Лечение артериальной гипертонии: блокаторы b-адренорецепторов
В 1948 г. Ahlquist описал существование a- и b-адренорецепторов. В 1958 г. появилось первое сообщение о возможности с помощью фармакологических средств блокировать b-адренорецепторы. Началом клинического применения b-блокаторов можно считать 1964 г. , когда была опубликована статья B. Prichard и P. Gillam о лечении артериальной гипертонии (АГ) пропранололом. Во многих странах b-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда для лечения АГ, причем впервые это было отмечено в методических рекомендациях ВОЗ в 1983 г. В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется широкий выбор препаратов этой группы, которые различаются по своим фармакологическим (табл. 1) и фармакокинетическим (табл. 2) свойствам. Фармакологические свойства
До настоящего времени нет общепринятой классификации b-адреноблокаторов (см. табл. 1). Обычно их разделяют на группы в зависимости от их селективности, наличия внутренней симпатомиметической, мембраностабилизирующей и вазодилатирующей активности [2, 3]. Селективность
Принято разделять b-адреноблокаторы в зависимости от способности блокировать только b1- или b1- и b2-рецепторы на селективные и неселективные, при этом выраженность селективности у препаратов значительно варьирует. Так, если принять соотношение способности блокироватьb1-и b2-рецепторы у пропранолола за 1, то для метопролола это соотношение составит 6, для атенолола– 9, бисопролола (Конкора) –12. Однако следует учитывать, что такая селективность относительна, так как в тканях обычно содержатся рецепторы обоих типов, но преобладает лишь один из видов, кроме того, b-адреноблокаторы действуют на оба типа рецепторов, но на один из них сильнее. Поэтомупри применении больших доз проявление селективности может уменьшаться. Кардиоселективность не столько обеспечивает терапевтический эффект, сколько может уменьшать выраженность нежелательных и побочных эффектов. Частичный агонистический эффект (внутренняя симпатомиметическая активность) Некоторые b-адреноблокаторы, блокируя действие природных агонистов, сами обладают способностью стимулировать b1- и/или b2-рецепторы. Это обусловливает особенности действия таких препаратов на сердце и сосуды. Они не снижают сердечный выброс, частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень ренина в крови. При их применении в меньшей степени выражены бронхоспазм, метаболические нарушения и ухудшение периферического кровоснабжения. Кроме того, при их применении происходит значительное снижение плотности b-адренорецепторов, поэтому при внезапном прекращении терапии синдром отмены может быть менее выражен, чем при использовании препаратов, не имеющих внутренней симпатомиметической активности. В то же время не рекомендуют использовать препараты с внутренней симпатомиметической активностью при лечении больных, имеющих сочетание гипертонии и ишемической болезни сердца (ИБС), так как они не имеют кардиопротективных свойств, не способны предотвращать внезапную смерть от аритмий.
Так, в частности, в исследовании IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study of Hypertension) не выявлено каких-либо преимуществ окспренолола по сравнению с другими видами терапии в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у 6357 больных в возрасте 40–64 лет [4].
Некоторые различия в эффектах b-адреноблокаторов в зависимости от наличия у них внутренней симпатомиметической активности представлены в табл. 3. Вазодилатирующий эффект
Некоторые препараты, помимо b-адреноблокирующих свойств, обладают способностью блокировать и a-адренорецепторы. Последнее не только обеспечивает более выраженное снижение артериального давления (АД) за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры сосудов, но и уменьшает выраженность побочных эффектов. Мембраностабилизирующий эффект
Мембраностабилизирующий эффект обусловливает антиаритмические свойства b-адреноблокаторов. Выраженность этого эффекта не коррелирует с антигипертензивным действием. Более того, соталол, который является наиболее эффективным антиаритмическим препаратом, не оказывает значимого влияния на АД. Учет мембраностабилизирующего эффекта необходим для выбора того или иного препарата в определенных клинических ситуациях. Биодоступность
Биодоступность (количество активного вещества, которое всасывается из места введения из лекарственной формы, достигая системного кровотока, откуда оно поступит к месту действия и даст свой эффект) у препаратов типа пропранолола и алпренолола низкая (10–30%), а у препаратов типа бетаксолола, бисопролола, пенбутолола, пиндолола высокая (достигает 80–100%).
