Развитие сосудистого эндотелия в филогенезе.
Вопрос о том, как в эволюции возникли клетки, составляющие сосудистую стенку, еще не решен [25]. Естественно, что ЭК имелись предшественники. Это мезенхимальные клетки, ангиобласты, береговые клетки, эндотелиобласты. Развитие КС начинается с того, что в теле многоклеточных животных появляется свободная, не преадаптированная мезенхима, исходный клон мезенхимных клеток распадается на субклоны, от которых прослеживается родословная всех разновидностей специализированных клеток. Между клетками появляются щели, предшественники будущих тканевых каналов. От них начинается история примитивных сосудистых трубок. Благодаря миграционным процессам вазоформативные клетки мезенхимы распространяются по всему телу. По ходу тканевых щелей наблюдается скопление и их фиксация. Постепенно береговые клетки дифференцируются в эндотелиальные, а межклеточные щели под влиянием тока жидкости превращаются в сосудистые каналы. Отмечается транспорт питательных веществ, что являлось очень важным для эволюции создания условий для целесообразного обеспечения жизни клеток и тканей [179].
Появление эндотелия в филогенезе связано с формированием сосудистой стенки, с развитием внутрисосудистой микроциркуляции у животных. Дососудистая микроциркуляция у низших беспозвоночных (губки) происходила по тканевым щелям, у которых еще не было специальной клеточной выстилки. Внесосудистая микроциркуляция, совершающаяся по « тканевым каналам » у высших животных, так же не нуждается в эндотелиальном отграничении.
Первые многоклеточные животные сосудистой стенки не имели. У гидры между экто- и энтодермой имеется очень тонкая тканевая прослойка. Питательные вещества к ней поступают через покровный эпителий и из кишечной полости. В мезоглеи медуз наряду с гастроваскулярными каналами, выстланными эпителиальными клетками, встречаются микросососуды, стенка которых представлена одной, реже двумя клетками. Соустья сосудов с гастроваскулярными каналами отсутствуют. Очевидно, они имеют дублирующую роль, как транспортные системы [11]. Они находятся в участках мезоглеи, не имеющей гастроваскулярных каналов. Близость каналов к мантии способствует их взаимодействию с водной средой обитания медуз. В стенке капилляров наблюдаются лизосомальные тельца различной плотности [59,138].
Ресничные черви имеют кишечную трубку с тонким ответвлением, по которому ее содержимое поступает к тканям. Трематода имеет бластоцельную сосудистую систему, выстланную эндотелием. Впервые обособленная сосудистая система микроциркуляции возникает у Немертин, у которых отсутствует целом [33]. Замкнутая микроциркуляторная система возникает у аннелид (олигохеты, пиявки), но у них уже есть целомическая полость. Примитивная сердечно-сосудистая система встречается у головоногих моллюсков и иглокожих. У позвоночных она усложняется и совершенствуется при строгой дифференциации внутренней выстилки сосудов, формирование сосудистой стенки в соответствии с органными и регионарными условиями [12,105].
Сравнительно - ангиологические работы начинаются со статьи Leydig (1857), исследовавшего кровеносные сосуды у олигохет и полихет на световом уровне [5,241]. Автор отметил отсутствие эндотелия у анемид, так как не мог увидеть внутренней выстилки сосудов, и ввел понятие intima, считая ее межклеточной мембраной. Последующие исследователи подтвердили полученные данные и назвали эту структуру базальной мембраной Лейдига.
С помощью электронной микроскопии были выявлены не только базальная мембрана, ни и уплощенные клетки с ветвящимися отростками, кнутри от мембраны, а снаружи обнаруживался непрерывный слой фенестрированных эндотелиальных клеток. Эти клетки получили название миоэндотелиальных, так как в цитоплазме находилось большое количество филаментов. Проверка этих данных показала, что ответ на вопрос о наличии эндотелия у кольчатых червей является скорее отрицательным [301]. На люминальной поверхности были обнаружены амебоциты. Одновременно с поиском предшественников ЭК изучали миоэндотелиальные клетки. Одни авторы относили эти клетки к эндотелию, другие к перицитам.
