На правах рукописи БАБКИН Андрей Валериевич КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЗДНИХ КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ 14. 00. 11 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1998 Работа выполнена в Военно-медицинской академии Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор САМЦОВ А. В. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Бурыкина Г. Н. доктор медицинских наук Королькова Т. Н. Ведущее учреждение:
Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ Защита диссертации состоится > 1998 года
в часов на заседании специализированного диссертационного совета Д 106. 03. 05. в Военно-медицинской академии (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева 6)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии Автореферат разослан > 1998 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Ляшенко Юрий Иванович ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность изученияпоздних кожных поражений при иксодовом клещевом боррелиозе (ИКБ) определяется широким нозоареалом этой инфекции и неуклонным ростом уровня заболеваемости (Ананьева Л. П. с соавт. , 1990; Коренберг Э. И. , 1993 ; Лобзин Ю. В. с соавт. , 1996; White D. J. et al. , 1991).
Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) по показателям заболеваемости в России занимает одно из первых мест среди всех природно-очаговых трансмиссивных зоонозов, ежегодно в стране возникает 5-10 тысяч новых случаев ИКБ (Коренберг Э. И. , 1993). Северо-Запад России относится к высоко эндемичным регионам по клещевому боррелиозу, в природных очагах которого зараженность переносчиков колеблется от 30 до 90 % (Деконенко Е. П. с соавт. , 1993; Антыкова Л. П. с соавт. , 1993; Козлов С. С. с соавт. ,1994). Ежегодно, только в Ленинградской области регистрируются более 500 новых случаев заражения ИКБ. По показателям заболеваемости эта инфекция занимает одно из первых мест среди всех трансмиссивных природно-очаговых зоонозов (Деконенко Е. П. с соавт. , 1993; Скрипникова И. А. с соавт. , 1992 г. ; Кравчук Л. Н. с соавт. , 1992 г. ). Недавнее открытие возбудителя (Burgdorfer W. et al. , 1982) и последующая идентификация множества его геновидов (Wang G. еt al. ,1997; Fleche A. et al. , 1997; Postic D. , et al. , 1997) обуславливают недостаточную изученность патогенеза, клинических проявлений, методов диагностики и лечения кожных поражений при ИКБ.
Являясь изначально острой инфекционной патологией, ИКБ в последующем, даже на фоне проводимой этиотропной терапии, склонен к хронизации с поражением различных органов и систем, в том числе и кожи.
Вместе с тем, причиной хронизации инфекционного процесса могут быть позднее обращение за медицинской помощью, возможность длительной персистенции возбудителя в организме человека, возникновение новых антигенных вариантов боррелий, стойкое сохранение вторичного иммунодефицита (Усков А. Н. , 1993; Стир А. К. , 1995; Dressler F. , et al. , 1991; Kalish R. F. et al. , 1993). В настоящее время в Европе различные формы очаговой склеродермии, атрофодермия Пазини-Пьерини, анетодермия, хронический атрофический акродерматит связывают с боррелиозной инфекцией. Этиологическая связь этих поражений кожи с ИКБ подтверждается обнаружением и культивированием боррелий из очагов поражения, наличием специфических антител в крови больных, а также положительным эффектом антибактериальной терапии. (Malane M. , et al. , 1991; Schempp C. , et al. , 1993; Ohlenbusch A. , et al. , 1996; Fujiwara H. ,et al. , 1997). Исследования последних лет показывают, что причина возникновения этих заболеваний связана с длительной персистенцией B. afzelii и B. garinii в коже (Ohlenbusch A. , et al. , 1996; Busch U. , et al. , 1996; Fujiwara H. , et al. , 1997).
В Америке боррелиозная этиология очаговой склеродермии не доказана (Weixin F. , et al. , 1995; De-Vito J. R. , et al. , 1996). Возможно, эти различия можно объяснить гетерогенностью в антигенном отношении штаммов боррелий, выделенных в Европе, в отличие от американских штаммов (Fujiwara H. , et al. , 1997). В России клиника поздних кожных поражений ИКБ до сих пор остается не изученной. Важность правильной диагностики этих форм, своевременное назначение антибиотиков в комплексной терапии, предупреждающее рецидивы заболеваний и развитие осложнений, побудило нас исследовать роль боррелиозной инфекции в возникновении этих заболеваний и изучить клинические особенности кожных поражений на поздних стадиях развития этой инфекции.
