Хроническая надпочечниковая недостаточность

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Надпочечниковая недостаточность - тяжелое эндокринное заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечни­ков, являющееся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы. Как правило, под этим термином подразумевают различные по эти­ологии и патогенезу варианты гипокортицизма.
Клиническая картина надпочечниковой недостаточности, связанной с деструкцией надпочечников туберкулезного происхождения, впервые в 1855 г. была описана английским врачом Томасом Аддисоном (Thomas Addison, 1793-1860 гг.) и поэтому синонимом первичной хрони­ческой надпочечниковой недостаточности является термин «болезнь Аддисона». В клинической практике в зависимости от скорости развития клини­ческих симптомов заболевания выделяют острую и хроническую надпо-чечниковую недостаточность (ХНН). ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В соответствии с локализацией патологического процесса различают: первичную ХНН - уменьшение продукции гормонов коры над­почечников в результате деструктивного процесса в самих надпочеч­никах; вторичную ХНН - снижение или отсутствие секреции АКТГ гипо­физом; третичную ХНН - неспособность гипоталамуса вырабатывать кортикотропин-рилизинг-гормон. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность Причинами первичной ХНН являются: 1) аутоиммунная деструкция коры надпочечников (85% от всех слу­чаев), которая нередко сочетается с поражением других эндокринных желез; 2) туберкулез, метастазы опухолей, адренолейкодистрофия, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции, сифилис, амилоидоз; 3) ятрогенные факторы - удаление надпочечников по поводу болез­ни Иценко-Кушинга (синдром Нельсона), двухстороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами, применение блокаторов стероидогенеза в надпочечниках (аминоглутетимид, хлодитан, кетоконазол, барбитураты, спиронолактон). Распространенность первичной ХНН колеблется от 40-60 до 110 слу­чаев в год на 1 млн населения. Средний возраст больных при манифес­тации заболевания составляет от 20 до 50 лет (чаще 30-40 лет). Аутоиммунный адреналит в настоящее время является основной причиной первичной ХНН. В 60-х годах прошедшего тысячелетия в кро­ви больных с так называемой «идиопатической» формой заболевания были впервые обнаружены антитела к различным компонентам коры надпочечников. В начале 90-х годов было показано, что «мишенью» для антител при болезни Аддисона является ключевой фермент стероидоге­неза - 21-гидроксилаза. Этот фермент, локализуясь в эндоплазматической сети клеток коры надпочечников, катализирует реакцию превраще­ния 17α-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол в пучковой зоне, обеспечивая синтез кортизола, а также реакцию перехода прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в клубочковой зоне, обеспечивая синтез альдостерона. Антитела к 21-гидроксилазе выявляются у 64-86% больных с идио­патической болезнью Аддисона. В ходе исследований было доказано, что содержание антител зависит от длительности заболевания - в отда­ленные сроки (более 20 лет) процент выявляемости антител снижа­ется. Аутоимунный патологический процесс вначале развивается в клу­бочковой зоне коры надпочечников, чему соответствует прогрессирую­щее снижение уровня альдостерона и соответствующее увеличение ак­тивности ренина плазмы. В дальнейшем деструкции подвергается пучко­вая зона, что сопровождается снижением секреции кортизола и увеличе­нием секреции АКТГ. Исход в каждом конкретном случае зависит не только от длительности заболевания, но и от титра антител (при титре антител ниже 1:8, как правило, происходит спонтанная элиминация ан­тител из сыворотки крови, особенно при назначении кортикостероидной терапии при первом же их обнаружении, тогда как при титре более 1:8 ХНН прогрессирует). Гены, кодирующие 21-гидроксилазу, расположены в локусе III клас­са антигенов гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex, короткое плечо хромосомы 6, гены TNF, HSP70, С4, 21ОН). О связи заболевания с антигенами HLA свидетельствует обнаружение у большинства больных гаплотипов DR3, DR4, Al, B8. Относительный риск заболевания возрастает примерно в 6,5 и 26,5 раза при наличии соответственно гаплотипов DR3 и DR4 и гетерозиготности по этим аллелям (DR3/DR4). Часто первичная ХНН в результате аутоиммунного адреналита со­четается с другими аутоиммунными эндокринопатиями - это так называ­емый аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС). В настоящее время выделяют два типа АПГС. АПГС I типа - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обычно первым проявлением синдрома является слизисто-кожный кандидоз в сочетании с гипопаратиреозом, которые развива­ются в детском возрасте (около 10-12 лет), а позднее (иногда через де­сятки лет) присоединяется надпочечниковая недостаточность. С мень­шей частотой вышеперечисленная симптоматика сопровождается пер­вичным гипогонадизмом, хроническим активным гепатитом, алопецией, витилиго, пернициозной анемией. АПГС II типа - наиболее частый вариант полигландулярных эндокринопатий, наблюдающийся у взрослых обычно после 20-летнего воз­раста, в два раза чаще у женщин. Характеризуется сочетанием первич­ной ХНН с первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита (синдром Шмидта), инсулинзависимым сахарным диабетом (син­дром Карпентера), первичным гипогонадизмом, реже диффузным ток­сическим зобом. Чаще всего АПГС II типа манифестирует развитием клинической симптоматики надпочечниковой недостаточности, а затем присоединяются другие компоненты. При АПГС II типа установлена ас­социация с генами системы HLA-DR3 и DR4. Туберкулез надпочечников еще в начале прошлого столетия был ос­новной причиной первичной ХНН (60-84%), но в настоящее время толь­ко около 7% случаев заболевания обусловлено туберкулезным процес­сом. Первичная ХНН туберкулезной этиологии появляется преимущест­венно у лиц старше 40 лет, чаще у мужчин. Адренолейкодистрофия (АЛД, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда, меланодермическая лейкодистрофия) - генетическое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, протекающее с пре­имущественным поражением белого вещества нервной системы и коры надпочечников. Встречается с частотой 1 случай на 20000 рождений. Бо­лезнь обусловлена делецией гена ALD (22q28), проявляющейся не­достаточностью лигноцероил-КоА-лигазы, что приводит к нарушению (β-окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холес­терина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников в виде слоистых, триламинарных внутриклеточных включений. Самой распространенной и тяжело протекающей клинической раз­новидностью этого заболевания является церебральная форма (45% слу­чаев АЛД), возникающая в детском возрасте (5-12 лет). Она проявляет­ся демиелинизацией белого вещества головного мозга с развитием не­врологической симптоматики в виде спастического парапареза, генера­лизованной атаксии, нарушения зрения, речи, глотания, эпилептических припадков, деменции. Адреномиелонейропатия - другая, более «мяг­кая» форма заболевания, встречающаяся в 35% случаев АЛД. Проявля­ется в возрасте 15-30 лет. В основном поражается белое вещество спин­ного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. При обеих формах клинические проявления надпочечнико­вой недостаточности часто предшествуют неврологической симптома­тике.
Метастатическое поражение надпочечников, приводящее к разви­тию ХНН наблюдается достаточно редко (2-8%). Метастазы неходжкинской крупноклеточной лимфомы и бронхогенного рака легкого наибо­лее часто среди всех опухолей вызывают развитие клиники гипокортицизма. Более редкими причинами первичной ХНН могут быть метаста­зы рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы, толстого ки­шечника.