До сих пор эти данные являются спорными.
У пиявок выделены два типа ЭК. Клетки А - более светлые, плоские, снабжены электронно-плотными везикулами и фиксированы к базальной мембране, клетки Б - более темные, бедные везикулами. Они лежат дистально от базальной мембраны, но их отростки внедряются между клетками А. Были найдены фенестры в этих клетках, хотя фенестры присущи эндотелию позвоночных [136,243]. У пиявок появляется субэндотелиальный слой. Считается, что эндотелий сосудов является дериватом сосудистой стенки.
Доказательством этих утверждении служит наличие сообщении между сосудами беспозвоночных и целомом . Hertwig (1881) предложил схизоцельную теорию развития эндотелия, с ней конкурировала бластоцельная теория Butschi (1883), ангиобластическая теория His (1900), гемоцельная теория Veidovsky (1905) и теория мезенхимного происхождения Maximov (1909). Согласно теории Максимова, пиявки имеют две транспортные системы: кровеносную и лакунарную. Первая имеет мезенхимное происхождение, вторая формируется в результате заполнения кровью лакун и щелей целома, создающих картину сосудистой сети.
В сосудах пиявки обнаруживаются два обязательных компонента - эндотелиоциты и базальная мембрана. Перициты вплотную прилежат к базальной мембране. Ядерные зоны ЭК занимают незначительную площадь. Ядро отделено от просвета сосуда незначительной прослойкой цитоплазмы. Контакты между эндотелиоцитами открытые [242,288]. Митохондрии в ЭК крупные, с набухшими криптами, расположены цепочками или группами, что позволяет предположить об участии их в трансцеллюлярном переносе веществ. Насыщенная метаболитами и ферментами гемолимфа из сосудов 1-типа поступает в сосуды П-типа, распространяясь по всему телу пиявки. 1 - тип сосудов является тритивным, а 2- тип совмещает емкостные с транспортными.
Моллюски характеризуются многочисленными вариантами сосудистых систем. У гастронод сосудистая система является открытой, выстлана эндотелием с обязательным присутствием перицитов, базальной мембраны. Имеются амебоциты, иногда заменяющие эндотелий. Перициты содержат многочисленные филаменты. У осьминогов в крупных сосудах ЭК имеют плотные контакты, в мелких сосудах между ЭК имеются промежутки [277]. Строение капилляров свидетельствует об их роли и обменных процессах [231].
Противоречивые данные о строении сосудов у членистоногих. Во всех классах сосудистая система незамкнутая, гемоцельные пространства сражены, но их роль у насекомых, рако- и паукообразных невыяснена. Появляется сердце, но наличие ЭК отрицается.
У иглокожих отмечена хорошо развитая водно-сосудистая система. Существующая с ней параллельно кровеносная система слабо выражена. Обязательной структурой эндотелий становится у позвоночных [209.246.287]. Для амфибий, рыб, птиц и млекопитающих характерна непрерывная эндотелиальная выстилка.
Обнаруженные у полихордовых клеточные слои кнутри от базальной мембраны и примитивная сосудистая система у цефаллохордовых являются промежуточными между открытым и закрытым типом кровеносных систем.
Развитие эндотелия у позвоночных сопровождаются возникновением различных филогенетических особенностей; непостоянство базальной мембраны, открытые контакты между ЭК, малое количество перицитов [238].
Стенки сосудов рыб по своему строению близки к сосудистой стенке позвоночных; непрерывная эндотелиальная выстилка, наличие тонкой базальной мембраны в капиллярах; появление фенестров в ЭК.
В микрососудах глазных мышц белокровных рыб обнаружены многочисленные микрофиламенты и специфические эндотелиальные гранулы, локализованные в выстилающих сосуды клетках [294].
Эволюция закрытой сосудистой системы начинается с костистых рыб. У хрящевых рыб дивергентное развитие сосудистой системы передвигается в новую фазу, возникают зачатки лимфоносных сосудов, формируется сердце. Тканевое питание и дыхание полностью обеспечивается за счет сосудистой системы, приобретающей черты строения, характерное для сосудистой системы высокоорганизованных животных [166].
