Клинические исследования препаратов, используемых в стандартной терапии воспалительных заболеваний кишечника По материалам ведущих международных журналовСоставитель: доц. С.И. Ситкин, Санкт-Петербург (gastro@peterlink.ru)СодержаниеМесалазин (5-АСК, Салофальк®)Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в терапии воспалительных заболеваний кишечника ………………………………… 2Месалазин (5-АСК, Салофальк®) при дивертикулярной болезни ……………………………………………… 8Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в профилактике колоректального рака …………………………………… 11^ Будесонид (Буденофальк®)Будесонид (Буденофальк®) в терапии язвенного колита и болезни Крона ………………………………………… 17Будесонид (Буденофальк®) в терапии коллагенозного колита ……………………………………………………… 29Будесонид (Буденофальк®) в терапии рефрактерных спру и целиакии …………………………………………… 37Краткий обзор других клинических исследований будесонида …………………………………………………… 39^ Plantago ovata (Мукофальк®)Plantago ovata (Мукофальк®) в терапии язвенного колита …………………………………………………………… 40Составитель: Dr. Stanislav Sitkin, St. Petersburg (С.И. Ситкин, Санкт-Петербург)Издатель: Falk Foundation e.V. · Leinenweberstr. 5 · P.O. Box 6529D-79041 Freiburg i. Br. (Germany)Telephone: ++49 (761) 1514-0Telefax: ++49 (761) 1514-321www.drfalkpharma.ru © 2008 Falk Foundation e.V.All rights reserved.Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в терапии воспалительных заболеваний кишечника^ ALIMENT. PHARMACOL. THER. 14: 1191-1198 (2000)J. Pokrotnieks, K. Marlicz, L. Paradowski, B. Margus, P. Zaborowski, R. GreinwaldEfficacy and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative colitis: A double-blind, randomized, placebo-controlled studyЭффективность и переносимость месалазина (салофалька) в форме пены при дистальном язвенном колите: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследованиеОбоснование: Формы месалазина для ректального применения являются средством выбора при легком и среднетяжелом язвенном колите. Для улучшения переносимости препарата и для помощи при родах разработана новая рецептура – пена месалазина.Методы: В это мультицентровое рандомизированное двойное слепое параллельное групповое исследование были включены 111 пациентов с легким и среднетяжелым проктитом, проктосигмоидитом или левосторонним язвенным колитом, которые получали месалазин (салофальк) в форме пены (2 г месалазина в день) или плацебо в течение 6 недель. Активность заболевания контролировали на основе индекса клинической активности, эндоскопического индекса, гистологического индекса и комплексной оценки данных исследователями. Безопасность лечения оценивали путем регистрации побочных явлений, динамики лабораторных данных и жизненно важных функций.Результаты: Клиническая ремиссия была более частой в группе месалазина (салофалька), чем в группе плацебо (65% против 40%; p = 0,0082), особенно у пациентов с легкими формами заболевания и у пациентов с проктосигмоидитом. Доля пациентов с эндоскопической ремиссией была выше в группе месалазина (57%), чем в группе плацебо (37%). Аналогично у 59% пациентов, получавших месалазин, но только у 41% пациентов, получавших плацебо, наблюдали улучшение гистологического индекса. Пена салофалька в целом хорошо переносились, при этом не отмечалось каких-либо нарушений лабораторных показателей и витальных функций, обусловленных лечением.Заключение: Месалазин (салофальк) в форме пены хорошо переносится и является более эффективным, чем плацебо при лечении пациентов с дистальным язвенным колитом.Prof. Dr. J. Pokrotnieks, Medical Academy of Latvia, I Clinic of Internal Diseases, Centre of Gastroenterology, Pilsoņu 13, LV-1002 Riga, Latvia76/2001 IBD 7: 237-242 (2001)P.G. Farup, T.A. Hinterleitner, M. Lukáš, X. Hébuterne, D. Rachmilewitz, M. Campieri, R. Meier, R. Keller, B. Rathbone, E. OddssonMesalazine 4 g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitisМесалазин в суточной дозе в 4 г, назначаемый в гранулах с пролонгированным высвобождением в два или в четыре приема в день, по крайней мере, столь же эффективен у пациентов с язвенным колитом, как и месалазин в таблетках с пролонгированным высвобождением, назначаемый четыре раза в деньОбоснование: Высокие дозы месалазина обычно не удобны по режиму дозирования, что снижает эффективность лечения. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы сравнить эффект месалазина в гранулах с пролонгированным высвобождением в пакетиках по 1 г, назначаемого по 4 г ежедневно, с эффектом месалазина с пролонгированным высвобождением в таблетках по 500 мг в такой же суточной дозе.