Целью исследованияявилось изучение роли боррелиозной инфекции в развитии очаговой склеродермии, атрофодермии Пазини-Пьерини, анетодермии, хронического атрофического акродерматита в Северо-Западном регионе России. Задачи исследования:
Изучить клинические особенности поздних кожных проявлений при иксодовом клещевом боррелиозе в Северо-Западном регионе России и оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у таких больных. Показать диагностическую значимость различных лабораторных методов для подтверждения боррелиозной этиологии очаговой склеродермии, анетодермии, атрофодермии, хронического атрофического акродерматита.
3. Оценить терапевтическую эффективность различных антибактериальных препаратов в комплексной терапии при поздних кожных проявлениях иксодового клещевого боррелиоза, разработать адекватные схемы этиопатогенетического лечения, принципы динамического клинико-серологического наблюдения. Научная новизна.
Впервые в кожных поражениях у больных очаговой склеродермией, атрофодермией Пазини-Пьерини, анетодермией в России обнаружены боррелии методом серебрения (по Левадити).
Впервые у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза выявлено снижение абсолютного количества лимфоцитов, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА и КонА, повышение количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, IgG, IgA, определена специфическая сенсибилизация лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном. Практическая значимость работы.
Дана клиническая характеристика поздних кожных поражений, характерных для иксодового клещевого боррелиоза.
Установлена диагностическая ценность непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) с боррелиозным антигеном, реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с боррелиозным антигеном для доказательства боррелиозной этиологии различных форм очаговой склеродермии, анетодермии, атрофодермии, хронического атрофического акродерматита.
Разработаны дифференцированные схемы этиопатогенетической терапии у больных с поздними кожными поражениями иксодового клещевого боррелиоза. Показана необходимость длительного (не менее года) клинико-серологического наблюдения за пациентами, получавшими специфическое лечение, с привлечением инфекционистов, невропатологов и терапевтов. Основные положения выносимые на защиту:
Атрофодермия Пазини-Пьерини, анетодермия, большая часть различных форм очаговой склеродермии (до 60 %), представляют собой кожные поражения поздних стадий развития иксодового клещевого боррелиоза. У части больных обнаруживаются астено-вегетативный синдром (31, 9%), поражение опорно-двигательного аппарата (12, 5%), нервной системы (12, 5%), сердца (5, 6%).
Клиническими особенностями дерматозов боррелиозной этиологии среди больных Северо-Западного региона России являются распространенность кожного процесса, наличие у одних и тех же пациентов очагов на разных стадиях развития, длительное течение с периодами ремиссий и обострений, приводящее к атрофии кожи. У некоторых больных обнаруживается сочетание различных форм кожных проявлений ИКБ (очаговая склеродермия с атрофодермией, анетодермия с лимфоцитомой кожи).
3. Комплексная этиопатогенетическая терапия дерматозов боррелиозной этиологии должна включать антибиотики (пенициллин, доксициклин, препараты фторхинолоновой группы или цефалоспорины), иммунорегуляторы, а также другие патогенетические средства (сосудистые препараты, витамины А, Е, С). С целью оценки эффективности лечения и предупреждения рецидивов пациенты с дерматозами боррелиозной этиологии нуждаются в динамическом клинико-серологическом наблюдении в течение года после лечения. Реализация работы.