Грибковые инфекции являются одной из самых редких этиологиче­ских факторов первичной ХНН. Среди них встречаются кокцидомикоз, паракокцидомикоз, бластомикоз. В последние годы первичная ХНН наблюдается среди больных с ВИЧ-инфекцией. Субклиническая надпочечниковая недостаточность выявляется у 8-14% инфицированных больных. Клинические проявле­ния надпочечниковой недостаточности встречаются крайне редко и обычно на поздних стадиях СПИДа. Наиболее часто первичная ХНН при ВИЧ-инфекции развивается в результате поражения коры надпо­чечников инфильтративным процессом (цитомегаловирусная и грибко­вые инфекции, саркома Капоши, лимфома и др.) с последующей ее деструкцией, а также приемом медикаментозных препаратов, блокиру­ющих стероидогенез (кетоконазол, рифампин, фенитоин). Первичная ХНН с последующим развитием синдрома Нельсона (аденома гипофиза, секретирующая АКТГ, на фоне первичной ХНН) возникает после проведения тотальной адреналэктомии. Последняя проводится 10-15% больным эндогенным гиперкортицизмом централь­ного генеза (болезнью Иценко-Кушинга) из-за крайне тяжелого течения заболевания для спасения жизни больного или неэффективности суще­ствующих методов лечения (аденомэктомия гипофиза, лучевая и меди­каментозная терапия). Одной из самых редких причин первичной ХНЫ является нечувстви­тельность коры надпочечников к АКТГ (синдром рефрактерных надпо­чечников), в результате дефекта структуры рецепторов к АКТГ или пострецепторных структур. Заболевание развивается в юношеском возрасте, болеют им обычно члены одной семьи. Вторичная и третичная хроническая надпочечниковая недостаточность Вторичная и третичная ХНН - центральные формы надпочечниковой недостаточности. В типичных случаях вторичная ХНН развива­ется как в результате снижения выработки АКТГ гипофизом, так и в результате нарушения целостности ножки гипофиза. Вторичная и тре­тичная ХНН обычно развиваются одновременно с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза (лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ)). Изолированная недостаточность АКТГ встречается крайне редко. Причины вторичной и третичной ХНН представлены в табл. 1. Чаще всего вторичная ХНН в рамках гипопитуитаризма возникает при объемных процессах в области турецкого седла (опухоли гипофиза и различные образования селлярной и параселлярной областей), а так­же облучении гипоталамо-гипофизарной области и хирургической гипофизэктомии. Наиболее частой причиной третичной ХНН является длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов при лечении различ­ных системных заболеваний. Длительная недостаточность секреции КРГ и АКТГ приводит не только к функциональным, но и морфологи­ческим изменениям коры надпочечников: развивается атрофия пучко­вой и сетчатой зон коры. Клубочковая зона и, следовательно, секреция минералокортикоидов страдают в меньшей степени. Атрофические из­менения коры надпочечников могут достигать такой степени, что даже длительная стимуляция АКТГ не приводит к восстановлению секреции кортикостероидов. Надпочечниковая недостаточность является парадоксальным по­следствием успешного лечения синдрома Кушинга. ХНН возникает у больных с кортикостеромой после односторонней адреналэктомии вви­ду того, что непораженный надпочечник за время заболевания атрофи­руется, в результате подавления КРГ и АКТГ избыточно секретируемыми опухолью глюкокортикоидами (по механизму обратной свя­зи). По степени тяжести, как первичную, так и вторичную надпочечни-ковую недостаточность делят на формы: легкую, среднюю и тяжелую. По выраженности клинических проявлений ХНН делится на явную и ла­тентную. На фоне лечения ХНН возможно выделение следующих фаз: декомпенсация, субкомпенсация и компенсация. Таблица 1 Причины, приводящие к развитию вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности Вторичная ХНН (разрушение или отсутствие клеток, секретирующих АКТГ) Третичная ХНН (дефицит КРГ) I. Опухоли селлярной и параселлярной области (аденомы гипофиза, краниофарингиома, менингиома, глиома, мукоцеле) II. Ишемия гипофиза 1. Послеродовая (синдром Шихена) 2. Системные заболевания (височный артериит, серповидно-клеточная анемия) III. Кровоизлияние в гипофиз IV. Ятрогенная (после облучения гипофиза, хирургического вмешательства) V. Синдром «пустого» турецкого седла VI. Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит VII. Внутричерепная аневризма внутренней сонной артерии VIII. Tpoмбоз кавернозного синуса IX. Инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис, малярия, менингит) X. Инфильтративные поражения (гемохроматоз, гистиоцитоз X) XI. Метаболические нарушения (хроническая почечная недостаточность) XII. Идиопатические или генетические (недостаточная продукция АКТГ, синтез аномальных форм АКТГ) I. Разрушение ножки гипофиза 1. Сдавление опухолью или аневризмой 2. После нейрохирургического вмешательства 3. Травма II. Поражения гипоталамуса или других отделов центральной нервной системы 1. Травматические 2. Облучение области гипоталамуса 3. Опухолевые (первичные, метастатические, лимфомы) 4. Нервная анорексия 5. Воспалительные (саркоидоз, гистиоцитоз X) 6. Инфильтративные (болезни отложения липидов) 7. Токсические 8. Алиментарные (голодание, ожирение) 9. Идиопатические или генетические (врожденные или семейные) III. Длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов по поводу различных соматических заболеваний Патогенез хронической надпочечниковой недостаточности Симптомы надпочечниковой недостаточности развиваются только после разрушения 90% объема ткани надпочечников (поэтому клиниче­ская картина надпочечниковой недостаточности при болезни Аддисона развивается постепенно). Прогрессирующий дефицит кортизола и альдостерона приводит к нарушениям углеводного, белкового, липидного и водно-солевого об­менов. Развивается гипонатриемическая дегидратация с гиперкалиемией, гипохлоремией, гипогликемией и кетозом. Уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к нараста­нию внутриклеточной дегидратации с развитием метаболического аци­доза, выраженной артериальной гипотензии (вплоть до коллапса), снижением сердечного выброса и клубочковой фильтрации (вплоть до анурии).
При первичной ХНН дефицит кортизола приводит к гиперпродук­ции АКТГ гипофизом (отрицательная обратная связь), что объясняет появление гиперпигментации. Клинические признаки и симптомы Первичная ХНН характеризуется незаметным началом и медлен­ным нарастанием утомляемости, мышечной слабости, потери аппетита, снижения массы тела, гиперпигментации кожи и слизистых оболочек, гипотензии и иногда гипогликемии.