Методы: 227 пациентов с умеренно активным язвенным колитом (легкие и среднетяжелые формы) были рандомизированы для лечения препаратом по 2 пакетика гранул дважды в день, по 1 пакетику гранул 4 раза в день или по 2 таблетки четыре раза в день в течение 8 недель. Рассчитывали индекс активности язвенного колита (ИАЯК), а активность гранул оценивали не ниже активности таблеток, если нижний предел 95% ДИ для различий был выше, чем 1 единица ИАЯК.Результаты: Показано, что эффективность гранул не ниже эффективности таблеток. Среднее улучшение ИАЯК в группе лечения по 2 пакетика 2 раза в день, по 1 пакетику 4 раза в день и по 2 таблетки 4 раза в день составило 3,2, 2,9 и 2,4 соответственно; соотношение полного эффекта в 3 группах составило 39%, 37% и 31% соответственно. Отсутствовали различия в побочных эффектах.Выводы: У пациентов с умеренно активным язвенным колитом месалазин, назначаемый по 4 г в сутки в два или четыре приема в день в виде гранул с пролонгированным высвобождением, по крайней мере, столь же эффективен, как и месалазин в таблетках с пролонгированным высвобождением, назначаемый в четыре приема. Однако пациенты предпочитали дозирование в два приема в день.Dr. P.G. Farup, Unit for Applied Clinical Research-NTNU, Keftbygget 5 etg., Regionssykehuset I Trondheim, N-7006 Trondheim, Norway16/2002 Gastroenterol. Clin. North Am. 32: 323-340 (2003)S. Kane^ Inflammatory bowel disease in pregnancyВоспалительные заболевания кишечника и беременностьИзучение особенностей воспалительных заболеваний кишечника выявило, что наиболее часто язвенный колит дебютирует в возрасте между 20 и 40 годами, а болезнь Крона – в возрасте между 15 и 35 годами. Способность к деторождению (фертильность) и беременность являются актуальными в этот возрастной промежуток. ВЗК напрямую не влияют на фертильность. Тем не менее, существуют определенные ограничения после восстановительной проктоколэктомии с формированием илеоанального кармана.При активной болезни Крона в зависимости от локализации процесса факторами, которые могут влиять на фертильность, являются снижение либидо, диспареуния, нерегулярный овуляторный цикл, диарея и реже спаечный процесс, затрагивающий фаллопиевы трубы. У мужчин сульфасалазин (но не месалазин) может вызывать обратимую олигоспермию и нарушение морфологии и подвижности сперматозоидов.Зачатие должно происходить в период ремиссии. С одной стороны, как мы уже упоминали, во время обострения снижается фертильность, с другой стороны, у пациентов с изначально активным заболеванием чаще наблюдаются тяжелые обострения и осложнения в период беременности, включая досрочные роды. В целом же беременность не ухудшает течение ВЗК. Независимо от активности заболевания у пациентов с ВЗК могут рождаться дети с пониженным весом.Заключение: Безопасность применения месалазина во время беременности была подтверждена несколькими исследованиями. Наиболее полно изучено применение месалазина в дозе до 2 г в день, хотя приводятся и дозы до 4 г в день. Сообщалось только о достоверном увеличении частоты досрочных родов (13% против 5%) и о снижении среднего веса при рождении (3,2 кг по сравнению с 3,4 кг). Разницы в частоте живорождений, выкидышей и абортов не отмечалось. Применение месалазина также не было связано с повышенным риском пороков развития плода.^ ALIMENT. PHARMACOL. THER. 21: 133–140 (2005)Y. Marakhouski, B. Fixa, J. Holomán, P. Hulek, M. Lukas, M. Bátovský, V.G. Rumyantsev, G. Grigoryeva, M. Stolte, M. Vieth, R. Greinwald, International Salofalk Study GroupA double-blind dose-escalating trial comparing novel mesalazine pellets with mesalazine tablets in active ulcerative colitisДвойное слепое исследование с возрастающими дозами, в котором сравнивается новая форма месалазина в гранулах с таблетками месалазина при активном язвенном колитеОбоснование: Месалазин, как стандарт терапии язвенного колита, может применяться в виде различных галеновых препаратов.Цель: Новая формула месалазина в гранулах с отдаленными и длительными характеристиками высвобождения была сравнена с традиционными таблетками месалазина, покрытыми L-эудрагитом. Кроме того, в двух группах лечения был оценен эффект увеличения дозы месалазина у пациентов, не отвечающих на обычные дозы.Методы: В целом было рандомизировано 233 пациента с легким и среднетяжелым язвенным колитом для назначения месалазина по 1,5 г в три приема в гранулах (n = 115) или в таблетках (n = 118) до 8 недель. При недостаточном ответе доза была увеличена до 3 г.