Результаты работы используются в учебном процессе и лечебно-дигностической практике кафедры и клиники кожных и венерических болезней ВМедА. Основные научно-практические положения диссертации включены в тематический план преподавания для слушателей I, VI факультетов и курсантов академии. Проведенная работа является разделом НИР "Эпидемиология, диагностика, клиника, лечение, диспансерное наблюдение, военно-врачебная экспертиза и профилактика клещевых боррелиозов в Вооруженных Силах РФ" (шифр: 3. 95. 072. п. 4), проводимой на кафедрах общей и военной эпидемиологии, микробиологии, инфекционных болезней, кожных и венерических болезней, биологии (с курсом паразитологии), нервных болезней и военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии. Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества дерматовенерологов им. В. М. Тарновского (Санкт-Петербург, 1994 и 1997); на заседании Санкт-Петербургского общества паразитологов (Санкт-Петербург, 1994); на научной конференции "Актуальные вопросы медицинской паразитологии", посвященной 110-летию со дня рождения академика Е. Н. Павловского (Санкт-Петербург, 1994); на заседании Санкт-Петербургского медицинского общества инфекционистов (Санкт-Петербург, 1995); на ХХХII городской научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1997), на клинических конференциях кафедры и научных конференциях для слушателей факультета подготовки врачей ВМедА.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 1 за рубежом).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, 6-и глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 294 источник, в том числе 110 отечественных и 184 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 15 таблицами и 12 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Клиническая характеристикабольных. С 1991 по 1997 год под нашим наблюдением находились 120 больных с различными кожными проявлениями ИКБ. Все больные были разделены на две группы. Основную группу (72 человека) составили пациенты с дерматозами, которые могут рассматриваться как характерные поздние проявления иксодового клещевого боррелиоза. С очаговой склеродермией наблюдалось 50 человек (диссеминированная бляшечная форма - у 43 больных, в виде одиночного очага– у 3, линейная –у 4 больных), атрофодермией Пазини-Пьерини - 10 человек, анетодермией - 9 человек, хроническим атрофическим акродерматитом - 3 человека. Из них было 42 женщины и 30 мужчин в возрасте от 8 до 79 лет. Длительность заболевания при очаговой склеродермии составляла от 6 месяцев до 6 лет, при атрофодермии Пазини-Пьерини– от 4 месяцев до 8 лет, при анетодермии от 6 месяцев до 6 лет, при ХААД –от 2 до 6 лет. Укус клеща в анамнезе отмечали 40% больных основной группы. В ходе клинического обследования у больных этой группы были выявлены астено-вегетативный синдром ( 31, 9%), признаки поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит) (12, 5%), нервной системы (энцефалопатия, радикулоневрит) (12, 5%), сердца (миокардит, нарушения проводимости)– (5, 6%). В качестве сравнительной группы наблюдали 48 человек с мигрирующей эритемой Афцелиуса-Липшютца (больные с ранним типичным клиническим маркером иксодового клещевого боррелиоза). Из них 28 женщин и 20 мужчин в возрасте от 20 до 64 лет. Длительность заболевания составляла от 1 до 6 месяцев. Укус клеща в анамнезе отмечали 50% больных. У 63% больных обнаруживалась региональная лимфаденопатия, у 50% больных отмечался синдром общей инфекционной интоксикации. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Для изучения клинических проявлений ИКБ, результатов лабораторного и инструментального обследования использован метод заполнения формализованных карт на каждого больного, в которых регистрировались все особенности течения заболевания.
С целью определения специфических антител в крови больных использовали непрямую реакцию иммунофлюоресценции (НРИФ) с корпускулярным антигеном Borrelia garinii sp. nov. (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН). Положительным результатом НРИФ считали обнаружение специфических антител в разведении сыворотки 1: 40 и выше.
Для обнаружения специфической сенсибилизации лимфоцитов проводили реакцию торможения миграции лейкоцитов с боррелиозным антигеном (штамм Ip 21 производства НИИ ЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН).
Иммунологическое исследование заключалось в определении в периферической крови количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана, в подсчете теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (соотношение теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов) ( Лебедев К. А. , Понякина И. Д. ,1983), в проведении реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с ФГА и с КонА (“Serva”, ФРГ) ( Морозов В. Г. ,Хавинсон В. Х. ,1980).
Состояние гуморального иммунитета оценивалось по количеству В-лимфоцитов методом иммунного розеткообразования с эритроцитами мыши, обработанными антителами и комплементом (Лебедев К. А. , Понякина И. Д. ,1983), и по содержанию иммуноглобулинов М, G, A в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al. ,1965), уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (Гриневич Ю. А. , Алферов А. Н. ,1981).
С целью выявления боррелий в очагах поражения окрашивали биоптаты кожи методом серебрения (по Левадити) наряду с классическим гистологическим исследованием. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Полученные нами данные при проведении клинического обследования показали, что у больных с очаговой склеродермией (морфеа) особенностью дерматологического статуса было преобладание бляшечной формы, распространенный характер поражения, наличие у одних и тех же больных очагов разной стадии развития, различная выраженность дерматосклероза и атрофии. У некоторых пациентов наблюдали сочетание с атрофодермией.