Различия в биодоступности зависят от многих причин. Одна из них –это наличие эффекта первичного прохождения через печень (способность препаратов метаболизироваться печенью в процессе всасывания с образованием активных или неактивных метаболитов), характерное в основном для липофильных препаратов. Если метаболиты неактивны и нетоксичны, то это не имеет клинического значения, если же метаболиты активны, как, например, у пропранолола, ацебутолола, алпренолола, то их активность следует учитывать при оценке суммарного действия препарата. Пути выведения
Липофильные препараты (пропранолол) выводятся преимущественно путем метаболизма в печени, а гидрофильные (атенолол)–почками. В соответствии с этими данными должны корректироваться дозы при поражении печени для липофильных препаратов и при поражении почек для гидрофильных. Необходимо учитывать, чтос возрастом может изменяться клиренс веществ через почки и возникнуть необходимость уменьшения доз гидрофильных препаратов. В то же время некоторые препараты (бисопролол, ацебутолол, пиндолол) способны выводиться и через печень, и через почки. Таким образом, снижение функциональной способности одной из систем меньше влияет на их выведение, а их применение может быть в ряде случаев более предпочтительным. Липофильность
Способность растворяться в жире определяет возможность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер. Это может оказывать двоякий эффект. С одной стороны, это обусловливает появление такого нежелательного эффекта как депрессия, с другой–может оказывать благоприятное действие на центры блуждающего нерва в головном мозге и снижать частоту смертельных исходов у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, обусловленный аритмиями.
Некоторые из препаратов являются высоколипофильными (лабетолол, пропранолол, пенбутолол), умеренно липофильными (метопролол, преналтерол, тимолол, окспренолол, бисопролол), некоторые – высокогидрофильными (атенолол, ксамотерол, соталол, прокталол, нодалол), некоторые – умеренно гидрофильными (целипролол, бетаксолол, ацебутолол, пиндолол). Так, неселективный липофильный препарат пропранолол реально ухудшает качество жизни мужчин с АГ, а гидрофильный селективный атенолол его улучшает. В последнее время полагают, что скорее не липофильность, а отсутствие селективности может определять эти нежелательные эффекты со стороны ЦНС. Новые медленно высвобождающиеся формы препаратов оказывают существенно меньшее побочное действие, не вызывают выраженных колебаний концентрации в плазме крови, а эффекты со стороны ЦНС больше обусловлены значениями максимальной концентрации, чем ее средним уровнем. Не выявлено различий в общем самочувствии и субъективных симптомах у больных с АГ, леченных двумя селективными препаратами–гидрофильным атенололом и липофильным метопрололом в лекарственной форме с контролируемым высвобождением.
На кинетику высоколипофильных препаратов могут влиять такие факторы, как курение, прием других препаратов, вызывающих индукцию (рифампицин, фенобарбитал, фенитоин) или ингибирование (циметидин) метаболизирующих ферментов системы цитохрома Р-450, ускоряя или замедляя соответственно их выведение. Эти факторы не оказывают или имеют незначимое влияние на кинетику гидрофильных, умеренно гидрофильных и умеренно липофильных препаратов, что не требует корректировки их доз.
Механизм антигипертензивного действияb-блокаторов сложен и неоднозначен у разных препаратов. Однако все они приводят к более или менее выраженному снижению сердечного выброса за счет отрицательного инотропного (снижение сократимости) и отрицательного хронотропного (снижение ЧСС) эффектов. Важно, что возникающее при этом, особенно в начале терапии, повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) всегда выражено существенно меньше, чем должно было бы быть для данной величины сердечного выброса, что и обеспечивает снижение АД. При длительной терапии выраженность повышения ОПСС становится еще меньшей или вообще исчезает.
Эти гемодинамические эффекты обусловлены способностью препаратов блокировать высвобождение ренина, а в связи с этим уменьшать секрецию ангиотензина и альдостерона, повышать чувствительность барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты, уменьшать высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон, снижать активность сосудодвигательных центров головного мозга (липофильные препараты). Важным отличием от других антигипертензивных препаратов является способность b-адреноблокаторов уменьшать выраженность прироста АД и ЧСС в ответ на физическую нагрузку и другие стрессорные влияния. Это позволяет увеличить хронотропный и инотропный резерв сердца, значительно снизить потребность миокарда в кислороде, что приводит к увеличению физической работоспособности больных и уменьшению выраженности ишемических изменений, вызванных физической нагрузкой. Это свойство b-адреноблокаторов дает преимущество перед остальными препаратами в плане использования их для больных стенокардией. Результаты клинического применения
Несмотря на различия фармакологических свойств, описанных выше, практически все b-адреноблокаторы эффективно снижают АД. Теоретически можно полагать, что неселективные препараты снижают АД менее выраженно за счет имеющейся блокады b2-адренорецепторов и большего роста ОПСС, а препараты, обладающие помимо b-блокирующей еще и a-блокирующей активностью, оказывают более выраженное гипотензивное действие.