Одним из основных симптомов надпочечниковой недостаточности (табл. 2) является выраженная общая и мышечная слабость. Астения. Общая и мышечная слабость вначале могут возникать пе­риодически во время стрессов. На ранних стадиях они увеличиваются к концу дня и проходят после ночного отдыха, в дальнейшем нарастают и становятся постоянными, приобретая характер адинамии. Наряду с фи­зической адинамией развивается психическая астенизация, вплоть до развития психозов. Мышечная слабость является результатом наруше­ния углеводного (гипогликемия) и электролитного (гипокалиемия) об­менов. Гиперпигментация кожи и слизистых - частый и ранний признак первичной ХНН. Гиперпигментация имеет вид диффузного коричневого или бронзового потемнения как на открытых, Таблица 2 Основные симптомы хронической надпочечниковой недостаточности Симптомы % Общая слабость Снижение массы тела Гиперпигментация Гипотония Желудочно-кишечная диспепсия Боли в мышцах и суставах 100 100 92 88 56 6 так и закрытых частях тела, особенно в местах трения одежды, на ла­донных линиях, в послеоперационных рубцах, на слизистых полости рта, в области ареол сосков, анального отверстия, наружных половых орга­нов. Генерализованная гиперпигментация связана с избытком секреции АКТГ и (β-меланоцитстимулирующего гормона. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются участки депиг­ментации - витилиго, которые являются проявлением аутоиммунного процесса. В качестве раннего признака больные могут отмечать необычную сохранность загара после инсоляции. Желудочно-кишечные расстройства - потеря аппетита, тошнота, рво­та иногда наблюдаются уже в начале заболевания и обязательно возника­ют при нарастании надпочечниковой недостаточности. Реже бывают по­носы. Патогенез желудочно-кишечных расстройств связан со снижением секреции соляной кислоты и пепсина, а также повышенной секрецией хло­рида натрия в просвет кишечника. Рвота и диарея усиливают потерю на­трия, что приводит к развитию острой надпочечниковой недостаточности. Некоторые больные ощущают постоянную потребность в соленой пище. Потеря массы тела является постоянным симптомом надпочечнико­вой недостаточности и связана с понижением аппетита, нарушением вса­сывания в кишечнике, дегидратацией. Гипотония - один из характерных симптомов надпочечниковой недо­статочности, нередко имеет место уже на ранних стадиях заболевания. Систолическое артериальное давление 90 или 80 мм рт. ст., диастолическое - ниже 60 мм рт. ст. С гипотонией у больных связаны головокруже­ния и обмороки. Основными причинами гипотонии являются снижения объема плазмы, общего количества натрия в организме. Однако у больных с сопутствующей артериальной гипертензией ар­териальное давление может быть нормальным или повышенным. Гипогликемические состояния у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью могут возникать как натощак, так и через 2-3 часа после приема пищи, богатой углеводами. Приступы сопровожда­ются слабостью, чувством голода, потливостью. Гипогликемия развива­ется в результате снижения секреции кортизола, уменьшения глюконеогенеза, запасов гликогена в печени. Нарушения функции ЦНС встречаются более чем у половины боль­ных и проявляются снижением умственной деятельности и памяти, апа­тией, раздражительностью. Нередко отмечается никтурия на фоне снижения клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Прекращение секреции надпочечниковых андрогенов у мужчин ма­ло влияет на состояние половых функций, если сохранена функция яи­чек. Однако у женщин это может определять снижение либидо и играет определенную роль в уменьшении и полном исчезновении подмышечно­го и лобкового оволосения, в связи с тем, что у них надпочечники явля­ются основным источником андрогенов. У небольшой части больных при длительном наличии гипокортицизма отмечается наличие кальцификации ушных хрящей (вероятно, обусловленное возникающей гиперкальциемией). При вторичной ХНН клинические проявления не отличаются от та­ковой при первичной ХНН, за исключением гиперпигментации. Кроме того, при вторичной ХНН в мень­шей степени выражены или даже отсутствуют симптомы недостаточ­ности минералокортикоидов. Однако наряду с недостатком секреции АКТГ практически всегда имеются клинические признаки недоста­точности других тройных гормонов гипофиза - вторичные гипогонадизм, гипотиреоз, недостаточность гормона роста (табл. 3). Синдром Нельсона развивается у больных через разные промежутки времени после тотальной адреналэктомии. Клиническая картина при синдроме Нельсона характеризуется лабильным течением ХНН, про­грессирующей гиперпигментацией кожных покровов, АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза, офтальмо­логическими и неврологическими нарушениями. При выраженной декомпенсации ХНН в результате стресса, острой инфекции, хирургического вмешательства, возможно развитие ост­рой надпочечниковой недостаточности - аддисонического криза. Аддисонический криз чаще развивается постепенно в течение не­скольких суток, реже остро - в течение нескольких часов. Симптомы заболевания нарастают постепенно: прогрессивно снижается артери­альное давление, усиливается общая слабость, гиперпигментация, снижается аппетит, появляются тошнота, рвота, жидкий стул, похудание. Нередко все эти явления сопровождаются болями в животе, что при­водит к диагностическим ошибкам (больным устанавливают диагноз острой кишечной инфекции, острого живота). Наряду с этим нараста­ют симптомы сердечно-сосудистой недостаточности. При несвоевре­менной или неадекватной терапии возможен смертельный исход. Диагностика Диагноз ХНН устанавливается на основании жалоб, анамнеза, кли­нической картины заболевания и исследования функции коры надпочеч­ников. Прямым подтверждением гормональной недостаточности коры над­почечников являются исследования уровня кортизола в крови в утрен­ние часы и свободного кортизола в суточной моче. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОРТИЗОЛА В КРОВИ Уровень кортизола исследуется между 6 и 8 часами утра, поскольку именно этот уровень отражает пик активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Необходимо иметь в виду, что ряд препаратов глюкокортикоидов, в частности гидрокортизон (кортизол), корти­зон и метилпреднизолон могут давать перекрестную реакцию с эндоген­ным кортизолом, что требует их отмены как минимум за 24 часа до ис­следования. Дексаметазон такой перекрестной реакции не дает, однако необходимо помнить, что он является наиболее мощным ингибитором секреции АКТГ гипофизом.
Как первичная, так и вторичная надпочечниковая недостаточность проявляются снижением содержания кортизола в крови, но часто содер­жание кортизола в плазме крови в утренние часы имеет нормальные или пограничные значения, что требует дальнейшего обследования. Таблица 3.
Дифференциальный диагноз первичной и вторичной ХНН Показатели Первичная ХНН Вторичная ХНН (пангипоитуитаризм) Гипотония Снижение массы тела Гипогликемия Гиперпигментация кожи и слизистых Гипотиреоз Гипогонадизм Недостаточность СТГ АКТГ крови Кортизол крови Экскреция кортизола с мочой + + + +(!) Редко Редко - ↑ ↓ ↓ + + + -(!) + + + ↓ ↓ ↓ ЭКСКРЕЦИЯ СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА С МОЧОЙ На протяжении многих лет глюкокортикоидная функция надпочеч­ников оценивалась по уровню суточной экскреции 17-оксикортикостероидов с мочой (17-ОКС) (реакция Портера-Зильбера). Несмотря на то, что 70-80% экскретируемых метаболитов кортизола относится к фрак­ции 17-кетогенных стероидов (кортол, кортолон), в состав 17-ОКС вхо­дят наиболее физиологически важные стероиды - кортизол, кортизон, 11-дезоксикортизол и их тетрагидроформы. В норме уровень экскреции 17-ОКС у взрослых составляет примерно 8,2-22 мкмоль (3-8 мг) в сутки. В настоящее время важное значение и распространенность получил метод определения в суточной моче свободного кортизола с помощью радиоиммунологического анализа (РИА) и использованием высокоспе­цифических антител, которые связываются исключительно с D-кольцом кортизола. Этот метод исключает перекрестную реакцию с други­ми стероидами. Экскреция свободного кортизола вполне адекватно от­ражает функциональное состояние надпочечников. На фоне разверну­той клинической картины болезни Аддисона низкое содержание свобод­ного кортизола в суточной моче (норма: 120-400 нмоль/л в сутки) свиде­тельствует о НН и диктует необходимость начала заместительной тера­пии. Однако ценность этого метода в диагностике надпочечниковой не­достаточности также ограничена, поскольку 20% больных с НН имеют нормальное содержание свободного кортизола в суточной моче. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТГ Исследование АКТГ в плазме крови позволяет дифференцировать первичную и вторичную ХНН. Секреция АКТГ происходит пульсаторно, и если гипофиз и гипоталамус интактны, в ответ на гипокортизолемию она возрастает. Уровень АКТГ более 100 пг/мл, определенный с помощью РИА или иммуноферментного анализа, при наличии клиники надпочечниковой недостаточности, однозначно свидетельствует о ее первичном генезе. При вторичной ХНН, как правило, отмечается сни­жение уровня АКТГ крови. Короткое время полужизни АКТГ в плазме (период полужизни иммунореактивного АКТГ 7-12 мин) и его очень большая уязвимость для клеточных ферментов требует забора крови в пробирку с этилдиамин-тетрауксусной кислотой для предотвращения распада АКТГ и скорей­шей доставки крови в лабораторию в емкости со льдом. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ Как уже отмечалось, нередко у больных с частичным поражением надпочечников уровни кортизола в крови и свободного кортизола в су­точной моче могут быть нормальными или пограничными. Поэтому бо­лее достоверным является исследование функции коры надпочечников в услових стимулирующих тестов. Для выявления характера и степени нарушения секреции гормонов корой надпочечников предлагается большое количество фармакодинамических тестов. В нашей стране в клинической практике наиболее ши­рокое распространение получили тесты с синактеном и инсулинотоле-рантный тест (ИТТ). Тесты с синактеном. Синактен (кортрозин, β1-24-кортикотропин) -синтетический аналог АКТГ. Выпускается в двух формах: в виде синактена для внутривенного введения (в России не зарегистрирован), кото­рый применяется для проведения кратковременного теста и СИНАКТЕНА-ДЕПО (NOVARTIS PHARMA) - для внутримышечного введения, выпускаемого в форме суспензии, содержащий 1 мг тетракозактида гексаацетата (применяется для выявления наличных и потенциальных ре­зервов надпочечников). Кратковременный тест с внутривенным введением синактена поз­воляет определить реакцию коры надпочечников на стресс. По уровню кортизола в плазме, определенному через 30 и 60 мин после быстрого внутривенного введения 0,25 мг синактена, растворенного в 5,0 мл физи­ологического раствора, оценивают состояние функции надпочечников. Считается, что при нормальной функции коры надпочечников у здо­ровых людей под влиянием синактена происходит увеличение концент­рации кортизола в плазме крови в 2-3 раза (выше 552 нмоль/л). Отсутствие повышения уровня кортизола в ходе данного теста сви­детельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников. Полученный в результате проведения кратковременного теста с си­нактеном нормальный подъем содержания кортизола не исключает на­личие у этих больных надпочечниковой недостаточности, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов. Наиболее частой клинической ситуацией, при которой не показано проведение тестов с синактеном, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндоген­ная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообраз­но определение утреннего уровня кортизола, а также проведение инсулинотолерантного теста. Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синак-теном-депо). Для выявления потенциальных резервов коры надпочеч­ников применяют фармакодинамический тест с длительной стимуляци­ей надпочечников синактеном-депо, вводимым внутримышечно одно­кратно в дозе 1 мг. Свободный кортизол в суточной моче определяют как до введения препарата, так и в течение первого, третьего и пятого дней стимуляции коры надпочечников. У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной мо­че увеличивается в 3-5 раз от исходного уровня. При полной (абсолют­ной) первичной ХНН уровень кортизола будет оставаться одинаково низким во все дни, как и до стимуляции. При относительной надпочечниковой недостаточности исходное содержание свободного кортизола может быть нормальным или сни­женным, в первый день стимуляции - увеличиваться до уровня здоровых людей. Однако на третий день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секре­ции гормонов корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных. При вторичной ХНН, напротив, в первый день стимуляции синакте­ном-депо может не произойти увеличения содержания свободного кор­тизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки - достигает нор­мальных значений.
Инсулинотолерантный тест (ИТТ). ИТТ позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Гипогликемический стресс является сильным не­прямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипо­физа.
До внутривенного введения инсулина короткого действия в дозе 0,1 -0,15 ед/кг массы тела и после его введения через 20, 30, 45, 60 и 90 мин производят забор венозной крови и в каждом образце определяют уро­вень кортизола и глюкозы. Если за этот период не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке по меньшей мере на 50%, до величин ниже 2.2 ммоль/л, пробу следует повторить. Как и в тесте с синактеном, в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола от базального, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий ре­зервные функциональные способности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 552 нмоль/л. ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функцио­нальное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в выявлении кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичной ХНН. Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся надпочечниковой недостаточности тяжелых гипогликемии, сопровож­дающихся сосудистым коллапсом, что может привести к аддисоническому кризу. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой патологией ИТТ противопоказан. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬДОСТЕРОНА, РЕНИНА Для диагностики гипоальдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона и ренина в плазме крови. При первичной ХНН уровень альдостерона в крови может быть в норме или снижен, тогда как содержание ренина повышено в связи со снижением объема плазмы. Предпочтение отдается не одномоментному исследованию уровня альдостерона, а фармакодинамическим тестам для определения минералокортикоидных резервов со стимуляцией системы ренин-ангиотензин. Последняя заключаются в программируемом уменьшении объе­ма жидкости с помощью, например, ограничения приема натрия, введе­ния диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простым и информативным тестом является уменьшение приема натрия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3-5 дней нахождения пациента на диете с 10 мэкв натрия секреция альдосте­рона обычно возрастает в 2-3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивается, как правило, в 3-6 раз. Кроме того, в от­вет на пребывание в положении стоя в течение 2-3 часов уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2-4 раза. Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с дие­той могут выполняться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40-80 мг, с последующим пребыванием в положении стоя в течение 2-3 часов. Нормальная реакция заключается в 2-4-крат­ном повышении уровня альдостерона в плазме. ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ В крови при хронической надпочечниковой недостаточности часто выявляется нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейко­пения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Ускорение СОЭ отмечается лишь при наличии сопутствующего активного воспалитель­ного процесса. Характерным является повышение уровня калия и креатинина при снижении уровня натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электро­литов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюко- и минералокортикоидов является причиной избыточного выде­ления натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов - ниже 98.4 ммоль/л, а концентрация калия увеличивается вы­ше 5 ммоль/л. Как уже упоминалось ранее, для больных с ХНН характерно низкое содержание глюкозы в крови натощак и плоская сахарная кривая во время проведения глюкозотолерантного теста. У 10-20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальииемия, причина которой остается неясной. Гиперкальциемия сочетается с гиперкальциурией, жаждой, полиурией и гипостенурией. Абсорбция кальция в кишечнике и его выход из костей увеличиваются. Нормализа­ция кальциевого обмена происходит при адекватной заместительной те­рапии. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Основой современной этиологической диагностики аутоиммунной болезни Аддиссона считается выявление в крови больных антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), которые являются высокоспецифичным марке­ром аутоиммунного адреналита, протекающего как в форме изолиро­ванной болезни Аддисона, так и в составе АПГС I и II типов. Для их оп­ределения используют радиоиммунологический анализ, вестерн-блоттинг, реакцию иммунопреципитации, обладающие наибольшей чувстви­тельностью и специфичностью. Учитывая то, что первичная ХНН аутоиммунного генеза часто соче­тается с другими аутоиммунными эндокринопатиями, необходимо скрининговое определение в сыворотке крови больных с первичной ХНН органоспецифических антител (к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, гонадам, островковым клеткам поджелудочной железы), а также опре­деления у них уровня кальциемии, фосфатемии, гликемии, ЛГ, ФСГ, сво­бодного тироксина (св. Т4), ТТГ для исключения первичной недостаточ­ности паращитовидных, половых, щитовидной желез и островкового ап­парата поджелудочной железы. Для установления причины первичной ХНН визуализирующим ме­тодам отводится небольшая роль. Наиболее специфичным и чувствительным среди них считается компьютерная томография (КТ) забрюшинного пространства, особенно в случае предполагаемого туберкулез­ного поражения. Практически у всех больных с аутоиммунной болезнью Аддисона выявляется различной степени выраженности двусторонняя атрофия надпочечников, а при туберкулезе - увеличение размеров надпочечников в 2-3 раза. Но на более поздних стадиях туберкулезного процесса надпочечники подвергаются атрофии (размеры их уменьшаются) и в них часто выявляются участки некроза и кальцификации. Поэтому КТ может являться не только методом этио­логической диагностики надпочечниковой недостаточности, но и опре­деления длительности заболевания и фазы туберкулеза. Для подтверждения туберкулезного генеза ХНН обязательно прово­дятся рентгенологическое исследование органов грудной клетки и мало­го таза. Проба Манту, а также посев мочи и мокроты на выявление микобактерий туберкулеза в ряде случаев помогают подтвердить диагноз туберкулезного процесса в надпочечниках. Увеличение надпочечников, выявленное на КТ, может иметь место не только при туберкулезе, но и при метастазах в надпочечники, грибко­вых инфекциях. Основная роль в трудных случаях дифференциальной диагностики отводится тонкоигольной аспирационной биопсии надпо­чечников под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или КТ.