У больных с атрофодермией Пазини-Пьерини дерматологический статус был представлен сливными очагами гиперпигментации, патологический процесс локализовался преимущественно в области спины и поясницы. В старых очагах участки пигментации сочетались с островковой белесоватой атрофией кожи, реже наблюдалось их западение. Явления дерматосклероза отсутствовали, за исключением больных, у которых отмечали сочетание с бляшечной склеродермией. Поражение кожи у больных с анетодермией носило диссеминированный характер с локализацией на туловище в виде небольших округлых очагов белесоватой атрофии кожи диаметром до 2 см. , окруженных по периферии синюшным ободком. Лишь у одного больного, наряду с атрофическими элементами, были обнаружены грыжеподобные очаги. У двух больных обнаружено сочетание с лимфоцитомой кожи. У больных с хроническим атрофическим акродерматитом клинические проявления характиризовались ассиметричной диффузной отечной застойной эритемой с явлениями атрофии кожи на одной из конечностей.
Дерматологический статус у обследованных больных с мигрирующей эритемой был представлен одиночным очагом в виде эритемы от бледно-розового до синюшно-красного цвета или кольцевидным пятном, величина очага варьировала от 5 до 30 см.
При исследовании иммунологических показателей у больных основной группы до лечения было обнаружено достоверное снижение следующих показателей: абсолютного количества лимфоцитов (до 2. 06±0. 07х109/л), теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов (до 0. 65±0. 05х109/л), иммунорегуляторного индекса (до 1. 48±0. 13), и увеличение теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (до 0, 47±0. 07х109/л) по сравнению с контрольной группой (здоровые лица) (р
После лечения у больных основной группы было обнаружено достоверное увеличение абсолютного количества лимфоцитов (до 2. 13±0. 08х109/л), Т-лимфоцитов (до 1. 15±0. 03х109/л), отмечена тенденция к повышению теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов и снижению теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (Табл. 1). Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных
(А- при поступлении, В- после лечения, показатели представлены в абсолютных числах). Больные Показатели Основная группа n- 25 Сравнительная группа n- 25 Контрольная группа n- 25 Лейкоциты, 109/л А В 5. 62±0. 11 5. 60±0. 1 5. 86±0. 14 5. 85±0. 12 5. 76±0. 12 Лимфоциты, 109/л А В 2. 06±0. 07* 2. 13±0. 08# 2. 30±0. 09* 2. 28±0. 06 2. 10±0. 08 Т-лимфоциты109/л А В 1. 11±0. 02 1. 15±0. 03# 1. 16±0. 08* 1. 18±0. 06 1. 09±0. 05 Теофил. резист. Т-лимф. 109/л А В 0. 65±0. 05* 0. 68±0. 02 0. 78±0. 06 0. 79±0. 05 0. 81±0. 04 Теофил. чувств. Т-лимф. 109/л А В 0. 47±0. 07* 0. 44±0. 05 0. 40±0. 2 0. 37±0. 4 0. 39±0. 02 Иммунорегулятор ный индекс А В 1. 48±0. 13* 1. 45±0. 12 1. 95±0. 09 2. 14±0. 11 2. 08±0. 10 Оценка значимости различий средних значений показателей:
*- у больных основной и сравнительной групп до лечения с контрольной группой ( p
#- у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p
По результатам РТМЛ с ФГА и КонА до и после лечения у больных основной группы обнаружено снижение функции Т-системы иммунитета по сравнению с группой контроля, при этом после лечения отмечалась достоверное (p Таблица 2.
Показатели РТМЛ с ФГА и КонА (индексы миграции) у обследованных больных (А- при поступлении, В- после лечения). Больные Показатели Основная группа n- 25 Сравнительная группа n- 25 Контрольная группа n- 25 РТМЛ с ФГА % А В 92. 8±1. 11* 90. 1±0. 9# 39. 1 ±1. 6 38. 7±1. 1 38. 9±0. 9 РТМЛ с КонА % А В 112. 2±2. 5* 105. 7±1. 9# 50. 1±0. 8 49. 6±1. 6 49. 8±1. 3 Оценка значимости различий средних значений показателей
*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p
#-у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p
Примечание: функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по феномену торможения (100% - миграционный индекс в %).