Выраженность эффекта препаратов обычно зависит от их дозы. Так, например, через 2–3 мес лечения у больных с легкой и умеренной АГ бисопрололом (Конкором) в суточной дозе 5 мг АД снижалось на 10–12%, в дозе 10 мг – на 14%, а в дозе 20 мг – на 18–20%, увеличивалось также и число больных с положительным эффектом (снижение диастолического АД менее 90 мм рт. ст. ) [5].
Аналогично и для карведилола наблюдается усиление эффекта при повышении дозы препарата, но отмечено, что нарастание эффекта существенно более выраженно при увеличении дозы с 12, 5 до 25 мг, чем с 25 до 100 мг в сутки. Полагают, что современный гипотензивный препарат должен оказывать достаточно длительное действие и давать эффект при 1–2-кратном приеме. Это обусловлено тем, что необходимость более частых приемов снижает приверженность больного к лечению и ведет к прерыванию терапии. Для b-адреноблокаторов это имеет еще и особое значение в связи с тем, что перерывы в лечении могут привести ксиндрому отмены –обострению приступов стенокардии, вплоть до развития острого инфаркта миокарда, гипертонического криза, нарушения ритма.
Большинство препаратов этой группы дают достаточно длительный эффект и возможность контролировать АД при 1–2-кратном приеме (см. табл. 2). Продолжительность действия бисопролола, бетаксолола и метопролола превышает действие атенолола, а карведилола– метопролола. b-адреноблокаторы не нарушают циркадного ритма АД у больных АГ. Для увеличения гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов их можно сочетать с препаратами других групп. Рациональное сочетание различных групп препаратов может усиливать их кардиопротективные свойства и снижать выраженность нежелательных эффектов. b-адреноблокаторы предпочтительно сочетать с диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, фелодипин), a-адреноблокаторами, а также с агонистами I1-имидазолиновых рецепторов. Менее целесообразное сочетание с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Не используют сочетание b-адреноблокаторов с верапамилом или дилтиаземом из-за возможного усиления отрицательного инотропного эффекта и замедления атриовентрикулярной проводимости. Нужно помнить, что даже при общепризнанном благоприятном сочетании b-адреноблокаторов с диуретиками они могут потенцировать нежелательные эффекты на липидный, углеводный и пуриновый обмен, а также вызывать сексуальные расстройства.
При выборе лекарственного препарата для лечения АГ важна не только его способность снижать АД, но и возможность уменьшать факторы риска течения, прогрессирования и неблагоприятных исходов заболевания.
Гипертрофия левого желудочка является одним из факторов, способствующих риску развития нарушений ритма развития ИБС, аритмий и смерти больных АГ. К сожалению, больших проспективных исследований в отношении способности b-адреноблокаторов уменьшать гипертрофию левого желудочка до настоящего времени нет. Метаанализ 109 публикаций, в которых оценен эффект лечения 336 больных, показал, что при длительной терапии b-адреноблокаторами масса левого желудочка уменьшается примерно на 9%, т. е. 0, 9 г на снижение 1 мм рт. ст. среднего АД, что близко к эффекту антагонистов кальция и вдвое меньше, чем действие ингибиторов АПФ [6]. При применении высокоселективного длительно действующего препаратабисопролола указывают, что масса левого желудочка снижается более выраженно (на 14, 5%) преимущественно за счет снижения толщины стенок без существенного изменения величины конечно-диастолического объема.
