Современные алгоритмы антибактериальной терапии
сепсиса
В.А. Руднов
Необходимость более отчетливой
регламентации антибактериальной терапии (АБТ) сепсиса связана с несколькими обстоятельствами:
– высоким риском развития неблагоприятного исхода при неадекватном выборе
препарата; – принятием решения в условиях дефицита времени; – распространенной
в ОРИТ системой дежуранства и различным уровнем подготовки врачей в области
терапии инфекций; – наличием доказательств из фармакоэпидемиологических
исследований, свидетельствующих об ошибках и нерациональном назначении
антибиотиков [1–3].
В
последние годы с целью преодоления отмеченных недостатков и совершенствования
подходов к терапии данного патологического процесса появился ряд международных
и отечественных Рекомендаций и Руководств [4–6].
В
отличие от других разделов фармакотерапии сепсиса большинство положений АБТ
основаны не на доказательствах высокого уровня, а являются рекомендациями
экспертов. Подобная ситуация не является недостатком организации исследований,
а отражает сложность сепсиса, как патологического процесса, и особенности
антибиотиков, как фармакологических средств, по целому ряду позиций. С целью
улучшения восприятия и ускорения внедрения в клиническую практику современных
подходов по АБТ сепсиса мы посчитали необходимым конкретизировать в настоящей
публикации ряд ключевых положений. Время
начала антибактериальной терапии Согласно существующим
консенсусным рекомендациям Surviving Sepsis Campaign, объединивших 11
международных Ассоциаций различных медицинских специальностей, АБТ при
тяжелом сепсисе должна быть начата в течение первого часа после постановки
диагноза и взятия материала для бактериологического исследования [5].
В
основу данной рекомендации положены проспективные и ретроспективные
исследования, продемонстрировавшие существенно более высокую летальность в
случае неадекватного выбора первоначальной схемы АБТ или при запоздалом начале
терапии у пациентов с сепсисом и бактериемией, а также госпитальной и
внебольничной пневмонией тяжелого течения [1–2].
Быстрая
интерпретация тяжести инфекционного процесса может быть выполнена с
помощьюиспользования диагностических критериев сепсиса ACCP/SCCM, критериев
органной дисфункции (SOFA, MODS, Baue et al.) и/или экспресс–теста на
содержание прокальцитонина, уровень которого выше 2 нг/мл, как правило,
соответствует сепсису с органной дисфункцией (табл. 1). Алгоритмы выбора схемы антибиотикотерапии Для
выбора оптимальной схемы эмпирической АБТ следует принимать во внимание
локализацию первичного очага, место возникновения сепсиса (внебольничный,
госпитальный, госпитальный в ОРИТ), уровень устойчивости возбудителей
госпитальных инфекций (ГИ) к антибиотикам в конкретном отделении,
наличие/отсутствие бактериемии. На сегодняшний день в большинстве крупных
поливалентных медицинских центров частота грамположительного (Гр+) и
грамотрицательного (Гр–) сепсиса оказалась приблизительно равной. Это произошло
в результате увеличения роли в патологии таких бактерий, как Streptococcus
spp ., Staphylococcus и Enterococcus spp . Инвазивность лечения и
рост численности лиц со сниженной антиинфекционной защитой увеличили долю
инфекций, вызванных условно–патогенными микроорганизмами, в особенности, S.
epidermidis . Среди популяции различных видов стафилококка–возбудителей
сепсиса наблюдается неуклонное увеличение метициллин (оксациллин)–резистентных
штаммов. Исчезновение доминирующей роли грамотрицательных микроорганизмов
сопровождается изменениями этиологической структуры внутри этой группы. Выросла
сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями ( Pseudomonas
aeruginosa и Acinetobacter spp .), а также Klebsiella
pneumonia продуцентов ? –лактамаз расширенного спектра (БЛРС), а в
некоторых лечебных учреждениях – Enterobacter cloacae . Как правило,
эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у
пациентов ОРИТ. Повышение их значимости в развитии тяжелых инфекций связано с
увеличением пропорции больных на длительной ИВЛ и излишне широким
использованием в клинической практике цефалоспоринов 3–го поколения и
аминогликозидов. Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические
состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые
препараты ультраширокого спектра действия обусловили появление прежде крайне
редко встречающихся в патологии микробов, таких как Enterococcus faecium ,
Stenothrophomonas maltophilia , С hryseobacterium spp . и др.. В целом
этиологическая структура возбудителей ГИ и уровень их устойчивости к АБП в
различных стационарах и отделениях (в особенности в ОРИТ) имеет свое «лицо».