При исследовании гуморального иммунитета до лечения было выявлено у больных основной группы достоверное увеличение количества В-лимфоцитов (до 0. 64±0. 09х109/л), у больных сравнительной группы до 0. 62±0. 07х109/л, по сравнению с группой контроля (0. 54±0. 03х109/л) (p
Количество В- лимфоцитов у обследованных больных(А- при поступлении, В- после лечения). Больные Показатели Основная группа n- 25 Сравнительная группа n- 25 Контрольная группа n- 25 В-лимфоциты109/л А В 0. 64±0. 09* 0. 61±0. 06 0. 62±0. 07* 0. 65±0. 09 0. 54±0. 03 Оценка значимости различий средних значений показателей
*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p
До лечения у больных основной группы выявлено достоверное повышение IgG (до 16. 8±1. 0г/л) и IgA (до 2. 61±0. 15г/л), а у больных сравнительной группы отмечено достоверное увеличение IgM (до 1. 60±0. 09г/л) и IgG (до 13. 6±0. 9г/л) по сравнению с контролем ( p
У больных сравнительной группы (ХМЭ) концентрация IgM и IgG к концу лечения оставалась повышенной. Повышенный уровень IgG сохранялся стойко в течение последующих 2-х месяцев
Повышенные ЦИК обнаруживались только у единичных больных основной группы до лечения (Табл. 4). Таблица 4.
Показатели содержания иммуноглобулинов классов A, M, G и циркулирующих иммунных комплексов в крови обследованных больных (А- при поступлении, В- после лечения). Больные Показатели Основная группа n- 72 Сравнительная группа n- 48 Контрольная группа n- 30 JgM г/л А В 1. 50±0. 08 1. 51±0. 06 1. 60±0. 09* 1. 71±0. 07# 1. 5±0. 06 JgGг/л А В 16. 8±1. 0* 15. 8±1. 1# 13. 6±0. 9* 15. 7±1. 1# 10. 8±0. 27 JgA г/л А В 2. 61±0. 15* 1. 91±0. 13# 1. 8±0. 15 2. 1±0. 10 1. 9±0. 12 ЦИК, усл. ед. А В 61. 2±3. 2* 60. 9±1. 8 43. 8±0. 4* 44. 1±0. 9 35. 8±3. 5 Оценка значимости различий средних значений показателей
*-у больных основной и сравнительной групп до лечения по сравнению с контролем (p
#-у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (p
Таким образом, при исследовании иммунного статуса до лечения у больных основной группы было обнаружено достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА и КонА, повышение количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, IgG, IgA. Полученные результаты свидетельствуют о дисбалансе иммунной системы у этих больных (снижение хелперной и повышение супрессорной активности Т-лимфоцитов), на этом фоне вероятно ведущее место в иммунном ответе принадлежит гуморальному звену.
После лечения у больных основной группы сохранялось повышенным абсолютное количество лимфоцитов, определено повышение Т-лимфоцитов, при этом отмечена тенденция к повышению количества теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, снижению теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов и В- лимфоцитов, что свидетельствует об эффективности проведенной терапии и целесообразности применения иммуномодуляторов.
Иммунологическое обследование больных сравнительной группы (ХМЭ) до лечения выявило достоверное повышение абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. После лечения была обнаружена тенденция к повышению В-лимфоцитов, достоверное повышение IgM и IgG. Полученные результаты, возможно отражают начало развития изолированного инфекционного процесса у больных с хронической мигрирующей эритемой.
Результаты НРИФ с боррелиозным антигеном показали, что в основной группе до лечения положительные серологические реакции зарегистрированы в целом у 61, 1% у больных (у 100% больных атрофодермией Пазини-Пьерини, у 100% -анетодермией, у 100%-ХААД, у 44%- очаговой склеродермией). Следует отметить, что при ХААД определялись высокие титры антиборрелиозных АТ (1: 80- 1: 640). В сравнительной группе до лечения положительная НРИФ отмечалась у 45, 8% больных. По окончании лечения у всех сероположительных больных основной группы НРИФ оставалась положительной, а у 5 % больных имело место 2-х кратное нарастание титров. При этом у всех больных клинически сохранялись остаточные признаки заболевания. Через 3 месяца негативация НРИФ наблюдалась у 44, 4 % больных основной группы. Через 6 месяцев у 94, 4% пациентов этой группы отсутствовали диагностически значимые титры антиборрелиозных антител, однако у 5, 6 % пациентов (3 больных с очаговой склеродермией, 1 больной с ХААД) положительная НРИФ оставалась без динамики (серорезистентность).