Результаты: Частота клинического ответа (индекс клинической активности ≤ 4) для гранул составила 67% против 68% для таблеток, которая статистически в группах не различалась (уровень достоверности α = 2,5%). У пациентов без увеличения дозы частота ремиссии составила 47% (гранулы) против 42% (таблетки). Эндоскопическое улучшение наблюдалось у пациентов в 80% (гранулы) против 83% (таблетки), а гистологическое улучшение – в 48% случаев (гранулы) против 52% (таблетки).Выводы: Гранулы месалазина так же эффективны, как и таблетки при лечении легкого и среднетяжелого язвенного колита. Повышение дозы до 3 г в день является оптимальным выбором для пациентов, не отвечающих на стартовую дозу в 1,5 г в сутки.Prof. Y. Marakhouski, Department of Gastroenterology and Nutrition, Byelorussian Medical Academy Postgraduate Education, P. Brovsky Str. 3, BY-220013 Minsk, Belarus76/2005^ ALIMENT. PHARMACOL. THER. 26: 1237–1249 (2007)R. Eliakim, Z. Tulassay, L. Kupcinskas, K. Adamonis, J. Pokrotnieks, S. Bar-Meir, A. Lavy, R. Müller, R. Greinwald, I. Chermesh, V. Gross; International Salofalk® Foam Study GroupClinical trial: Randomized-controlled clinical study comparing the efficacy and safety of a low-volume vs. a high-volume mesalazine foam in active distal ulcerative colitis Рандомизированное контролируемое клиническое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность пены месалазина малого объема и пены месалазина большого объема при активном дистальном язвенном колитеОбоснование: Ректальные формы месалазина (5-АСК) – препараты первой линии терапии дистального язвенного колита. Ранее было показано, что пена месалазина большого объема (1 г/60 мл) так же эффективна и безопасна, как и стандартные микроклизмы с 5-АСК.^ Цель исследования: сравнение эффективности и переносимости месалазина в новой лекарственной форме (Салофальк® в форме пены [аэрозоля] для ректального применения малого объема [1 г/30 мл]) и месалазина в форме пены большого объема (1 г/60 мл) у пациентов с активным язвенным проктитом и проктосигмоидитом.^ Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование.Пациенты: 330 пациентов с активным дистальным язвенным колитом – язвенным проктитом или проктосигмоидитом (индекс клинической активности [ИКА] > 4 и эндоскопический индекс [ЭИ] ≥ 4).^ Препараты и продолжительность исследования: 2 впрыскивания по 1 г/30 мл пены (аэрозоля) Салофалька для ректального применения ежедневно (163 пациента) или 2 впрыскивания по 1 г/60 мл пены месалазина ежедневно (167 пациентов) в течение 6 недель.^ Результаты: 1. Сопоставимая, очень высокая эффективность: Частота клинической ремиссии (ИКА ≤ 4 при анализе "по протоколу") при обоих режимах терапии оказалась сопоставимой (77,4% и 77,1%). Анализ, проведенный в подгруппах пациентов, показал, что более высокая частота ремиссии при применении Салофалька в форме пены малого объема по сравнению с пеной месалазина большого объема (74,3% против 57,5% соответственно) отмечалась в подгруппе больных со среднетяжелыми формами заболеваниями (ИКА > 8). ^ 2. Достоверные преимущества в переносимости пациентами: Абсолютное большинство пациентов оценили применение салофалька в форме ректальной пены (аэрозоля) как более удобное, чем применение месалазина в форме пены большого объема (96% против 88%).Заключение: Благодаря малому объему (30 мл), пациенты предпочитают пену (аэрозоль) Салофалька® для ректального применения пене месалазина большого объема (60 мл). Эффективность обоих препаратов эквивалентна.Dr. R. Eliakim, Gastroenterology Department, Rambam Medical Center, Technion School of Medicine, IL-63106 Haifa, Israel, E-Mail: r_eliakim@rambam.health.gov.il GASTROENTEROLOGY 132 (4, Suppl. 2): 898 (A-130) (2007) W. Kruis, A. Gorelov, G. Kiudelis, I. Rácz, J. Pokrotnieks, M. Horynski, M. Bátovský, J. Kykal, D. Kerer, R. Greinwald, R. Mueller Once daily dosing of 3 g mesalamine (Salofalk® granules) is therapeutic equivalent to a three-times daily dosing of 1 g mesalamine for the treatment of active ulcerative colitis ^ 3 г месаламина (Салофальк® в гранулах), назначаемого один раз в день, являются терапевтическим эквивалентом месаламина, назначаемого по 1 г три раза в день, при активном язвенном колите^ Цель: изучить эффективность и переносимость 3 г месаламина (Салофальк® в гранулах), назначаемого один раз в день, против месаламина, назначаемого по 1 г три раза в день, у пациентов с активным язвенным колитом.Методы: Пациенты с активным язвенным колитом (индекс клинической активности [ИКА] > 4, эндоскопический индекс [ЭИ] ≥ 4) были отобраны для двойного слепого рандомизированного мультицентрового исследования с двойной маскировкой (фаза III). Пациенты получали салофальк в гранулах в суточной дозе 3 г, назначаемый либо один раз в день (n = 191), либо по 1 г три раза в день (n = 189) в течение 8 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия (ИКА ≤ 4) к концу лечения (анализ по протоколу [PP]).