Некоторые b-адреноблокаторы могут ухудшать функцию почек вследствие снижения сердечного выброса и почечной вазоконстрикции. Нов большинстве случаев b-адреноблокаторы нейтральны в отношении функции почек даже при ее снижении. Правда, в сравнении с ингибиторами АПФ эналаприлом метопролол оказывает значительно более выраженное действие на снижение величины клубочковой фильтрации у больных с диабетической нефропатией. В то же времякарведилол не вызывает изменения почечной гемодинамики, клубочковой фильтрации, что может быть обусловлено одновременным снижением ОПСС и сопротивления сосудов почек. Препарат способен уменьшать число больных с микроальбуминурией на 60%, в то время как при лечении атенололом число таких больных увеличивается [7]. Полагают, что антипролиферативные свойства (уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток клубочков почек), описанные для карведилола, играют важную роль в его ренопротективном действии. Клинические преимущества и использование в особых группах больных В рекомендациях ВОЗ (1999) по ведению больных АГ указывается, что b-адреноблокаторы являются препаратами выбора для больных АГ, сочетающейся со стенокардией, после перенесенного инфаркта миокарда и при тахиаритмиях. Пожилой возраст
Применение b-адреноблокаторов у пожилых не является патогенетически обоснованным, так как с возрастом чаще встречается гипокинетический тип кровообращения. Кроме того, частое сочетание у этого контингента больных АГ с другими заболеваниями (хронические обструктивные заболевания легких, атеросклероз нижних конечностей) ограничивает применение b-адреноблокаторов. Однако по крайней мере 3 крупных исследования, в которых были использованы b-адреноблокаторы в сочетании или без диуретиков, показали, что у пожилых людей этот вид терапии приводит к снижению частоты инсультов и инфарктов и достаточно хорошо переносится ими [7–9].
При сравнении выраженности гипотензивного эффекта, например бисопролола (Конкора), у молодых (моложе 60 лет, средний возраст 50, 5 лет) и пожилых людей (старше 60 лет, средний возраст 72 года) значимых различий не получено, а процент больных, имевших положительный эффект, был несколько бЧльшим среди пожилых, чем у молодых, –83, 8 и 76, 1 соответственно, и большее число больных отвечают на низкие дозы препарата: 60 и 53, 7% соответственно. В то же время частота побочных эффектов существенно не отличается [10].
Нами также показано, что бетаксолол оказывает достаточно выраженное гипотензивное действие у пожилых, часто для достижения эффекта им необходимы меньшие дозы, чем молодым. Препарат не оказывает существенного побочного действия, в частности не вызывает обструкции дыхательных путей.
Аналогично и для карведилола частота гипотензивного эффекта у пожилых и молодых людей одинакова –84%, а дозы для достижения гипотензивного эффекта необходимы несколько меньшие– 25 мг. Сердечная недостаточность
Ранее считалось, что применение b-адреноблокаторов при сердечной недостаточности противопоказано из-за снижения сократительной способности миокарда. Однако проведенные в последние годы исследования показали, что некоторые из этих препаратов при умелом использованиине только не ухудшают насосную функцию сердца, но могут приводить и к ее улучшению. При длительной терапии отмечают увеличение фракции выброса даже у больных с исходно выраженными симптомами сердечной недостаточности. В настоящее время лишь 3 препарата рекомендованы к использованию у больных с сердечной недостаточностью– селективные блокаторы метопролол и бисопролол, неселективный препарат с a-блокирующим и антиоксидантным эффектом карведилол. Успех применения при сердечной недостаточности обеспечивается очень медленным постепенным титрованием препаратов с очень маленьких доз. Начальная доза карведилола составляет 6, 25 мг 2 раза в сутки, бисопролола – 1, 25 мг в сутки. Период титрования должен составлять не менее 4–6 нед или быть существенно большим до достижения максимально переносимых или рекомендованных дозировок. Назначение же сразу больших доз может привести к значительному расстройству гемодинамики и ухудшению состояния больных. Следует начинать терапию b-адреноблокаторами уже на фоне стабилизации состояния больных с помощью ингибиторов АПФ и диуретиков. В случае хорошей переносимости у больных с сердечной недостаточностью можно получить значительный эффект в отношении снижения общей смертности, частоты внезапных смертей и госпитализаций. Побочные эффекты
b-адреноблокаторы снижают сократительную способность миокарда вплоть до развития клинически выраженной недостаточности кровообращения. При передозировке b-адреноблокаторов и резком ухудшении сократимости сердца вводят изопротеренол или глюкагон.
При брадикардии необходимо применять препараты белладонны, атропин сульфат, орципреналин. b-адреноблокаторы замедляют атриовентрикулярную проводимость, вызывают зябкость конечностей, усиление синдрома Рейно, перемежающейся хромоты.