По окончании лечения у 20, 8% серонегативных больных мигрирующей эритемой выявлена положительная НРИФ. Через 3 месяца положительные титры антиборрелиозных антител определялись только у 8, 3 % больных МЭ. Через 6 месяцев у 4, 2 % ( 2 человека) с мигрирующей эритемой положительная НРИФ не изменилась.
Дальнейшее клинико-серологическое наблюдение сроком до 1 года за группой серорезистентных больных позволило выявить у двух пациентов появление свежих очагов бляшечной склеродермии, у двух - поражения нервной системы (энцефалопатия или радикулоневрит) и у двух больных с мигрирующей эритемой только серорезистентность без клинического рецидива (Рис. 1). Рисунок 1. Динамика показателей НРИФ на фоне этиотропной терапии у обследованных больных
Анализ полученных результатов РТМЛ с боррелиозным антигеном до лечения показывает, что у 15(60%) обследованных больных основной группы выявлена специфическая сенсибилизация лимфоцитов в виде стимуляции. В то же время у больных с мигрирующей эритемой (сравнительная группа) и в контрольной группе сенсибилизация к боррелиозному антигену отсутствовала. При сравнении результатов РТМЛ и НРИФ с боррелиозным антигеном сенсибилизация лимфоцитов выявлена у большинства больных с положительными результатами НРИФ. После проведенного лечения существенных изменений показателей специфической сенсибилизации лимфоцитов в РТМЛ с боррелиозным антигеном у обследованных больных не отмечено (p>0. 5)(Табл. 5). Таблица 5.
Показатели РТМЛ с боррелиозным антигеном у обследованных больных (А- при поступлении, В- после лечения). Больные Показатели Основная группа n= 25 Сравнительная группа n=25 Контрольная группа n=25 РТМЛ с боррелиозным А антигеном, % В 135. 4±3. 5* 131. 5±2. 8# 92. 5±2. 9 94. 2±3. 1 95. 4±3. 4 Оценка значимости различий средних значений показателей
*- у больных основной и сравнительной групп до лечения с контрольной группой ( p
#- у больных основной и сравнительной групп до лечения и после лечения (# p
В качестве дополнительного метода диагностики боррелиозной этиологии заболевания у 22 больных использовался метод обнаружения возбудителя ИКБ в очаге поражения с помощью окрашивания серебром (по Левадити) биоптатов кожи. Боррелии обнаруживались у 11 из 19 обследованных больных основной группы, у больных ХМЭ боррелии были найдены только у одного больного, что свидетельствует о трудности нахождения спирохет в коже больных даже в раннюю стадию ИКБ (Табл. 6). Таблица 6. Результаты гистологического исследования биоптатов кожи больных методом серебрения. №№ Диагноз Количество Результаты п/п больных боррелии обнаружены боррелии не обнаружены 1. Очаговая склеродермия 10 5 5 2. Атрофодермия 5 3 2 3. Анетодермия 4 3 1 4. Хроническая мигрирующая эритема 3 1 2
Среди больных основной группы с наличием боррелий в очагах 2 пациента имели положительные результаты РТМЛ с боррелиозным антигеном при отрицательной НРИФ; в анамнезе больные отмечали укус клеща и дерматоз носил диссеминированный характер. В ходе наших исследований боррелии обнаруживались в сосочковом слое дермы или периваскулярно в виде одиночных или парных, черных извитых структур, длиной до 12-27. 5 мкм и толщиной 0. 2-0. 3 мкм, четко отграниченных от окружающих тканей, на светло - коричневом фоне, при этом отдаленные участки дермы окрашивались в желтый цвет. Возможно, что локальное изменение окраски биоптатов кожи в месте нахождения боррелий связано с длительной персистенцией возбудителя.
Нами были апробированы схемы комплексной терапии. Антибиотики назначались больным основной группы с положительной НРИФ или при наличии распространенного кожного процесса и соответствующего эпиданамнеза (укус клеща). Больные ХМЭ получали этиотропное лечение независимо от результатов НРИФ. Об эффективности проведенного этиотропного лечения судили по следующим основным критериям: клиническим (разрешение острых симптомов, появление пигментации и атрофии кожи, отсутствие новых очагов), лабораторным (снижение титра антиборрелиозных антител в НРИФ, снижение содержания иммуноглобулинов по сравнению с исходным результатом). Наиболее эффективным оказался пенициллин, доксициклин, цифран и ретарпен. Серорезистентность и рецидивы заболевания чаще наблюдали при назначении тетрациклина.