У амфибий микропиноцитозный транспорт в эндотелии был признан доминирующим. Высокая проницаемость сосудов также обеспечивается за счет трансцеллюлярных пор и межэндотелиальных щелей.
Становление эндотелия в филогенезе коррелирует с характером микроциркуляции, отражающей этапы развития организма. Сосудистая система, более совершенная, чем внесосудистая микроциркуляция, возникает и совершенствуется в связи с увеличением объема ткани.
На дифференциацию сосудистого русла и ультраструктурную Организацию эндотелия влияет изменение структурной организации. Эндотелий возникает как неизбежный результат эволюции системы микроциркуляции [257,280].
В эволюции сосудистой системы большое значение предавалось развитию базальной мембраны [251,282]. Ей отводилась первичная роль в возникновении закрытой сосудистой системы, а затем была сформулирована гипотеза о её вторичном генезе. В филогенезе происходило совершенствование системы циркуляции с усложнением организации эндотелия и его специализацией [50,226].
В филогенезе можно выделить следующие этапы:
1) Этапы выделения первичных сосудов кишечнополостных с эпителиобластами .
2) Этап становления всех сосудистых компонентов - базальная мембрана и ЭК с перицитами.
3) Дифференцировка всех звеньев МЦР.
4) Формирование совершенного МЦР .
5) Появление специфической детерминации и специализации в кровеносных сосудах.
Таким образом, эндотелий имеет монофилетическое происхождение, в ходе филогенеза приобретающий черты самостоятельного тканевого типа, полиморфного, обладающего органоспецифической структурой. В его детерминации определяющую роль играют потребности обмена веществ, условия гемореологии и взаимодействие с окружающими тканями [148,183].
На примере становления эндотелия в филогенезе можно видеть значение гистогенетических влияний и зависимостей в составе целого организма [159,194].
Ангиогенез.
По мнению, О. 'Hudlicka [123], о наличии ангиогенеза можно судить: по повышению митотической активности эндотелия микрососудов, по появлению капиллярных ростков « почек » и по изменению плотности расположения капилляров в изучаемом органе. Помимо указанных прямых признаков можно использовать косвенные: локальный лизис базальной мембраны эндотелия стенки предшествующего сосуда с появлением цитоплазматических отростков на базальной поверхности эндотелиоцитов, незавершенность дифференцировки последних и др. [165, 237]. Эти признаки в отдельности неспецифичны для ангиогенеза, поскольку встречаются и при других состояниях, однако их совокупность служит признаком новообразования сосудов [98,293].
Несмотря, на интенсивное развитие новых моделей ангиогенеза и методов исследования, вопросы изучения ретинального ангиогенеза в глазу человека можно решить только с помощью ограниченного числа методов.
Вопросы образования и дифференцировки кровеносных сосудов в онтогенезе долгое время оставались наименее изученными [117,261]. Значительный прогресс, достигнутый в исследовании васкулоангиогенеза за последние 15 лет, обусловлен открытием и пользованием маркеров для ЭК и их предшественников, появлением возможности исследования и ангио - и неоваскулогенеза с использованием моделей, основанных на получении моноклональных антител против ангиобластов и гемангиобластов перепелки (QН1 и МВ1) [14,187]; с усовершенствованием методов имплантации различных частей эмбрионов птиц [79,195], с разработкой адекватных условий культивирования клеток, полученных из различных тканей эмбриона с усовершенствованием методов выделения в чистом виде ростовых факторов и молекул внеклеточного матрикса [122].
Получение моноклональных антител QH, против клеток ККМ из большеберцовой кости 12-дневного эмбриона перепелки позволило маркировать начальные стадии образования гемангиобластов [285].
Они связываются с предшественниками как эндотелиальных, так и гемангиобластических клеток. Моноклональные антитела, названные анти-МВ! и направленные против поверхностного антигена МВ1 клеток перепелки создавались путем иммунизации U-цепью иммуноглобулинов взрослых перепелок [164,289]. Их иммунореактивность ограничена ЭК и неэритроидными предшественниками гемангиобластов. В эмбрионе эти антитела впервые регистрируется в уплощенных клетках на периферии гемангиобластических кластеров на стадии одного сомита [222].