При диагностированной первичной ХНН у больных молодого возра­ста, особенно в сочетании с периферической нейропатией неясного ге­неза, показано определение уровня в крови длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) и проведение элекромиографии для диагностики адрено-лейкодистрофии.
Для установления причины вторичной ХНН необходимо проведение обзорной рентгенографии черепа (боковая проекция) и магнитно-резо­нансной томографии (МРТ) головного мозга для исключения опухоле­вого процесса в гипоталамо-гипофизарной области. Таким образом, при наличии у больного клинических симптомов ХНН (астении, снижении массы тела, гипотонии, гиперпигментации при первичной ХНН, желудочно-кишечной диспепсии) в первую очередь не­обходимо определение в крови уровней кортизола, АКТГ, альдостерона, ренина, глюкозы, калия, натрия; в суточной моче - свободного кор­тизола. Для уточнения состояния надпочечников - УЗИ или КТ надпо­чечников, при подозрении на вторичную ХНН - МРТ головного мозга. Кроме этого больной должен быть осмотрен гастроэнтерологом и оку­листом. При наличии сомнительных результатов гормонального анализа проводятся фармакодинамические тесты с синактеном-депо или инсулином, для выявления минералокортикоидной недостаточности - с ограни­чением приема натрия, введением диуретических средств или длитель­ным пребыванием в положении стоя. Дифференциальный диагноз В результате распространенности таких жалоб, как слабость и утом­ляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточности над­почечников затруднена. В ряде случаев в клинике на первый план высту­пает один из синдромов, свойственных ХНН, другие не выражены, что определяет известные трудности в диагностике, особенно при беспиг­ментной форме заболевания. Одним из ведущих проявлений ХНН является повышенная мышеч­ная слабость, утомляемость при выполнении привычной работы (в тяже­лых случаях - при незначительной). Повышенная мышечная слабость, особенно сочетающаяся с раздражительностью, неустойчивостью наст­роения, свойственна невротическим синдромам. Следует отметить, что при нейроииркуляторной дистопии по гипотензивному типу мышеч­ная слабость является обычно непостоянной, усиливается периодически под влиянием различных психоэмоциональных напряжений, более выра­жена по утрам, после сна, при вставании с постели. В течение дня она то уменьшается, то вновь усиливается. Временами больные отмечают улуч­шение самочувствия, причем настолько, что чувствуют себя практически здоровыми, могут выполнять любую работу. Затем без видимых причин состояние вновь ухудшается, слабость достигает значительной степени. Один из ведущих симптомов болезни Аддисона - артериальная гипотензия. Наличие ее у больных с пониженной массой тела требует диф­ференциальной диагностики с эссенциальной артериальной гипотензией. Сочетание артериальной гипотензии с потерей массы тела может быть при язвенной болезни желудка, хроническом энтероколите и панкреатите, нервной анорексии, онкологической патологии. Тща­тельно собранный анамнез помогает правильной диагностике. При наличии гиперпигментации дифференциальную диагностику следует проводить с пеллагрой, дерматомиозитом, склеродермией, ме­тастазами меланомы, циррозом печени, гемохроматозом, пигментно-сосочковой дистрофией кожи (acantosis nigricans), отравлением со­лями тяжелых металлов. Лечение Лечение ХНН направлено на замещение гормональной недостаточ­ности и при возможности - на ликвидацию патологического процесса, вызвавшего поражение надпочечников (табл. 4). Заместительная терапия синтетическими гормонами является жиз­ненно необходимым лечением у больных с ХНН и не может отменяться ни при каких условиях. В клинической практике применяются гидрокортизон (кортизол), кортизона ацетат и их полусинтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон). При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется. Особенности применения инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глюкокортикоида, так и связанного с ним эфира. Например, сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты растворяются в воде и при парентеральном применении оказывают быстрое, но сравнитель­но кратковременное действие. Напротив, ацетаты и ацетониды пред­ставляют собой мелкокристаллические суспензии и нерастворимы в во­де. Их действие развивается медленно, на протяжении нескольких часов, но продолжается длительно. Водорастворимые эфиры глюкокортикоидов могут применяться внутривенно, мелкокристаллические суспен­зии - нет. Таблица 4 Лечение хронической надпочечниковой недостаточности Этиотропное Патогенетическое Симптоматическое МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ (терапия туберкулеза, сепсиса, грибковых заболеваний и др.) ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (гидрокортизон, кортизона ацетат, преднизолон) ДИЕТОТЕРАПИЯ ЛУЧЕВОЕ (опухоли гипофиза, гипоталамуса) МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ (флудрокортизон, ДОКСА) ВИТАМИНОТЕРАПИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЕ (удаление опухоли, аневризмы и др.) АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ (ретаболил, феноболил, силаболил) В зависимости от продолжительности действия все глюкокортикоиды делятся на 3 группы (табл. 5). Препараты короткого действия имеют биологический период полувыведения менее 12 часов, средней длитель­ности действия - 12-36 часов, длительного действия - более 48 часов. Знание эквивалентных дозировок глюкокортикоидов позволяет в слу­чае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип «таблетка на таблетку» (т. е. при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же табле­ток нового препарата, сколько он получал до замены) в настоящее вре­мя не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием дейст­вующего начала. Препараты гидрокортизона и кортизона обладают минералокортикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Нефторированные полусинтетические глюкокортикоиды так­же оказывают минералокортикоидные эффекты (выраженность которых, в свою очередь, уступает эффектам природных глюкокортикои­дов). У фторированных препаратов минералокортикоидная активность отсутствует (табл. 6). Глюкокортикоидная активность полусинтетических препаратов вы­ше, чем у гидрокортизона и кортизона, что объясняется меньшим, по сравнению с природными глюкокортикоидами, связыванием с белком. Особенностью фторированных препаратов является более медленный их метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжи­тельности действия лекарств.
ГИДРОКОРТИЗОН является единственным глюкокортикоидом, удовлетворяющим всем требованиям, которые предъявляются к препа­ратам, применяемым для постоянной заместительной терапии ХНН. Гидрокортизон в 4 раза слабее преднизолона по глюкокортикоидной ак­тивности, но превосходит его по выраженности минералокортикоидного действия. При ХНН, а также при острой надпочечниковой недоста­точности и других неотложных состояниях препараты гидрокортизона являются препаратами выбора.