При проведении этиотропной терапии предпочтение имели инъекционные препараты пенициллинового ряда- бензилпенициллин, при непереносимости его назначался доксициклин, реже- тетрациклин, амбулаторным больным рекомендовали ретарпен. При сочетании поражения кожи с нейроборрелиозом назначались препараты фторхинолонового ряда (цифран). Длительность применения антибиотиков зависела от давности заболевания и варьировала от 14 до 22 дней.
Наряду с антибиотиками больные основной группы получали общепринятое для конкретной нозологической формы патогеническое лечение- аскорбиновую кислоту по 0. 3 х 3 раза в день в течение месяца; сосудистые препараты (никотиновая кислота или компламин по 0. 05 х 3 раза в день в течение месяца); витамин Е (100 мг. ) по 1 капсуле 2 раза в день в течение месяца; в случаях выраженного дерматосклероза в очагах- фонофорез лидазы или ронидазы 8-10 сеансов. Важным звеном в комплексной терапии являлось назначение иммуномодуляторов. При изолированных кожных поражениях больные основной группы получали чаще тимоген, при сочетанных поражениях (энцефалопатия) - циклоферон, биолан.
На фоне комплексной терапии у больных очаговой склеродермией исчезала воспалительная кайма по периферии очагов, уменьшался дерматосклероз, появлялась гиперпигментация кожи. У больных с атрофодермией в области гиперпигментированных сливных пятен развивалась белая атрофия кожи, “западение” очагов. Не отмечали значительных визуальных изменений в очагах при анетодермии и хроническом атрофическом акродерматите.
У больных ХМЭ к концу лечения очаг разрешался полностью и только у единичных пациентов сохранялась пигментация на месте эритемы.
Таким образом, проведенные исследования выявили дерматологические особенности поздних кожных пораженний ИКБ в Северо-Западном регионе, закономерности реагирования иммунной системы у больных с преимущественным поражением кожи на поздней стадии боррелиозной инфекции. Кроме того установлено, что НРИФ с боррелиозным антигеном является информативным доказательством боррелиозной природы изученных дерматозов и контролем эффективности лечения. Дополнительными методами диагностики поздних кожных поражений ИКБ может служить РТМЛ с боррелиозным антигеном и метод окрашивания серебром биоптатов кожи. ВЫВОДЫ:
Поздние кожные поражения при иксодовом клещевом боррелиозе в Северо-Западном регионе России характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, проявляясь в виде различных форм морфеа, атрофодермии Пазини-Пьерини, анетодермии, хронического атрофического акродерматита. Дерматологический статус у этих больных отличается диссеминированным характером поражений, наличием у одних и тех же пациентов очагов на разных стадиях развития, с различной степенью выраженности дерматосклероза и атрофии. У 5 больных наблюдали сочетание очаговой склеродермии с атрофодермией, у 2 больных– анетодермии с лимфоцитомой кожи. Боррелиозная природа заболевания (по результатам НРИФ с боррелиозным антигеном) доказана у 60% больных очаговой склеродермией, у 100% - атрофодермией Пазини-Пьерини, у 100% - анетодермией, у 100% - хроническим атрофическим акродерматитом, при этом у части больных обнаруживаются астено-вегетативный синдром (31, 9%), поражение опорно-двигательного аппарата (12, 5%), нервной системы (12, 5%), сердца (5, 6%).
С помощью метода серебрения биоптатов кожи боррелии обнаруживаются у 50% больных с очаговой склеродермией, у 60% - атрофодермией, у 75%-анетодермией. Дополнительным тестом доказательства боррелиозной этиологии поздних кожных поражений ИКБ может служить реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с боррелиозным антигеном, специфическая сенсибилизация лимфоцитов определяется у большинства больных с положительными результатами НРИФ.