Бронхоспазм, отмечаемый при приеме b-адреноблокаторов, снимается ингаляциями бронхолитиков и внутривенным введением теофиллина.
В случае сонливости, усталости, депрессии при необходимости можно продолжить лечение, однако надо избегать назначения липофильных препаратов и использовать препараты с контролируемым высвобождением (см. раздел Липофильность). Влияние на обмен липидов
Неселективные b-адреноблокаторы повышают содержание в крови триглицеридов (30–40%), в ряде случаев холестерина, его атерогенных фракций –липопротеинов низкой плотности (ЛНП), снижают содержание антиатерогенных фракций холестерина– липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (примерно на 5–20%). Эти эффекты значительно менее выражены у препаратов, обладающих кардиоселективностью (бисопролол, метопролол), и практически отсутствуют у препаратов с внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол) или с вазодилатирующими свойствами (карведилол). Влияние на углеводный обмен
Нежелательно использование неселективных b-адреноблокаторов у больных с инсулинзависимым диабетом. В связи с тем что выход глюкагона и гликогенолиз опосредуется через b2-адренорецепторы, их блокада может увеличивать риск возникновения гипогликемии, затруднение выхода из нее и развитие гиперосмолярной комы. b-адреноблокаторы могут маскировать клинические проявления гипогликемии– тремор и тахикардию (блокада b1-адренорецепторов, действие на ЦНС), что задерживает и затрудняет диагностику. Кроме того, при применении неселективных препаратов (устранение противодействия эффекту a-рецепторов) во время гипогликемии может развиться гипертонический криз и резкий спазм сосудов.
Селективные препараты не обладают этими неблагоприятными эффектами и могут быть использованы для лечения АГ у больных диабетом. Однако при склонности к гипогликемическим состояниям следует избегать их назначения. У части больных диабетом может быть снижен метаболизм b-адреноблокаторов и удлинен период их действия, что требует снижения доз.
Инсулинорезистентность часто выявляется при АГ и может оказывать целый ряд неблагоприятных эффектов в прогрессировании заболевания. Так, гиперинсулинемия вызывает увеличение реабсорбции натрия, активацию симпатоадреналовой системы, нарушение трансмембранного транспорта катионов с увеличением концентрации внутриклеточного кальция, обусловливающего повышенный тонус сосудов, стимуляцию факторов роста, приводящих к утолщению внутреннего слоя сосудов с сужением их просвета.
К сожалению, большинство b-адреноблокаторов ухудшают или не влияют на инсулинорезистентность у больных АГ. Карведилол как препарат, обладающий a-адреноблокирующей активностью, может несколько улучшать чувствительность тканей к инсулину. b-адреноблокаторы могут повышать уровень мочевой кислоты в крови. Противопоказания и предосторожности при использовании b-адреноблокаторов Противопоказаниями к назначению b-адреноблокаторов являются хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма и атриовентрикулярная блокада II–III степени. Следует соблюдать осторожность при наличии у больных поражения периферических сосудов, брадикардии и сердечной недостаточности. Не рекомендуется назначать b-адреноблокаторы лицам при тяжелом физическом труде и спортсменам. Заключение
В заключение следует отметить, что к клиническим преимуществам b-адреноблокаторов следует отнести длительный опыт их использования, доказанность в плане снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности при АГ, хорошую переносимость представителей новых поколений этого класса. Ряд новых препаратов (бисопролол (Конкор), бетаксолол, небиволол) обладает высокой селективностью или дополнительными вазодилатирующими и антиоксидантными (карведилол) свойствами в сочетании с благоприятным фармакокинетическим профилем, особенно у лекарственных форм с замедленным контролируемым высвобождением, и может быть надежно, безопасно и предсказуемо использован для лечения больных АГ. Литература
1. Prichard BNC, Gillam PMS Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension. Br. Med. J. 1964; II: 725–7.
2. Глезер М. Г. , Глезер Г. А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. М. : Авиценна 1996; 564.
3. Сидоренко Б. А. , Преображенский Д. В. Фармакотерапия гипертонической болезни. РМЖ. 1998; 6 (19): 1228–37.
4. The IPPPSH Collaborative Group. The International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. J Hypertension. 1985; 3: 379–92. 5. Mengden T. , Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp. Pharmacother, 1997; 8: 55–67.
6. Dahlof B. , Pennert K. , Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95–110.