Сосудистая система в эмбрионе начинает развиваться тогда, когда процессы диффузии не могут обеспечить метаболические требования пролиферирующих клеток [16,148,291]. На этой стадии экстраэмбриональное боковое скопление мезодермальных клеток (они носят название гемангиобластои и находятся в тесном контакте с энтодермой стенки желтого мешка) в висцеральной мезодерме начинают дифференцироваться с образованием изолированных кластеров клеток. Эти кластеры дают начало центрально расположенным кровяным островкам, которые формируют примитивные клетки крови эритробласты. Напротив, клетки, расположенные на периферии, уплощаются и начинают детерминироваться в сторону образования ЭК. Эти клетки из прилежащих клеточных кластеров устанавливают контакты Друг с другом с помощью отростков, а затем после слияния в монослой дают начало мелким желточным сосудам. Ангиобластичсские кластеры и тяжи, ведущие свое происхождение из мезодермы на боковых сторонах эмбриона, дают начало выстланным ЭК сосудам, лишенным кровяных островков [253]. Кровяные островки растут и сливаются, что приводит образованию первичного капиллярного сплетения. Очень важным является вопрос, идет ли процесс ангиогенеза в самом теле зародыша. Последние работы с трансплацентарными моноклональными антителами [267 , 299 , 318] показали, что сосуды дифференцируются в теле зародыша. Малочисленность внутриэмбриональных кровяных островков свидетельствует о том, что увеличение числа эндотелиоцитов здесь достигается путем интенсивной пролиферации в большей степени, чем за счёт дифференцировки in situ в теле зародыша. Кроме того, дифференцировка ЭК in situ в теле зародыша происходит без параллельной конкуренции дифференцировки клеток крови.
На самых ранних стадиях развития зародыша все части бессосудистой внутриэмбриональной мезодермы могут стать источником образования ЭК [177] . Так, если пересадить эмбриональные стволовые клетки в брюшную полость мышей, то там образуются первичные капиллярные сплетения [233].
Доказано, что ангиобласты, развивающиеся в эмбрионе, полностью отделены от желточного мешка [171]. Дифференцировка ангиобластов в головной области эмбриона ограничена околоосевой и боковой мезодермой, так что цефалическая область вначале свободна от ангиобластов [192,259]. Ангиобласты найдены во всей внутриэмбриональной мезодерме за исключением хорды и прехордальной пластинка в начале сомитогенеза. Они являются высоко инвазивными и движутся через эмбриональную мезодерму во всех направлениях. Эти подвижные клетки могут срастаться друг с другом или внедряться в эндотелиальные цисты или каналы и тем самым способствовать удлинению сосудов. Процесс миграции стимулируется эктодермой. Места формирования периферических эндотелиальных тяжей определяются окружающей мезенхимой [103, 169].
Предшественники ЭК обнаружены в зачатках различных органов. Так, зачаток конечности колонизирован экзогенными предшественниками ЭК. Скорость колонизации зависит от миграционной активности ангиобластов, которые позднее подвергаются морфогенезу и формируют сосуды. Кроме центрифугальной миграции ЭК доказано существование 1процессов центростремительного внедрения [320].
В процессе эмбрионального развития миграция и пролиферация предшественников эндотелиоцитов приводит к экспрессии фибропектина, затем эндотелиальные клетки начинают секретировать ламинин и тем самым инициируют дифференцировку примордиальных сосудов[131].
Таким образом, формирование сосудов может происходить не только из местных клеток, но и из ангиобластов, мигрирующих из других участков зародыша.
В процессе эмбрионального ангиогенеза выделяют 3 стадии:
1) коммитирование мезодермальных клеток;
2) движение ангиобластов;
3) группирование эндотелиальной ткани;
4) рост кровеносных сосудов, их удлинение, ветвление, слияние с близлежащими сосудами, формирование открытого просвета.