Результаты: 381 пациент был рандомизирован, 380 из них были пролечены и включены в анализ оценки безопасности и анализ "в зависимости от назначенного лечения" (ITT), 345 – в анализ "по протоколу". Наиболее важные результаты через 8 недель исследования были следующими: прием 3 г месаламина × 1 раз в день индуцировал ремиссию у 83,0% (PP) и 79,1% (ITT) пациентов, прием 1 г месаламина × 3 раза в день – у 78,2% (PP) и 75,7% (ITT) пациентов соответственно. Различия между 2 группами лечения были недостоверными. Не было никаких различий в отношении эндоскопической ремиссии, заживления слизистой оболочки и гистологической ремиссии. Оба режима хорошо переносились, серьезных побочных эффектов при этом не отмечалось.Заключение: Салофальк в гранулах, принимаемый однократно (3 пакетика по 1000 мг × 1 раз в день), по крайней мере, столь же эффективен в терапии обострений язвенного колита и так же хорошо переносится, как и при приеме 3 раза в день (1 пакетик по 1000 мг × 3 раза в день).Prof. Dr. W. Kruis, Innere Medizin, Evangelisches Krankenhaus Kalk, Buchforststr. 2, 51103 Köln, Germany, E-mail: kruis@evkk.de 219/2007 ^ Месалазин (5-АСК, Салофальк®) при дивертикулярной болезниДивертикулез толстой кишки – частое заболевание в развитых странах. Если распространенность его в возрастной группе 30–40 лет составляет менее 10%, то к 50–60 годам эта доля увеличивается до 20–35%, к 70 годам достигает 40%, а у пациентов в возрасте 80 лет и старше дивертикулез встречается уже в 60% случаев. Примерно у 10–15% пациентов с дивертикулез клинически выражен: от симптомов дивертикулеза до клиники неосложненного дивертикулита. У ряда пациентов развиваются осложнения. Дивертикулит – это уже воспалительное заболевание, обусловленное бактериальной инфекцией и требующее назначения антибиотиков и/или хирургического лечения. Точные факторы, являющиеся триггерами воспаления, пока неизвестны. Возможно, что важную роль в патогенезе данного состояния играет неспецифическое воспаление слизистой оболочки кишки, а также нарушения со стороны нормальной кишечной микрофлоры (дисбиоз). С этой точки зрения перспективными являются исследования эффективности использования месалазина (5-АСК, Салофальк), обладающего мощной неспецифической противовоспалительной активностью, а также некоторых пробиотических штаммов, которые могут влиять на кишечную микрофлору, обеспечивая длительный эффект у пациентов с симптомами дивертикулярной болезни. Ниже дан краткий обзор результатов некоторых клинических исследований в этой области. Trespi и соавт. (1999) изучали возможную профилактическую роль месалазина у пациентов с клинически выраженной дивертикулярной болезнью. После курса первичной антибактериальной терапии пациенты либо получали месалазин в течение 8 недель, либо не получали никакого лечения. В последующие годы у пациентов, леченных месалазином, рецидивы дивертикулярной болезни наблюдались существенно реже, чем у пациентов, не получавших лечения. Tursi с соавт. (2002) сравнивал эффективность комбинированной терапии рифаксимином и месалазином с монотерапией рифаксимином у пациентов с рецидивирующим дивертикулитом. Схема терапии была прерывистой (семь дней в месяц). Через 1 год терапии у пациентов, получавших комбинированную терапию рифаксимином и месалазином, рецидивы дивертикулита наблюдались существенно реже, чем у пациентов, получавших монотерапию рифаксимином. В дальнейших исследованиях Brandimarte и соавт. (2004) показали, что первичная терапия рифаксимином в сочетании с месалазином в течение 10 дней с последующей монотерапией месалазином в течение 8 недель привела к полному купированию симптомов у 70 из 90 последовательных пациентов с неосложненной клинически выраженной дивертикулярной болезнью.В другом исследовании (Di Mario и соавт., 2005; см. ниже реферат статьи) сравнивалась эффективность месалазина и рифаксимина у пациентов с неосложненной дивертикулярной болезнью. 