В настоящее время единственным зарегистрированным в России препаратом гидрокортизона, для применения per os, является КОРТЕФ (PHARMACIA&UPJON), который выпускается в таблетках по 5, 10 и 20 мг (табл.7). Для парентерального введения используются СОЛУ-КОРТЕФ (PHARMACIA&UPJON) - сухое вещество для инъекций во флаконе, со­держащем 100 мг гидрокортизона натрия сукцината с растворителем 2 мл в ампуле; СОПОЛЬКОРТ Н (ЕЛЬФА) - раствор для инъекций 1 мл в ампуле, содержащей гидрокортизона гемисукцината 25 мг и 50 мг; ГИ­ДРОКОРТИЗОН (GEDEON RICHTER) - суспензия для инъекций, 5 мл во флаконе, содержащем 125 мг гидрокортизона ацетата микрокристал­лического (только для глубоких внутримышечных инъекций); ГИДРО­КОРТИЗОН (HEMOFARM) - лиофилизированный порошок для инъек­ций во флаконе, содержащем 500 мг гидрокортизона ацетата, в ком­плекте с растворителем в ампулах. Таблица 5 Эквивалентность дозировки препаратов глюкокортикоидов Продолжительность действия Название препарата Эквивалентная дозировка (мг) Короткого действия Гидрокортизон 20 Кортизон 25 Преднизон 5 Преднизолон 5 Метилпреднизолон 4 Средней продолжительности действия Триамцинолон 4 Параметазон 2 Длительного действия Дексаметазон 0,75 Бетаметазон 0,6 Таблица 6 Сравнительная характеристика глюко- и минералокортикоидов Название препарата Биологический период полураспада, мин Связывание с белком, % Глюкокортикоидная активность Минералокортикоидная активность ГИДРОКОРТИЗОН КОРТИЗОН ПРЕДНИЗОН ПРЕДНИЗОЛОН МЕТИЛ-ПРЕДНИЗОЛОН ДЕКСАМЕТАЗОН АЛЬДОСТЕРОН 80 30 60 200 160 240 50 80 75 72 73.5 60 61.5 67 1 0.8 3.5 4 5 30 0.3 1 0.6 0.4 0.6 0.5 0 750 КОРТИЗОН также как и гидрокортизон обладает выраженной минералокортикоидной активностью, но как по глюко-, так и по минералокортикоидной активности уступает гидрокортизону. Применя­ется у больных ХНН только с нормальной функцией печени, по­скольку кортизон превращается в гидрокортизон в печени и при тя­желом поражении этого органа применение препарата не реко­мендуется. В клинической практике применяется КОРТИЗОНА АЦЕТАТ (АКРИХИН), выпускаемый в таблетках по 25 мг. ПРЕДНИЗОЛОН широко применяется для заместительной терапии ХНН. В настоящее время считается, что преднизолон менее предпочти­телен для постоянной заместительной терапии ХНН, поскольку, как и все синтетические препараты, отличается от гидрокортизона интенсив­ностью связывания с белками, рецепторами, соотношением различных биологических эффектов. Соотношение глюкокортикоидной и минера­локортикоидной активности преднизолона составляет 300:1. ПРЕДНИЗОЛОН (ДЕКОРТИН, МЕДОПРЕД) для заместительной терапии ХНН выпускается в таблетках по 5 мг. ПРЕДНИЗОЛОН для инъекций (GEDEON RICHTER) - раствор для инъекций, 1 мл которого содержит мазипредона гидрохлорида 30 мг; СОЛЮ-ДЕКОРТИН Н (MERCK) - порошок для приготовления инъекционного раствора в ампу­лах, содержащих преднизолон (в форме гемисукцината натрия) 10,25, 50 и 250 мг в комплекте с растворителем; ПРЕДНИЗОЛОН (SANAVITA) -суспензия для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащих преднизолона ацетат 25 мг; ПРЕДНИЗОЛОН ХАФСЛУНД НИКОМЕД (NYCOMED AUSTRIA) - раствор для инъекций, в 1мл содержащий 25 мг преднизоло­на; ПРЕДНИЗОЛОН АЦЕТАТ (ASTRAPIN) - суспензия для инъекций, в 1 мл преднизолона ацетат 25 мг. МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей глюкокортикоидной активностью (на 20%) и оказы­вает слабое минералокортикоидное действие. Достоинством препарата является весьма умеренная стимуляция психики и аппетита, что оправды­вает его назначение больным с нестабильной психикой и избыточной массой тела. МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON), МЕТИПРЕД (ORION PHARMA INTERNATIONAL) - метилпреднизолон 4 мг в таблетке; СОЛУ-МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON) - метилпреднизолона натрия сукцината 40 мг в 1 мл, 125 мг в 2 мл и флаконы, содержащие 250,500 и 1000 мг, МЕ­ТИПРЕД сухое вещество для инъекций - ампулы 4 мл, содержащие ме­тилпреднизолона натрия сукцината 250 мг; МЕТИПРЕД депо-форма для инъекций - 2 мл в ампуле, содержащие метилпреднизолона ацетата 80 мг (представляет собой препарат для парентерального введения длительно­го действия с медленной абсорбцией - после вутримышечного введения 80 мг препарата его действие продолжается в течение 12 часов после инъекции, а системное действие наблюдается в течение 17 дней); ДЕПО-МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON) - 40 мг метилпреднизолона в 1 мл. ДЕКСАМЕТАЗОН по глюкокортикоидной активности в 7 раз пре­восходит преднизолон. Является фторированным глюкокортикоидом и не обладает минералокортикоидным действием. По сравнению с други­ми препаратами в большей степени подавляет функцию гипофиза. Дли­тельное применение не рекомендуется в связи с опасностью серьезных побочных эффектов (прежде всего, угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушения обменных процессов, психостиму­лирующего действия). ДЕКСАМЕТАЗОН (ДЕКСАЗОН, ДЕКСАМЕД) выпускается в таблетках по 0.5 мг; ДЕКСАМЕТАЗОН раствор для инъ­екций, содержащий 4 мг дексаметазона фосфата.
Единственным синтетическим препаратом для замещения минера­локортикоидной недостаточности, выпускаемым в таблетках, является ФЛУДРОКОРТИЗОН. В России применяются КОРТИНЕФФ (ПОЛЬ-ФА) и ФЛОРИНЕФ (BRISTOL-MYERS SQUIBB), содержащие в одной таблетке флудрокортизона ацетата 0.1 мг. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация актив­ного вещества в плазме достигается через 1,7 часа. Назначается в пер­вую половину дня.