Важную роль в процессах образования сосудов играют ростовые факторы. Митогены щелочной ФРФ и трансформирующий фактор роста В играют центральную роль в морфогенетических процессах. В настоящее время к спектру ФРФ относят пять субстанций, характерным признаком которых является связывание с гепарином. Эти факторы не изменяются в онто - и филогенезе и имеют важное значение как морфогены. Щелочной ФРФ ускоряет процесс дифференцировки ангиобластов и их инвазивность, являясь хемоаттрактантом для них. В процессах регионального ангиогенеза принимают участие механизмы передачи внутриклеточных сигналов с участием протеинкиназы. В то же время ткань эмбриона содержит и ингибиторы ангиогенеза, в том числе и трансформирующий ростовой фактор р, способствующий регрессии сосудов [254].
В нормальных условиях ЭК микрососудов образуют монослой и не отвечают на располагающиеся во внеклеточном матриксе, недоступные для рецепторов факторы роста [6,181,213]. В ответ на изменения, связанные с нормальным морфогенезом или с патологическими процессами (опухоль, рана) щелочной ФРФ может освобождаться из внеклеточного матрикса с помощью ферментов, действующих на гепарансульфат [37,186,273]. Поэтому отпадает необходимость в наличии экзогенных факторов роста, и растущие кровеносные сосуды могут мобилизовать уже имеющиеся в интерстиции связанные ростовые факторы для восстановления повреждения [64,208,286]. При этом в ответ на ангиогенный стимул ЭК секретируют новые компоненты интерстиция, что приводит к формированию новой базальной мембраны и возвращает клетки в спокойное состояние [28,63,279].
Гетерогенность ЭК в одном и том же сосуде объясняется тем, что они имеют разное происхождение: из ангиобластов желточного мешка, из ангиобластов дорсальной аорты, из мезенхимальных клеток, коммитированных к трансформации в ангиобласты.
ГМК так же имеют неодинаковое происхождение: 1)эктомезодерма; 2)мезенхима. Перициты, формирующиеся из мезенхимы тимуса, который имеет происхождение из нейронального гребня (эктомезодерма). Эти ПИК имеют важное значение в формировании сфинктеров сосудов [281].
Развитие крупных кровеносных сосудов из капиллярной сети происходит путем аппозиции мезенхимальных клеток и перицитов, которые в дальнейшем дифференцируются в ГМК.
Процесс образования просвета сосуда включает как внутриклеточные, так и внеклеточные механизмы.
Секреторная активность ангиобластов является одним из главных составляющих первого процесса. Просвет формируется из цепочки внутриклеточных вакуолей, сливающихся с образованием просвета. Согласно внеклеточной теории, формирование просвета не является результатом ограничения части межклеточного пространства, окружающего ЭК, с помощью межклеточных соединений. Почки роста состоят из двух ЭК, между которыми формируется щелевидный просвет, соединённый с просветом материнского сосуда. Изменение ультраструктуры ЭК связано с формированием гранул ЭПС, множественных везикул и комплекса Гольджи. ЭПС лучше развита во второй половине пренатального развития. Большинство кровеносных сосудов выглядят как капилляры, но не содержат базальной мембраны и перицитов. Базальная мембрана формируется только к рождению. Созревание ЭК характеризуется уменьшением числа элементов шероховатого эндоплазматического ретикулума, свободных рибосом, увеличением количества микровезикул, развитием плотных соединений. Это сопровождается становлением клеточной полярности, ГМК ингибируют миграцию и пролиферацию ЭК, этот эффект регулируется ростовым фактором р. [240]. У эмбрионов выявлены пуп-клетки ( П - фенотипа). Они отличаются экспрессией целого ряда генов, которые отсутствуют у ГМК взрослых животных. Среди П-генов имеются гены эластина, остеоконтина и т.д. Стабильный дефинитивный фенотип-результат возвращения ГМК из сложного взаимодействия с микроокружением, модулирующим превращение ГМК в несколько различных фенотипов[149].
Маркеры дифференцировки десмин, миозин ГМК, альфа-актин ГМК сохраняют потенцию к дифференцировке. Эластин синтезируется высоко специализированными группами ГМК [173].