170 амбулаторным пациентам (98 мужчин, 72 женщины; возраст: 67,1 лет; диапазон: 39-84 года) назначали 1 из 4 возможных режимов: 2 режима с рифаксимином (группа Р1: 39 пациентов; группа Р2: 43 пациента) и 2 режима с месалазином (группа M1: 40 пациентов; группа M2: 48 пациентов) в течение 10 дней месяца. В исходном состоянии и через 3 месяца авторы оценивали выраженность 11 клинических симптомов ("верхние"/"нижние" боли/дискомфорт в животе, вздутие, тенезмы, диарея, абдоминальная чувствительность, лихорадка, общее недомогание, тошнота, рвота, дизурия) по шкале от 0 (симптом отсутствует) до 3 (симптом сильно выражен). Общий показатель выраженности симптомов равнялся сумме показателей отдельных симптомов. Через 3 месяца во всех группах (кроме группы Р1) общий показатель выраженности симптомов уменьшился (p 0,0001), при этом пациенты, которых лечили месалазином, имели самый низкий общий показатель выраженности симптомов (p 0,001). Авторами был сделан вывод о том, что терапия месалазином при дивертикулярной болезни более эффективна, чем лечение рифаксимином.Исследований по оценке эффективности пробиотиков в терапии пациентов с дивертикулярной болезнью значительно меньше, чем исследований, изучающих эффективность месалазина. В небольшом пилотном исследовании, в которое вошли 15 пациентов с неосложненной дивертикулярной болезнью, было показано, что после терапии пробиотиком на основе штамма E. coli Nissle 1917 продолжительность бессимптомных периодов увеличилась. В другом проспективном исследовании, в которое вошли 90 пациентов с неосложненной клинически выраженной дивертикулярной болезнью толстой кишки, сравнивали эффективность монотерапии месалазином с монотерапией Lactobacillus casei и комбинированной терапией (месалазин плюс Lactobacillus casei). В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, у подавляющего большинства пациентов (96,7%) отмечался длительный бессимптомный период, в то время как только 76,7% пациентов, получавших монотерапию, оставались бессимптомными в течение более или менее продолжительного времени (p Таким образом, результаты ряда рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности месалазина при клинически выраженной дивертикулярной болезни. Для подтверждения этих данных в настоящее время проводятся плацебо-контролируемые исследования. H.D. Cohen, K.M. DasThe metabolism of mesalamine and its possible use in colonic diverticulitis as an anti-inflammatory agentJ. Clin. Gastroenterol. 40: S150–S154 (2006)F. Di Mario, G. Comparato, L. Fanigliulo, G. Aragona, L.G. Cavallaro, G.M. Cavestro, A. Franzé^ Use of mesalazine in diverticular diseaseJ. Clin. Gastroenterol. 40: S155–159 (2006)A. TursiMesalazine for diverticular disease of the colon – A new role for an old drugExpert Opin. Pharmacother. 6: 69–74 (2005)J.A. WhiteProbiotics and their use in diverticulitisJ. Clin. Gastroenterol. 40: S160–S162 (2006)^ EXPERT OPIN. PHARMACOTHER. 6: 69–74 (2005)A. TursiMesalazine for diverticular disease of the colon – A new role for an old drugМесалазин при дивертикулярной болезни толстой кишки – новая роль старого препаратаДивертикулез толстой кишки является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний в развитых странах. Его распространенность в популяции составляет 5-10% к 50-летнему возрасту и 30, 50 и 66% – в возрастных группах 50, 70 и 85 лет соответственно. При лечении дивертикулярной болезни успешно использовались антибиотики, однако в последние годы для лечения неосложненного дивертикулита весьма эффективно применяется месалазин (в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками). Действительно, месалазин (с антибиотиками или без них) показал значительное превосходство в улучшении симптомов, кишечного статуса и предупреждении симптоматических обострений дивертикулита над монотерапией антибиотиками.Кроме того, по предварительным результатам, представляется вполне вероятным, что ассоциация месалазина с пробиотиками в будущем может стать терапией первого выбора при неосложненных атаках острого дивертикулита легкой и средней степени тяжести.Dr. A. Tursi, Lorenzo Bonomo' Hospital, Digestive Endoscopy Unit and Galleria Pisani 4, I-70031 Andria (BA), Italy; E-mail: antotursi@tiscali.it 132/2005^ Месалазин (5-АСК, Салофальк®) в профилактике колоректального ракаКраткий обзор последних исследованийМеханизм действия месалазина при химиопрофилактике колоректального рака В последнее время были открыты два механизма развития рака толстой кишки. Показано, что месалазин достоверно снижает микросателлитную нестабильность, ассоциированную с высокой частотой мутаций ДНК. В настоящее время на основании результатов исследований, проведенных in vitro и in vivo, считается, что месалазин является наиболее эффективным препаратом для химиопрофилактики колоректального рака у пациентов с язвенным колитом (Gasché, 2004).