Поэтому построение алгоритма АБТ с учетом этиологии и особенностей
резистентности к антибактериальным средствам является самым оптимальным
подходом. Однако, к сожалению, существование реальных баз данных в ЛПУ,
основанных на хорошо организованных микробиологических исследованиях, является
пока, скорее, исключением, чем системой. В сложившейся ситуации остается
рекомендовать ориентироваться на результаты многоцентровых национальных
исследований [7–9].
Взаимосвязь
между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей
инфекционно–воспалительный процесс, и местом его развития отображена в таблице
2. Обязательный ракурс оценки состояния пациента – наличие/отсутствие
факторов риска смерти у пациента с сепсисом . Под фактором риска смерти
понимают какую–либо клинико–лабораторную характеристику (особенность состояния
пациента), являющуюся самостоятельным статистически значимым фактором,
повышающим риск развития неблагоприятного исхода. В этом отношении наибольшее
значение имеют: локализация инфекционного очага, шок и тяжесть ПОН, место
возникновения сепсиса (госпитальный, внебольничный), особенности бактериемии
(первичная, вторичная, род или вид возбудителя). Эти данные были получены как
при рассмотрении когортных исследований, так и в результате выполнения post hoc
анализа значительного объема контролируемых испытаний по оценке эффективности
отдельных лекарственных средств при сепсисе. В частности, было доказано, что
локализация инфекционного очага в брюшной полости и легких сопровождается более
высокой смертностью, чем при его нахождении в мочевыводящих путях или коже и
мягких тканях при идентичных значениях индексов тяжести состояния пациента [10].
Летальность
при вторичной бактериемии превышает таковую при первичной и
катетер–ассоциированном сепсисе. А выживаемость при грамотрицательном сепсисес
бактериемией ниже, чем при грампозитивном [11].
Кроме
того, шансы на выживание снижаются у пожилых и престарелых больных, а также у
лиц с декомпенсированной хронической сопутствующей патологией (ХПН, ХСН, ХОБЛ,
сахарный диабет). В целом алгоритмы выбора схемы АБТ при сепсисе с обозначенных
позиций представлены в таблицах 3–4. Подразделение АБТ в зависимости от риска
развития неблагоприятного исхода при внебольничном сепсисе обусловлено
стремлением максимального снижения вероятности ошибки по выбору препарата и
более быстрой эрадикации возбудителя у пациентов в критическом состоянии.
Помимо этого, в отношении обозначенных схем выбора в настоящее время имеется
обширная клиническая практика, отдельные когортные и контролируемые
исследования, свидетельствующие об их высокой эффективности при сепсисе. Вместе
с тем, учитывая отчетливую тенденцию к росту устойчивости синегнойной палочки к
карбапенемам, следует ограничивать их применение для терапии внебольничного
сепсиса в отделениях с высоким уровнем распространенности ГИ и резистентности к
ним данного микроорганизма. Анализ применения появившихся в последние годы в
арсенале отечественных специалистов респираторных фторхинолонов (левофлоксацин,
моксифлоксацин) продемонстрировал их преимущество в плане снижения
относительного риска смерти по сравнению с цефалоспоринами 2–3–й генерации в комбинации
с макролидами [16].
В
силу отсутствия клинических преимуществ и значимого повышения риска
нефротоксического действия необходимо отказаться от рутинного добавления
аминогликозидов к ? –лактамным АБП как при эмпирической, так и целенаправленной
терапии у пациентов с сепсисом (табл. 4) [17].
В
общей группе больных не выявлено различий по частоте развития резистентности к
АБП, а также бактериальной или грибковой колонизации и суперинфекции. В то
время как нефротоксичность при комбинированной АБТ оказалась статистически
значимо выше – показатель относительного риска – RR=0,36 (0,28–0,47). С чем
могло быть связано такое расхождение между результатами, полученными в
эксперименте и в реальной клинической практике? Для АМГ характеренвысокий объем
распределения в организме, обусловливающий низкую концентрацию в тканях, в
частности, в легких. По–видимому, в этих условиях их содержание в тканях не
достигает тех значений минимально подавляющих концентраций (МПК), которые
необходимы для эрадикации бактерий. С эти обстоятельством, вероятно, также
связано отсутствие доказательств торможения развития устойчивости возбудителей
к АБП при добавлении АМГ в схему терапии. Более того, неоправданно широкое
использование АМГ привело к росту устойчивости к ним ключевых возбудителей
госпитальных инфекций в ОРИТ [14–15].