Эффективными этиотропными средствами при изолированных кожных поражениях ИКБ оказались - пенициллин, доксициклин и ретарпен; при сочетанных поражениях препараты фторхинолонового ряда (цифран);
Комплексная терапии дерматозов боррелиозной этиологии должна включать общепринятое для конкретной нозологической формы патогенетическое лечение и иммуномодулирующие средства (тимоген, циклоферон, биолан);
С целью оценки эффективности лечения и предупреждения рецидивов заболевания пациенты с дерматозами боррелиозной этиологии нуждаются после лечения в динамическом клинико - серологическом наблюдении в течение года. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для доказательства боррелиозной природы очаговой склеродермии, атрофодермии Пазини-Пьерини, анетодермии, в целях контроля эффективности этиопатогенетического лечения и предупреждения рецидивов заболевания необходимо использовать НРИФ, РТМЛ с боррелиозным антигеном.
2. В целях исключения поражения других органов и систем больные с поздними кожными проявлениями ИКБ должны быть осмотрены инфекционистом, по показаниям невропатологом, терапевтом.
3. При изолированном поражении кожи ИКБ в качестве антибиотика необходимо применять пенициллин, доксициклин или ретарпен в течение 14-21 дней, при сочетанном поражении - цифран (ципринол) 0, 5 х 4 раза в сутки, в течение 14-21 дней. Наряду с этиотропной терапией следует использовать адекватные патогенетические средства: иммуномодуляторы, сосудистые препараты, витамины А, Е, С. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. К вопросу о серологической диагностике болезни Лайма // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. - С-Пб. , 1992, С. 4. (в соавт. : Беляев С. Б. , Кравченко П. Б. ).
2. Об обнаружении специфических антител к возбудителю болезни Лайма у больных хроническим атрофическим акродерматитом // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. - С-Пб. , 1993, С. 5 . (в соавт. : Беляев С. Б. , Кравченко П. Б. ).
3. О роли боррелий в этиологии очаговой склеродермии // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. - С-Пб. , 1994, С. 6-7 . (в соавт. : Кравченко П. Б. ,Завьялова О. К. ).
4. Сравнительная оценка двух методов определения спонтанной инфицированности иксодовых клещей возбудителями болезни Лайма // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. - С-Пб. , 1995, С. 5 . 5. Склеродермия и боррелиозная инфекция // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. - С-Пб. , 1996, С. 7. (в соавт. : Корнилов Ю. Н. ).
6. Спектр кожных поражений при Лайм-боррелиозе в Северо-Западном регионе России // Тез. докл. международной научной конф. "Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами". - Иркутск, Б. И. - 1996. - С. 132 . (в соавт. : Домасева Т. В. , Козлов С. С. , Белугина Е. Е. ).
7. Клиника и диагностика дерматозов боррелиозной природы, их отношение к болезни Лайма. // Тез. докл. 7-го Всероссийского съезда дерматовенерологов. Казань, "Медицина". - 1996. - С. 36 . (в соавт. : Домасева Т. В. , Козлов С. С. , Шаршембиев Д. О. , Корнилов Ю. В. , Гаврюченков Д. В. ).
8. Результаты НРИФ с боррелиозным антигеном при лимфомах кожи // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей академии. С-Пб. , 1997, С. 9 .
9. Материалы по изучению дерматозов боррелиозной природы // Журнал дерматовенерологии и косметологии– 1997. - №2. –С. 28-31 . (в соавт. : Домасева Т. В. , Козлов С. С. , Самцов А. В. , Поляков И. А. , Белугина Е. Е. ).
10. Dermatological features of Lyme borreliosis in Nord West region of Russia. // 4th European congress of chemotherapy infectious diseases, May 23-25, 1996 Athens, Greece / Abstracts. - N218. - P. 115 . (Yu. :T. V. Domaseva, S. S. Kozlov, D. V. Kazakov).
11. К вопросу о диагностике и лечении дерматозов боррелиозной природы // Тез. докл. 32-й науч. - практич конференции дерматовенерологов акушер-гинекологов и урологов. – СПб, Б. И... – 1997. – С. 26 . (в соавт. : Домасева Т. В. , Козлов С. С. ). 12. Уровень сывороточных иммуноглобулинов у больных с кожными проявлениями Лайм-боррелиоза // Актуальные вопросы медицинской паразитологии V Всеросс. науч. конференция / Тезисы докладов. - СПб, Б. И. , 1998. - С. 180 . (в соавт. : Пасхина М. Н. , Козлов С. С. , Домасева Т. В. ).