^ Эффективность 5-АСК в профилактике КРР у пациентов с ВЗКПо сравнению с обычной популяцией у пациентов с ВЗК риск развития колоректального рака повышен и зависит от возраста пациента, продолжительности заболевания, распространенности поражения, степени тяжести болезни и семейной предрасположенности. Результаты обзора литературных данных подтверждают безопасность и эффективность использования 5-АСК в химиопрофилактике КРР у пациентов с ВЗК (Cheng et al., 2005). ^ Стандарты диагностики и терапии язвенного колита (раздел: "Профилактика рака")Препараты, содержащие месалазин, могут использоваться для профилактики рака (уровень: рекомендовано) (Schmiegel et al., 2004).^ Колоректальный рак и воспалительные заболевания кишечникаВ связи с тем, что даже при тщательном наблюдении за пациентами с ВЗК выявляемость рака толстой кишки не может достичь 100%, таким пациентам рекомендована химиопрофилактика аминосалицилатами (Eaden, 2004).^ Рекомендации "S3" конференции по колоректальному раку (2004)Аминосалицилаты могут применяться для профилактики колоректального рака у пациентов с язвенным колитом (категория B; уровень убедительности доказательств: 2b; консенсус) (Schmiegel et al., 2005). ЛитератураCheng, Y., Desreumaux, P. 5-aminosalicylic acid is an attractive candidate agent for chemoprevention of colon cancer in patients with inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 11: 309-314 (2005)Eaden, J. Review article: colorectal carcinoma and inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 20: 24-30 (2004)Gasché, C. Review article: the chemoprevention of colorectal carcinoma. Aliment. Pharmacol. Ther. 20: 31-35 (2004)^ Schmiegel, W., Pox, C., Kroesen, A. Karzinomprophylaxe. Z. Gastroenterol. 42: 1021-1025 (2004)Schmiegel, W., Pox, C., Adler, G. et al. S3-Leitlinienkonferenz "Kolorektales Karzinom" 2004. Dtsch. Med. Wochenschr. 139: S5-S53 (2005)Выдержки из монографии (H. Herfarth, 2007)PD Dr. Hans Herfarth Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg, Germany^ Ulcerative colitis – Chemoprevention of colorectal cancer by mesalazineЯзвенный колит – химиопрофилактика колоректального рака с помощью месалазина (5-аминосалициловой кислоты)Д-р Ханс Херфарт Клиника Университета Регенсбурга (Германия)ВведениеВ последнее время были опубликованы результаты исследований in vitro и in vivo, касающиеся действия 5-аминосалицилатов (Allgayer, 2003; Ryan et al., 2003). Препараты, содержащие 5-АСК, в отличие от традиционных НПВП отличаются значительно меньшим количеством побочных эффектов и отсутствием гастроинтестинальной токсичности (Dignass and Layer, 1995). В экспериментах, проведенных на животных, было показано, что прием балсалазида – пролекарства, высвобождающего 5-аминосалициловую кислоту в толстой кишке, – предупреждает развитие колоректального рака (MacGregor et al., 2000). Bus et al. (1999) смогли продемонстрировать на биопсийном материале, что у пациентов, страдающих колоректальным раком, наблюдается достоверное повышение скорости апоптоза через 14 дней лечения клизмами месалазина. Кроме того, прием месалазина в гранулах с покрытием из эудрагита L в дозе 1 г в сутки через 1 и 3 дня после начала лечения приводил к ингибированию скорости пролиферации эпителия прямой кишки с одновременным повышением скорости апоптоза в области крипт (Reinacher-Schick et al., 2000). Повышенная скорость апоптоза является, по всей видимости, результатом индуцирования активности каспазы-3 месалазином (Reinacher-Schick et al., 2000).^ Научные данные о возможностях химиопрофилактики колоректального рака у пациентов с язвенным колитомВ ретроспективном исследовании 3112 пациентов с язвенным колитом было показано, что терапия сульфасалазином в течение, по крайней мере, 3-х месяцев, обладала достоверным профилактическим действием в отношении развития колоректального рака (Pinczowski et al., 1994). Bansal и Sonnenberg (1996) при проведении большого ретроспективного анализа данных пациентов, выписанных из военных госпиталей США в период между 1981–1993 г.г., установили наличие профилактического эффекта одновременного приема НПВП у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника. В другом исследовании было установлено, что у пациентов, не принимавших сульфасалазин из-за аллергии, вероятность развития колоректального рака была определенно более высокой (ОШ = 11,7, 95% ДИ: 1,7–83,1) (Lashner et al., 1989a). На основании данных изучения относительно небольшой группы пациентов в Лейсестершире Moody et al. (1996) показали, что у пациентов, регулярно принимавших препараты сульфасалазина или 5-АСК, наблюдалось меньшая частота развития рака толстой кишки. Сильный профилактический эффект, обусловленный приемом препаратов 5-АСК на протяжении 5–10 лет, был продемонстрирован в ретроспективном исследовании "случай-контроль" (Eaden et al., 2000; см. ниже реферат статьи). Максимальный профилактический эффект со снижением риска развития рака на 81% (по сравнению с пациентами, не принимавшими 5-АСК) наблюдался при приеме не менее 1,2 г 5-АСК в сутки (ОШ = 0,19, 95% ДИ: 0,06–0,61). При меньших дозах (Интересно, что при оценке других факторов было установлено профилактическое действие регулярных визитов к врачу (> 2 посещений в год) (ОШ = 0,16, 95% ДИ: 0,04–0,60). Rutter et al. (2004) смогли показать профилактический эффект длительной терапии месалазином. Для сульфасалазина же были получены противоположные результаты. Авторы высказали предположение, что более высокий риск развития колоректального рака среди пациентов, принимающих сульфасалазин, может быть обусловлен дефицитом фолатов (солей фолиевой кислоты), обусловленным приемом сульфасалазина. Дефицит фолиевой кислоты считается фактором риска развития колоректального рака, как это обсуждалось выше, и, следовательно, может перекрывать профилактический противовоспалительный эффект сульфасалазина. Результаты недавно опубликованного исследования (Lindberg et al., 2001) также не выявили достоверного химиопрофилактического эффекта терапии сульфасалазином. Однако в этом исследовании изучалась группа пациентов высокого риска, страдающих (помимо язвенного колита) первичным склерозирующим холангитом. Недавно проведенные исследования доказали химиопрофилактическое действие (в отношении развития колоректального рака) длительной терапии урсодеоксихолевой кислотой (УДХК, Урсофальк®) у пациентов с язвенным колитом и ПСХ (Tung et al., 2001; Pardi et al., 2003; см. ниже рефераты статей). Для подтверждения данных о клинической значимости комбинированной терапии препаратами УДХК и 5-АСК необходимо проведение дополнительных исследований.ЗаключениеПациенты, страдающие левосторонним колитом или панколитом на протяжении 8–10 лет, имеют достоверно более высокий риск развития колоректального рака, чем население в целом. Этот риск возрастает на 0,5–1% в год через 10 лет после начала заболевания у пациентов с тотальным колитом и примерно через 15 лет после начала заболевания у пациентов с левосторонним колитом. Эпидемиологические и экспериментальные данные, полученные in vitro и in vivo, а также результаты проспективных плацебо-контролируемых клинических исследований показали, что регулярный профилактический прием аспирина и НПВП, по-видимому, может оказывать профилактическое действие в отношении развития колоректального рака. Результаты же практически всех клинических исследований пациентов с язвенным колитом, регулярно принимавших препараты 5-АСК в дозах не менее 1,2 г в сутки, свидетельствуют о достоверном снижении риска развития колоректального рака. Все это позволяет нам сделать вывод о том, что непрерывная поддерживающая терапия препаратами 5-АСК (месалазин, Салофальк®) является важным средством предотвращения развития колоректального рака у пациентов, страдающих язвенным колитом.Рефераты статей^ ALIMENT. PHARMACOL. THER. 14: 145-153 (2000)J. Eaden, K. Abrams, A. Ekbom, E. Jackson, J. MayberryColorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control studyПредупреждение колоректального рака при язвенном колите: контролируемое клиническое исследованиеОбоснование: Риск колоректального рака (КРР) при язвенном колите (ЯК) повышается в зависимости от протяженности поражения кишки и длительности заболевания. Идентификация других факторов риска позволит выделить подгруппы с наибольшим риском и обеспечить наиболее оптимальный по стоимости мониторинг.Методы: Авторы выполнили контролируемое клиническое исследование, сравнив 102 случая КРР при ЯК с группой контроля. Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) для риска рака с помощью метода условной логистической регрессии. Многомерная модель позволяла оценить вклад отдельных пациентов.Результаты: Регулярное лечение с помощью 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) снижает риск развития рака на 75% (ОШ = 0,25; 95% ДИ: 0,13-0,48; p Выводы: Риск развития колоректального рака среди пациентов с язвенным колитом может быть уменьшен за счет регулярного лечения препаратами 5-АСК (месалазина). Мониторинг с помощью колоноскопии может быть наилучшим способом контроля для пациентов, которые не могут принимать 5-АСК (например, из-за аллергии) и для пациентов, имеющих колоректальный рак в семейном анамнезе.Dr. J. Eaden, The Gastrointestinal Research Unit, Leicester General Hospital, Gwendolen Road, Leicester LE5 4PW, U.K.140/2000 GUT 54: 1573–1578 (2005)T.P. van Staa, T. Card, R.F. Logan, H.G.M. Leufkens^ 5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: A large epidemiological studyПрименение 5-аминосалицилатов и риск колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника. Крупное эпидемиологическое исследование^ Обоснование и цель: оценить риск развития колоректального рака (КРР) у пациентов, принимающих аминосалицилаты (5-АСК) при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).