Процессы регрессии не включаются в общий процесс развития сосудов. В качестве ведущих механизмов этого процесса выступают изменения потока крови, одновременная регрессия ткани органа. В качестве модели может служить сосудистая оболочка хрусталика и гиалоидный бассейн, исчезающие в ранние сроки развития (а не после рождения, как у других авторов).
В процессе регрессии ЭК интактны. Они или гибнут, или мигрируют, или подвергаются эпителиально-мезенхимальной трансформации [113,201]. К дегенерирующим капиллярам часто адгезируют макрофаги.
Ангиогенез во время васкуляризации органов эмбриона инициируется с помощью Зх главных механизмов: 1) клетки органа продуцируют стимуляторы ангиогенеза, индуцирующие пролиферацию и миграцию ЭК; 2) депо для СА - внеклеточный матрикс влияет на распределение КС в формирующихся органах; 3) гемодинамические факторы оказывают прямое воздействие на перестройку сосудистой системы [313].
При формировании КС важную роль играют процессы апоптоза, трансформирующий ростовой фактор - р, метаболические потребности органа и местные условия циркуляции. Васкуляризация нервной ткани характеризуется тем, что инвазивные ангиобласты не проникают в ЦНС. Эндотелиальные тяжи из периневрального сплетения пенетрируют через базальную мембрану и проникают в нервную ткань. Эти, не имеющие просвета эндотелиальные тяжи ветвятся и образуют анастомозы со смежными тяжами. Удлиняющиеся эндотелиальные тяжи в мозге покрыты клетками с множеством нитевидных отростков. В процессе дифференцировки ГМК куринного эмбриона экспрессируются щелочным и кислым ФРФ.
Желудочковая нейроэктодерма синтезирует особый митоген для ЭК - фактор роста сосудов, который вызывает врастание в нервную ткань капилляров из перинейрального сосудистого сплетения [256,317]. В дальнейшем ЭК в сосудах головного мозга ведут свое происхождение от предшественников, формирующих пенетрирующие сосуды, которые еще не образуют непроницаемой сосудистой стенки.
Созревание ГЭБ происходит очень медленно, включает формирование плотных соединений между ЭК. В процессе дифференцировки микрососудов мозга в пре - и постнатальном онтогенезе происходит усложнение сети контактных фибрилл плотных соединений за счет выстраивания и слияния в фибриллы внутримембранных частиц [198,307].
Анализ механизмов этого процесса показал, что при сокультивировании ЭК с астроцитами и ЗТЗ - фибробластами коэффициент сложности плотных соединений возрастает почти в 2 раза. Следовательно, в ткани головного мозга продуцируется фактор роста, индуцирующий плотность соединений ЭК. Исследование пролиферативной активности ЭК микрососудов мозга обнаружило, что индекс меченых ядер в первые дни постнатального онтогенеза в 40 раз превышает соответствующий показатель у взрослых особей [189].
В развивающейся ткани головного мозга почки роста сосудов направляются друг к другу. После того, как дистальный вырост контактирует с афферентными сосудами, они сближаются и сливаются. Через некоторое время плазма крови способна циркулировать от одного тяжа к другому через промежутки, образованные между плазмолеммами ЭК, эти щели становятся все шире, до дифференцировки широкого просвета, способного пропустить клетки крови [315].
По мнению (Mato, 1989) васкуляризация эндотелиоцитов не играет существенной роли в формировании просвета сосудов. В соответствии с современными представлениями процесс новообразования кровеносных сосудов (ангиогенез) обсуждается как взаимосвязанная система клеточных процессов, в регуляции которых участвуют биологически активные вещества различной природы - цитокины, факторы роста, парин и др. Источником этих веществ-регуляторов являются сами Дотелиоциты или ангиобласты, перициты или клетки соединительной ткани. Известно также, что большая часть факторов регуляции эффективна лишь в системе короткодистантных и контактных взаимодействий. Это положение предусматривает вполне определенные структурные основания процесса регуляции [278]. Морфологический анализ различных ангиопролиферативных состояний (онтогенетический, репаративныи и опухолевый ангиогенез, гемангиоматоз) позволяет представить организацию клеточных взаимодействий и их возможную последовательность в реальном пространстве ткани. Основные результаты таковы: 1) в новообразовании и развитии микрососудов принимают участие оба клеточных компонента сосудистой стенки - эндотелиоциты и перициты; 2) активность клеточных компонентов сосудистой клетки находится под контролем макрофагов, взаимодействующих с тканевыми базофилами, что находит отражение в типичной топологии сосудистых и соединительнотканных клеток; 3) эндотелиоциты микрососудов опухолей не завершают органоспецифической дифференцировки, сохраняя фенотип ангиобластных клеточных форм [23].