Из синтетических минералокортикоидов для парентерального вве­дения применяются ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (ДОКСА) 0.5% раствор (1 мл - 5 мг ДОКСА), назначаемый внутримышечно ежедневно, через день, или 1-2 раза в неделю и ДЕЗОКСИКОРТИКО­СТЕРОНА ТРИМЕТИЛАЦЕТАТ 2.5% суспензия (25 мг ДОКСА), име­ющий двухнедельную продолжительность действия. Таблица 7 Лекарственные препараты глюко- и минералокортикоидов, применяемые для лечения острой и хронической надпочечниковой недостаточности Группа Таблетированные Для парентерального введения ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ ГИДРО­КОРТИЗОН КОРТЕФ (PHARMACIA& UPJON) 5, 10, 20 мг СОЛУ-КОРТЕФ (PHARMACIA&UPJON) (100 мг гидрокортизона натрия сукцината) - в/в, в/м ГИДРОКОРТИЗОН (GEDEON RICHTER) (суспензия для инъекций 5 мл - 1 25 мг гидрокортизона ацетата) - только в/м ГИДРОКОРТИЗОН (HEMOFARM) (500 мг гидрокортизона ацетата) - только в/м СОПОЛЬКОРТ Н (ЕЛЬФА) (раствор для инъекций в 1 мл - гидрокортизона гемисукцината 25 и 50 мг) - в/в, в/м КОРТИЗОН КОРТИЗОНА АЦЕТАТ (АКРИХИН) 25 мг - ПРЕДНИЗОЛОН ПРЕДНИЗОЛОН (АКРИХИН, GEDEON RICHTER, ПОЛЬФА, SANAVITA, NYCOMED AUSTRIA ) 5 мг ДЕКОРТИН (MERCK) 5 мг МЕДОПРЕД (MEDOCHEMIE) 5 мг ПРЕДНИЗОЛОН для инъекций (GEDEON RICHTER) ( 1 мл - мазипредона гидрохлорида 30 мг) -в/в, в/м СОЛЮ- ДЕКОРТИН Н (MERCK) (преднизолона гемисукцината натрия 10, 25, 50 и 250 мг) - в/в, в/м ПРЕДНИЗОЛОН (SANAVITA) (преднизолона ацетат 25 мг) - в/м ПРЕДНИЗОЛОН ХАФСУНД НИКОМЕД (NYCOMED AUSTRIA) (раствор для инъекций в 1 мл - 25 мг преднизолона) - в/в, в/м ПРЕДНИЗОЛОНА АЦЕТАТ (ASTRAPIN) (суспензия для инъекций в 1 мл - преднизолона ацетата 25 мг) - только в/м МЕТИЛ-ПРЕДНИЗОЛОН МЕДРОЛ (PHARMACIA& UPJON, 4мг МЕТИПРЕД (ORIONPHARMA INTERNATIONAL) 4 мг СОЛУ-МЕДРОЛ (PHARMACIA& VPJON) (1 мл - 40 мг метилпреднизолона, 2 мл - 125 мг; флаконы, содержащие 250 500 и 1000 мг) - в/в, в/м ДЕПО-МЕДРОЛ (PHARMACIA& UPJON) (1 мл - 40 мг метилпреднизолона) - только в/м МЕТИПРЕД сухое вещество для инъекций (ORION PHARMA INTERNATIONAL) (4 мл - метилпреднизолона натрия сукцината 250 мг) - в/в, в/м МЕТИПРЕД депо-форма для инъекций (ORION PHARMA INTERNATIONAL) (2 мл - метилпреднизолона ацетата 80 мг) только в/м МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ ФЛУДРО-КОРТИЗОН КОРТИНЕФФ (ПОЛЬФА)ОЛ мг ФЛОРИНЕФ (BRISTOL-MYERS SQUIBB) 0.1 мг - ДЕЗОКСИКОРИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ - ДОКСА 0.5% раствор (1 мл - 5 мг ДОКСА) - только в/м ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА ТРИМЕТИЛАЦЕТАТ 2.5% суспензия (1мл - 25 мг ДОКСА) - только в/м Основные принципы заместительной терапии при ХНН: 1. У больных с ХНН препараты глюкокортикостероидов применя­ются пожизненно; 2. Для заместительной терапии ХНН используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Препараты вводятся с учетом ритма секреции глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 - вечером). 3. Основными препаратами для заместительной глюкокортикоидной терапии ХНН являются КОРТЕФ, КОРТИЗОНА АЦЕТАТ, ПРЕДНИЗОЛОН; для коррекции минералокортикоидной недостаточности КОРТИНЕФФ, ФЛОРИНЕФ. 4. Триамсинолон, дексаметазон, бекламетазон и другие синтетиче­ских аналоги при ХНН не применяются, так как эти препараты практи­чески лишены минералокортикоидной активности и не могут оказать существенной помощи в коррекции водно-электролитных расстройств и нарушений гемодинамики. Кроме того, они обладают рядом осложне­ний (быстро развиваются признаки передозировки, появляются пораже­ния различных органов и систем по типу синдрома Кушинга). 5. Оценка адекватности заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами проводится по клиническим параметрам: оценка аппетита, физической активности, веса, артериального давления, ЧСС, уровня электролитов крови, глюкозы крови натощак и направленный сбор анамнеза для выяснения общего состояния. При первичной ХНН объективным критерием компенсации минералокортикоидной недостаточности является нормализация содержания ренина плазмы, а глюкокортикоидной недостаточности - нормализация концентрации АКТГ в плазме крови. Определение кортизола крови и свободного кортизола мочи на фоне приема препаратов глюкокортикоидов для подбора их адекватной дозы неинформативно и проводить их нецеле­сообразно. Особенности заместительной терапии при ХНН. • Доза препаратов зависит от тяжести заболевания, степени компенсации, состояния, в котором находится организм больного (стресс, по­кой). При легкой форме ХНН рекомендуется лечение кортефом 15 мг в сутки или кортизона ацетатом в дозе 12,5-25 мг в сутки в один или два приема. Если препарат принимается один раз в сутки, то утром по­сле завтрака.
• При заболевании средней тяжести и тяжелой форме назначается обычно комбинированнная терапия - сочетание кортефа или корти­зона ацетата, преднизолона и минералокортикоидов. При средней тя­жести заболевания назначается обычно кортеф 15-20 мг утром, 5-10 мг после обеда + флудрокортизон 0,1 мг утром; преднизолон 5-7,5 мг и 0,1 мг кортинеффа после завтрака, кортеф 10 мг после обеда + 5 мг после ужина или кортизона ацетат 25 мг после обеда + 12,5 мг после ужина.
• При выраженной декомпенсации желательно переводить больных на внутримышечные инъекции гидрокортизона - не менее 3-4 инъекций в сутки в дозе 75-100 мг с последующим постепенным снижением до­зы и переводом больного на прием препаратов per os. • Любой стресс, включая лихорадочное заболевание, травму, оператив­ные вмешательства, могут спровоцировать аддисонический криз. По­этому необходимо заблаговременное введение дополнительных доз глюкокортикоидов (доза глюко- и минералокортикоидов увеличива­ется в 2-5 раз по сравнению с поддерживающей дозой). При инфекци­онных заболеваниях легкой или среднетяжелой формы достаточно дозу глюкокортикоидов увеличить в 2-3 раза. Если заболевание про­текает с рвотой, а также при появлении симптомов адреналового кри­за, больной должен быть госпитализирован для проведения интенсив­ных мероприятий. При тяжелом течении инфекционных заболеваний или проведении хирургических операций в условиях общей анестезии, как правило, требуется внутривенное введение солу-кортефа (100 мг каждые 8 часов) или гидрокортизона ацетата 50 мг в/м каждые 4-6 ча­сов. Ударные дозы глюкокортикоидов снижают быстро через 1 или 2 дня после ликвидации стрессовой ситуации. • Доза заместительной терапии во время беременности остается такой же, небольшое увеличение дозы требуется после трех месяцев бере­менности. При родах введение гормонов производят при тех же усло­виях, что и при плановых операциях. • При заместительной терапии глюкокортикойдами возможно разви­тие признаков передозировки препаратов: быстрое увеличение веса, появление мышечной слабости, повышение артериального давления, головные боли, задержка жидкости (появление отеков), снижение уровня калия и повышение уровня натрия в плазме. В этом случае до­за вводимых препаратов должна быть уменьшена. Устранение симп­томов гиперкортицизма происходит медленно - в течение 4-8 недель. После ликвидации гиперкортицизма поддерживающая доза должна быть уменьшена от исходной. Явления передозировки наиболее час­то встречаются при назначении одних синтетических глюкокортикоидов, особенно таких, как дексаметазон. Чтобы избежать этого неже­лательного эффекта, необходимо присоединить к лечению препара­ты минералокортикоидов и снизить дозу глюкокортикоидов, а также по возможности заменить синтетические глюкокортикоиды на кортеф или кортизона ацетат. • Принципы лечения первичной и вторичной надпочечниковой недо­статочности одинаковы. Как уже отмечалось выше, при вторичной надпочечниковой недостаточности суточные дозы глюкокортикои­дов меньше и, как правило, нет необходимости в назначении минера­локортикоидов. • У больных с сочетанием ХНН и гипотиреоза сначала добиваются полной компенсации надпочечниковой недостаточности, а затем при­соединяют терапию тиреоидными