Логика
ориентации на факторы риска смерти при выборе схемы АБТ не может в полной мере
быть распространена на госпитальный сепсис в силу большей приоритетной
значимости ситуации с локальным уровнем чувствительности ключевых возбудителей
к АБП. Именно он должен определять выбор между препаратами разных групп или
внутри одной из них. Из–за весьма существенного роста резистентности
возбудителей ГИ круг потенциально эффективных препаратов в последние годы заметно
сузился. Принимая во внимание результаты многоцентровых исследований в России,
можно заключить, что наиболее надежная эмпирическая терапии госпитального
сепсиса может быть связана с достаточно узким кругом препаратов – карбапенемами
и цефепимом. Назначение ципрофлоксацина без знания особенностей по
резистентности в конкретном отделении сопряжено с риском неудач. Добавление
ванкомицина или линезолида будет оправданным при ангиогенном сепсисе (АС) или
вентилятор–ассоциированной пневмонии (ВАП) в отделениях с высоким уровнем
распространения MRSA или у пациентов с нейтропенией. На этиологическую
структуру АС влияет несколько факторов: длительность катетеризации, место
стояние катетера (верхняя полая или бедренная вена), проводимая АБТ,
распространенность MRSA или MRSE в конкретном ОРИТ. При катетеризации более 10
суток и/или нахождении катетера в бедренной вене возрастает риск АС, связанного
с P. aeruginosa, Enterococcus spp . и MRSA . Если эти факторы
ассоциируют с тяжелым состоянием пациента (шок, ПОН), представляется
обоснованной эмпирическая терапия в варианте имипенем (Тиенам) + ванкомицин или
линезолид . Подчеркнем, что в результате субпопуляционного анализа
установлена идентичная клиническая эффективность монотерапии ? –лактамами и их
комбинации с аминогликозидами, в том числе и при сепсисе, связанном с P.
aeruginosa (табл. 5) [17].
Возможности
проведения деэскалационного режима антибактериальной терапии при сепсисе и
септическом шоке Стабилизация гемодинамики, регресс СВР и органной
дисфункции при условии надежной идентификации возбудителя и характера его
чувствительности к АБП являются необходимыми предварительными условиями для
рассмотрения возможности через 3–4 дня перехода на АБП более узкого спектра при
первоначальном старте с карбапенемов или с комбинации антибиотиков,
перекрывающий спектр возможных патогенов. Переход на антибиотик с более узким
спектром действия по результатам бактериологического исследования оправдан как
с позиций контроля резистентностипроблемных возбудителей, так и экономии материальных
средств. Эффективность и безопасность подобной стратегии недавно была
подтверждена в проспективных контролируемых исследованиях, которые касались
пациентов с госпитальным сепсисом, осложнившим течение пневмонии. Об исходной
тяжести сепсиса свидетельствуют следующие характеристики: 44% больных были в
состоянии шока, а 83,5% – требовалось проведение ИВЛ [20].
В
качестве стартового режима в данном случае использовался имипенем. Непременными
условиями для деэскалационной стратегии использования АБП являются надежность
лаборатоных данных и отсутствие бактериемии, связанной с K . pneumonia ,
Acinetobacter spp ., Enterobacter spp. Дело в том, что в отношении тяжелых
инфекций различной локализации с бактериемией, вызванных данными
микроорганизмами, существуют исследования, результаты которых демонстрируют
значительно более высокую выживаемость при терапии имипенемом , чем
цефалоспоринами 3–4–й генерации при чувствительности к ним « in vitro »
[12–13].
Поэтому
проводить деэскалацию при старте с карбапенемов в данных клинических ситуациях
нельзя. Более того, оправдан переход на данный класс АБП при отсутствии
клинического эффекта и начальной терапии цефалоспоринами. Путь введения
антибактериальных препаратов Всасывание лекарственных веществ у
септических больных при внутримышечных инъекциях существенно снижается из–за
нарушения периферического кровообращения, метаболического ацидоза, ограниченной
подвижности, снижении мышечного тонуса. Более того, наблюдается увеличение
объема распределения препаратов при гипергидратации и проведении длительной,
активной инфузионной терапии. В результате действия перечисленных факторов
снижается концентрация антибиотиков в очаге инфекционного воспаления. В этой
связи при сепсисе должен использоваться исключительно внутривенный путь
введения АБП. Режим дозирования Развитие тяжелого сепсиса, как
правило, сочетается с дисфункцией почек (нередко и печени) и требует более
скрупулезного отношения к режиму дозирования АБП. В условиях быстро меняющейся
ситуации полезен динамический контроль уровня клиренсакреатинина, который и
позволит сделать правильный расчет дозировок АБП на конкретный момент времени.
Применения максимально возможных доз требует сепсис, вызванный синегнойной
палочкой. Бактерицидность ? –лактамных антибиотиков зависит от времени
превышения концентрации препарата в крови/тканях над МПК (минимально
подавляющие концентрации) в отношении возбудителей сепсиса. С этих позиций
показано определенное преимущество при их введении в виде постоянной
внутривенной инфузии после первой нагрузочной дозы в виде болюса [18 и др.].