Козловым (1999) показано, что основная тенденция преобразования системы циркуляции в онтогенезе заключается в адекватных структурных изменениях сосудисто-тканевых отношений, приуроченных к гормональным и сосудистым сдвигам в организме, посредством чего достигается становление таких реакций микрососудов, которые обеспечивают развитие периферического звена гемоциркуляции по пути наиболее экономного функционирования. В процессе развития системы микроциркуляции выделены три этапа: 1) магистрального кровотока по недифференцированным артериоловенулярным сообщениям; 2) специализации нутритивного звена по мере нарастания числа элементов микроциркуляторного русла; 3) формирования структурно-функциональных единиц органов (гистофизиологических микросистем) по мере упорядочения элементов микрососудистого русла и совершенствования механизмов регуляции микроциркуляции. Показано, что у человека в 11-12 лет завершается формирование дефинитивной конструкции путей микроциркуляции в тканях и становление реакций микрососудов. Последующие преобразования системы микроциркуляции сопряжены со специфической перестройкой микрососудов под влиянием внешнесредовых воздействий.
Куприянов (1993,1999) различает понятия васкуло и ангиогенеза, подчеркивая, что в первом случае речь идет о происхождении клеток из малодифференцированных клеток типа ангиобластов, а во втором об образовании капилляров из эндотелия существующих сосудов. Существует несколько концепций развития капилляров у животных. Первые наблюдения были сделаны в прижизненных условиях на сосудах хвоста головастика лягушки после его перерезки. Результаты изучения были опубликованы в Германии (Малбор, Келликер, 1853; Бильрот ,1856). В России методика подверглась совершенствованию Голубёвым, и полученные данные были подтверждены Лавдовским. Так утверждалась концепция развития кровеносных сосудов путём почкования. Растущие эндотелиальные трубки от артериол направлялись к венулам, образовывалась капиллярная петля, включавшаяся в кровоток. От середины ее начинался новый росток (почка). Который соединялся с аналогичным ростком соседней петли - формировалась капиллярная сеть. Щелкунов (1935-1937) высказал мнение о внутриклеточном образовании капилляров. Концепцию о росте капилляров с участием адвентициальных клеток выразил Клоссовский , (1949). В последние годы Ярыгин и Кораблев -сформулировали концепцию о петлевидном и спутниковом способах роста новых капилляров (1997). Синтетическая концепция ангиогенеза Хадлички (1986) отражена в ее монографии. Ультраструктурный анализ генеза сосудов проведен Пет и Берри (1994).
Итогом была концепция об инвазии и инвагинации эндотелиальной выстилки [298].
Таким образом, в настоящее время собрано значительное число новых фактов о последовательности и причинности событий, характеризующих ангиогенез в пре- и постнатальном онтогенезе. Большинство исследователей склоняются к мысли, что образование эндотелия происходит в кровяных островках желточного мешка и в дорсальных отделах зародыша и лишь в дальнейшем он расселяется и прорастает в ткани эмбриона. Дискутабельными являются вопросы о способах ангиогенеза в эмбриональном периоде. Мало изученными являются вопросы формиров
ания стенок крупных сосудов, где в процессе дифференцировки ГМК из окружающей мезенхимы происходят стадийные фенотипические изменения как предшественников ГМК, так и их дефинитивных форм. Вопросы развития кровеносного бассейна в сетчатке человека практически не изучены. Единичные работы, проведенные в этом направлении не дают целостного представления об ангиогенезе в сетчатке, что явилось бы хорошей базой для разработки терапевтических и хирургических лечебных мероприятий в лечении сосудистой патологии.