиска признаков нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза, растяжения белой линии живота.Терапевтам (кардиологам) и ортопедам осуществлять преемственность в тактике ведения больных ПМК с целью ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий сколиотической болезни, нестабильности краниовертебрального сегмента, остеохондроза, плоскостопия. Осуществлять целенаправленный поиск миксоматозной дегенерации во всех случаях болезни Шойермана-Мау.Для ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда у пациентов с ПМК эхокардиографические величины оценивать после их нормализации к площади поверхности тела.Для выделения групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК использовать предложенный алгоритм диагностики, включающий изучение фенотипа, аутоантител к коллагенам I и II типов, факторов роста (FGF-b), маркеров эндотелиальной функции (ЕТ-1) и антигенов HLA (А25, В27, В35). Больные ПМК, имеющие определенный набор признаков, подлежат динамическому диспансерному наблюдению.У больных ПМК (в возможно более ранние сроки) использовать HLA-маркеры для формирования следующих групп риска:миксоматозных изменений митрального клапана (А25, В27, В8/В27);сколиотической деформации позвоночника (В27/В35, В8/В27);хронического тонзиллита (А29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5).Определять у больных ПМК с «гипертонией белого халата» агрегацию тромбоцитов, уровни ЕТ-1 и 6-keto-PGF1α в плазме крови. Случаи повышения адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации, количества ЕТ-1 и снижения содержания простациклина рассматривать с позиции формирования эндотелиальной дисфункции как одного из факторов риска развития стабильной артериальной гипертензии.В качестве маркеров риска геморрагий у больных ПМК использовать показатели низкой массы тела и высокого уровня внешней стигматизации.При наличии ПМК у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа определять содержание тромбоксана В2, ЕТ-1, агрегацию тромбоцитов с АДФ и в случае повышения перечисленных показателей стратифицировать этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений. ^ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: Ягода, А. В. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. - 2003. - № 32. - С. 75-77. Ягода, А. В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. - 2004. - № 7. - С. 30-33. Ягода, А. В. Особенности психической дезадаптации у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, И. В. Боев // Терапевтический архив. - 2005. - № 12. - С. 29-32.Ягода, А. В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С. 56-60.Гладких, Н. Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 61-65.Гладких, Н. Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 3. - С. 42-47.Комплексная оценка ортопедического статуса как необходимый компонент диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. А. Воротников, А. В. Ягода, Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // Травматология и ортопедия России. - 2007. - № 2. - С. 43-47.Ягода, А. В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. - 2007. - № 7. - С.31-34.Ягода, А. В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. - 2007. - №1. - С. 61-68.Гладких, Н. Н. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. - 2007. - Вып. 2. - С. 3-10. Гладких, Н. Н. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 2. - С. 17-20.Гладких, Н. Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. - 2009. - № 5. - С. 52-55. Ягода, А. В. Состояние желчного пузыря у пациентов с малыми аномалиями сердца по данным ультразвукового исследования / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких // Десятая Рос. гастроэнтерологическая неделя : материалы (Москва, 25-28 окт. 2004) / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - № 5 (прил. 23). - С. 156. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь конституциональных свойств и антигенов HLA-системы у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 16-18. Гладких, Н. Н. Сравнительная характеристика вегетативных изменений при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 27-29. Ягода, А. В. Изменения в системе гемостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 21-23. Гладких, Н. Н. Ассоциация аномалии желчного пузыря и соединительнотканной дисплазии сердца / Н. Н. Гладких // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2005. - Спецвыпуск. - С. 85-86. Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е. В. Стрельцова, А. С. Калмыкова, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям : материалы Х съезда педиатров России (Москва, 8-10 фев. 2005 г.). / Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4 (прил. 1). - С. 506. Гладких, Н. Н. Дифференциально-диагностическое значение внешних стигм дисморфогенеза, ассоциированных с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 79-80. Ягода, А. В. Характер полиморфизма HLA-антигенов I класса у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Я. М. Трубушкина, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357. Ягода, А. В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В.Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357-358.Гладких, Н. Н. Интерферон-γ и аутоантитела к коллагену I типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 91-92.Ягода, А. В. Медиаторы межклеточных взаимодействий как маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 446-447.Гладких, Н. Н. Аутоиммунитет к коллагену и экспрессия некоторых аллельных вариантов гена DRB1 у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца / Н. Н. Гладких // Современная кардиология: наука и практика : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (Санкт-Петербург, 11-12 мая 2007 г.) / Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2 (прил. 2). - С. 42. Гладких, Н. Н. HLA-специфичности и активность цитокинов при первичном пролапсе митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология без границ : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Мо