Методы: Для идентификации пациентов с анамнезом ВЗК, применяющих месалазин, балсалазид, олсалазин или сульфасалазин, авторы использовали Исследовательскую базу данных общей практики (GPRD), содержащую первичные данные о лечении 5 миллионов человек в Великобритании. При проведении иерархического (сгруппированного) анализа "случай-контроль" каждый случай развития КРР с любым применением 5-АСК за 6 месяцев до диагноза КРР был согласован по возрасту, полу и календарному времени с 6 контрольными пациентами, которые в это время также применяли 5-АСК. Пациенты были классифицированы в соответствии с регулярностью применения препаратов. Анализ был отрегулирован по индексу массы тела, продолжительности ВЗК, анамнезу колоректальных полипов, применению нестероидных противовоспалительных препаратов, парацетамола, аспирина, иммунодепрессантов, пероральных и ректальных глюкокортикоидов, предшествующим госпитализациям в связи с желудочно-кишечными заболеваниями, колоноскопическим исследованиям и числу посещений врача общей практики в связи с симптомами ВЗК за 6-24 месяцев до диагностики.Результаты: Популяция исследования включала 18969 пациентов, у 100 из которых КРР развился на фоне применения 5-АСК. В большинстве этих случаев имелся анамнез язвенного колита (76 пациентов). Пациенты, регулярно применявшие 5-АСК (6 или более курсов 5-АСК за предшествующие 12 месяцев), имели пониженный риск развития КРР по сравнению с пациентами, нерегулярно использовавшими 5-АСК (неоткорректированное ОШ = 0,7 [0,44-1,03]; откорректированное ОШ = 0,60 [0,38-0,96]). У пациентов, регулярно применявших сульфасалазин, откорректированное ОШ составило 0,95 (0,22-4,11) при 6-12 предшествующих курсах, 0,41 (0,14-1,20) – при 13-30 предшествующих курсах и 0,77 (0,37-1,60) – при > 30 курсах. Для пациентов, принимавших месалазин, эти значения составили соответственно 1,13 (0,49-2,59), 0,30 (0,11-0,83) и 0,31 (0,11-0,84).Заключение: Результаты исследования показали, что регулярное применение 5-АСК снижает риск развития колоректального рака при язвенном колите.Prof. Dr. R.F. Logan, Division of Epidemiology and Public Health, School of Community Health Sciences, University of Nottingham Medical School, Nottingham NG7 2UH, U.K., E-mail: richard.logan@nottingham.ac.uk21/2006^ CLIN. GASTROENTEROL. HEPATOL. 4: 1346–1350 (2006) D.T. Rubin, A. LoSavio, N. Yadron, D. Huo, S.B. Hanauer Aminosalicylate therapy in the prevention of dysplasia and colorectal cancer in ulcerative colitis Терапия аминосалицилатами в профилактике дисплазии и колоректального рака при язвенном колите^ Обоснование и цель: Аминосалицилаты предлагаются как препараты для химиопрофилактики колоректального рака (КРР) при язвенном колите (ЯК). Авторы изучили влияние применения аминосалицилатов на дисплазию и риск КРР при хроническом ЯК.Методы: Пациенты с ЯК и дисплазией или КРР соответствовали пациентам контрольной группы по продолжительности болезни, тяжести патологии и возрасту на момент диагностики. Были рассчитаны общая доза аминосалицилатов за период заболевания и средняя ежедневная доза препарата. Была использована условная логистическая регрессия для оценки отношения аминосалицилатов к риску неоплазий.Результаты: 26 случаев (8 – КРР, 18 – дисплазия) были согласованы с 96 контрольными случаями. Случаи и контроль были подобны по возрасту (медиана 43 против 42,5 лет), возрасту на момент диагностики ЯК (медиана 29,5 против 30,5 лет), продолжительности ЯК (медиана 11,5 против 9 лет) и тяжести заболевания (58% – панколит), полу, семейному анамнезу ЯК, анамнезу первичного склерозирующего холангита и курения. Случаи были более вероятны для семейного анамнеза КРР, чем контроль (27% случаев, 9% – контроль, p = 0,036). Условная логистическая регрессия с учетом продолжительности заболевания, возраста при диагностике и семейного анамнеза КРР показала, что использование аминосалицилатов в дозах 1,2 г/день или более было связано с 72%-м снижением частоты дисплазии/КРР (отношение шансов = 0,28; 95% доверительный интервал: 0,09–0,85). Если общая доза аминосалицилатов увеличивалась, частота дисплазии/КРР снижалась (p = 0,056).Заключение: Это исследование "случай-контроль" показало