препаратами (поскольку тиреоидные гормоны ускоряют распад кортизола и могут вызвать аддисонический криз у больных с ограниченными резервами АКТГ). При адреногениталъном синдроме для подавления секреции АКТГ (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочеч­ников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели терапии, изменя­ется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (преднизолон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 - в вечернее время. • Анаболические стероиды при ХНН назначаются лицам обоего пола, так как заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами не устраняет дефицита в анаболических стероидах. Лечение последними проводят курсами 3-4 раза в год. РЕТАБОЛИЛ (GEDEON RICHTER), содержащий нандролона деканоата 50 мг в 1 мл, назначается глубоко в/м 25-100 мг каждые 3-4 недели в течение трех месяцев через три ме­сяца, у женщин во вторую фазу менструального цикла. • Диета больных с ХНН. Общая калорийность пищи при ХНН должна быть на 20-25% выше обычной для данного возраста, пола и профес­сии. Рекомендуется увеличение количества белка (1,5-2 г/кг), а также углеводов и жиров. Мясо включают в пищу в виде разнообразных блюд, лучше протертых (у больных снижена секреторная функция желудка), паровых котлет, при хорошей переносимости - рубленое мясо. Из жиров предпочтительнее сливочное масло, содержащее ви­тамины и хорошо утилизируемое. Учитывая наличие при ХНН склонности к гипогликемии, повышенной толерантности к углеводам и снижение ее к инсулину, значительное место в питании занимают углеводы, в том числе легко усвояемые. Однако последние включа­ются в рацион дробно в течение дня во избежание развития гипогликемической реакции после неадекватного выброса инсулина на фоне сниженной секреции контринсулярных гормонов. Дополнительно на­значается поваренная соль до 10-15 г натрия хлорида в сутки, вместе с тем ограничивают продукты, богатые солями калия (чернослив, аб­рикосы, изюм, инжир, мандарины, печеный картофель). Важное мес­то в диете у больных с ХНН занимают витамины. В пищевой рацион включают различные салаты, лимоны, апельсиновый сок, другие овощи и фрукты в сыром виде, сок свежих овощей, ягод, фруктов, от­вар шиповника, укроп, перец и т.д. • При лечении вторичной надпочечниковой недостаточности препара­ты АКТГ с лечебной целью широко не применяются. Их обычно ис­пользуют для лечения или профилактики синдрома отмены после длительной терапии глюкокортикоидами. При любом длительном лечении высокими дозами кортикостероидов возможно снижение се­креции АКТГ гипофизом, что в случае отмены препаратов может привести к развитию вторичной надпочечниковой недостаточности. Первые проявления недостаточности - слабость, утомляемость, не­стабильность кровообращения, недомогание в обычных условиях мо­гут оставаться латентными. В случае же стресса может развиться ос­трая надпочечниковая недостаточность с быстрым смертельным ис­ходом. Это необходимо иметь в виду при инфекциях, травмах или хи­рургических вмешательствах у больных длительно находившихся на терапии глюкокортикоидами. В случаях, если больные находились на высоких дозах глюкокортикоидов более года, полную отмену этих препаратов произвести не удастся, так как при этом у большинства пациентов наступает атрофия коры надпочечников. В данной ситуа­ции рекомендуется перевести больного на кортеф или кортизона аце­тат и постепенно снизить дозу препарата до поддерживающей. Для профилактики развития вторичной надпочечниковой недостаточнос­ти на фоне длительного приема глюкокортикоидов по поводу различ­ных неэндокринных заболеваний рекомендуется постепенное сниже­ние дозы применяемых препаратов и проведение терапии глюкокор­тикоидами через день.
• Любой больной, получающий свыше 20 мг преднизона в сутки (или другого глюкокортикоидного препарата) в течение 1 месяца и более на протяжении предшествовавшего года и заместительные дозы глю­кокортикоидов, превышающие физиологические, в течение более одного года, считается лицом, с потенциально подавленной активнос­тью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, и, таким образом, при развитии интеркуррентных заболеваний должен полу­чать ударные дозы глюкокортикоидов.
• При сочетании ХНН и язвенной болезни желудка и/или двенадцати­перстной кишки предпочтение отдается минералокортикоидам. В случаях недостаточного лечебного эффекта дополнительно назнача­ют глюкокортикоиды, начиная с малых доз под прикрытием антацидных препаратов с обязательным одновременным введением анаболи­ческих стероидов. В редких случаях, при тяжелом язвенном пораже­нии, прибегают к внутримышечному введению пролонгированных форм (депо-форм) глюкокортикоидов (ДЕПО-МЕДРОЛ, МЕТИ-ПРЕД ДЕПО) в сочетании с препаратами мизопростола (САЙТО-ТЕК) - синтетическими аналогами простагландина Е1. Последние оказывают цитопротективное действие, связанное с увеличением об­разования слизи и повышением секреции бикарбоната слизистой обо­лочкой желудка, тем самым повышая ее устойчивость к воздействию вредных факторов. • При сочетании ХНН и сахарного диабета предпочтительнее назна­чать минералокортикоиды, практически не оказывающие влияния на углеводный обмен. При недостаточной эффективности - глюкокор­тикоиды. • В случаях сочетания ХНН и артериальной гипертензии в первую очередь назначаются глюкокортикоиды с минимальным минерало-кортикоидным действием. Предпочтение отдается преднизолону, ко­торый назначают под контролем уровня АД, общего состояния, ис­следования электролитов и сахара крови. • При развитии острой надпочечника вой недостаточности больные госпитализируются. Основу лечения составляет заместительная тера­пия большими дозами кортикостероидов. Предпочтение отдают гид­рокортизону как для внутримышечных, так и для внутривенных инъ­екций. Больным вводят гидрокортизон внутривенно капельно в дозе 100 мг вместе с изотоническим раствором хлорида натрия и 5% рас­твором глюкозы. Параллельно гидрокортизон вводится внутримы­шечно в дозе 75-100 мг с последующим введением через каждые 4-6 часов в дозе 50-100 мг. Терапию гидрокортизоном при необходимос­ти (сохраняющаяся гипотония) сочетают с введением 0.5% раствора ДОКСА (5-10 мг в сутки). Если же несмотря на эти мероприятия АД у больного остается низким, в капельницу добавляют 1-2 мл 1% рас­твора мезатона или 2-3 мл 0,1% раствора адреналина. Для устранения дегидратации внутривенно вводится изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы на физиологическом растворе с добав­лением 5% раствора аскорбиновой кислоты (30-50 мл). При сопутст­вующей инфекции проводится параллельно антибактериальная тера­пия. Суточная доза гидрокортизона в среднем составляет 300-500 мг, хотя по показаниям может быть и выше. В первые сутки объем вну­тривенной инфузии растворов составляет около 3-4 литров. При улучшении состояния в последующие дни дозу глюкокортикоидов уменьшают и постепенно переходят на внутримышечные инъекции гидрокортизона в дозе 25-50 мг каждые 6 часов, затем больной пере­водится на обычную пероральную терапию глюко- и минералокортикоидами. • Трудоспособность и профилактика. Больным с хронической надпочечниковой недостаточностью показан перевод на легкую работу с нормированным рабочим днем, исключая ночные смены, команди­ровки, тяжелую физическую нагрузку. В период декомпенсации гипокортицизма больные считаются нетрудоспособными. При тяжелой форме надпочечниковой недостаточности показан перевод на инва­лидность. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. / Под ре­дакцией И.И. Дедова, Москва, 1995. 2. Балаболкин М.И. «Эндокринология», Москва, «Универсум паблишинг«, 1998. 3. Дедов И.И, Марова Е.И. Вакс В.В. Надпочечниковая недостаточность (этиология, патгенез, клиника, лечение) / Методическое пособие для врачей. Москва 2000. 4. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность / Клиническая эндокринология, под редакцией проф. Н.Т. Старковой, Москва, Медицина, 1991.