Такой
подход оправдан прежде всего при госпитальном сепсисе, связанном с проблемными
микроорганизмами, для которых характерен более высокий уровень МПК ( K .
pneumonia , Acinetobacter spp ., P. aeruginosa ). Применения максимально
возможных доз антибиотиков требует сепсис, вызванный синегнойной палочкой. Длительность
антибактериальной терапии В настоящее время, в свете рассмотрения сепсиса
в качестве системной воспалительной реакции (СВР) инфекционного генеза и
накапливающихся клинических данных, длительность АБТ для многих его клинических
форм должна быть пересмотрена в сторону сокращения. Следует признать
устаревшими рекомендации по проведению АБТ до полной нормализации температуры
тела или числа лейкоцитов в крови или предлагающие минимальный срок – 10–14
дней [19].
Представляется,
что длительность АБТ во многих случаях могла бы быть ограничена 7–10 днями .
В первую очередь это касается пациентов с хирургическим сепсисом, у которых
выполнена радикальная санация очага инфекта. В основе индивидуального принятия
решения должны лежать клинико–инструментальные данные, свидетельствующие о
регрессе признаков воспаления в первичном очаге, купировании синдрома
системного воспаления, отсутствии признаков присоединения суперинфекции. При
госпитальной пневмонии важным подспорьем может служить динамическая
количественная оценка возбудителя в нижних дыхательных путях. Отсутствие
эффекта от оптимально избранной схемы при внебольничном сепсисе прежде всего
является основанием для пересмотра хирургической тактики и поиска не
санированных очагов инфекта или рассмотрения альтернативных источников
поддержания СВР. В случае госпитального сепсиса, в дополнение к отмеченному,
особое внимание необходимо уделить повторному анализу микробиологического
диагноза в аспекте «колонизация – инфекция» и заключению о характере
чувствительности к АБП.
Список литературы
1. Ibrahim E.H.,Sherman G., Ward S.
et al. Chest 2000; 118:146–155.
2. Leibovici L.,Shraga I., Drucker
M. et al. J Intern Med 1998;244:379–386.
3.
Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. Клиническая микробиология и
антимикробная химиотерапия 2003; 5, №2:144–152.
4. Bochud P.Y.,Glauser M.P.,
Calandra T. Intensive Care Med. 2001; 27(suppl 1): 33–48.
5. Dellinger R.P., Carlet J.M.,
Masur H. et al. Suviving Sepsis Campaign guidelines for management of sepsis
and septic shock. Crit Care Med 2004 32,4:858–873.
6.
Сепсис в начале XXI века.Классификация, клинико–диагностическая концепция и
лечение. Патолого–анатомическая диагностика: Практическое
руководство.–М.:Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004.–130 с.
7.
Сидоренко С.В.,Страчунский Л.С., Ахметова Л.И. и др. Антибиотики и
химиотер.1999; 44:7–16.
8.
Страчунский Л.С.,Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В. и др. Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия 2003; 5, №3:259–274.
9.
Страчунский Л.С.,Решедько Г.К., Стецюк О.У. и др. Клиническая микробиология и
антимикробная химиотерапия 2003; 5, №1: 36–46.
10. Renaud B. et al. Am J Respir
Crit Care Med 2001;163:1584–1590
11. Opal S. et al. Crit Care Med
1999;27:1608 –1615
12. Cisneros J. Clin Infect Dis
1996;22:102 – 108
13. Chow J. Ann Intern Med
1991;115:585–591
14.
Бейкин Я.Б. Шилова В.П.,Руднов В.А., Розанова С.М. и др. Микробный пейзаж и
антибиотикотеризстентность госпитальной флоры реанимационных отделений
Екатеринбурга. Инф.письмо. Екатеринбург, 2004.
15.
Решедько Г.К. Микробиологические основы клинического применения аминогликозидов
в стационарах России. Автореф дисс... докт мед
наук. Смоленск. 2004, 43с.
16. Gleason P., Meeehan T., Fine J.
Arch Intern Med 1999; 159:2562–2572.
17. Paul M., Benuri – Silbiger
I.,Soares–Veiser K.,Leibovici L. BMJ,doi:10.1136/bmj.308028.520995.63(published
2 March 2004)
18. Craig A.W.,Ebert S.C. Antimicrob
Agents Chemother 1992;36:2577–2583.
19.
Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии.–
Тбилиси.:Мецниереба, 1988.–806с.
20.
Alvarez–Lerma F. et al. Intensive Care Med 2003;29(1S): A250