Лекции по фармакологии

--PAGE_BREAK--
                       СИМПАТОМИМЕТИКИ.

     Основные -фенамин, эфедрин и тирамин.

     Фенамин. (группа А) наркотик, допинг. Значительно усиливает выброс катехоламинов на периферии и в ЦНС (в  ЦНС  усиливает еще и выброс дофамина). Частично ингибирует МАО и обратный захват.

     Вызывает тахикардию,  повышение  АД.  При  передозировке — сердечный паралич,  так как истощаются запасы катехоламинов. Не использовать во  второй  половине  дня  -  наблюдается  «скачка идей», словесная стереотипия, эйфория.

     Эфедрин. Допинг.  Окисленная  форма  (эфедрон) — наркотик. Эфедрин длительно применялся как  бронхолитик,  но  отказались, чтоон  неспецифичен и поэтому много побочных эффектов.

    ***********************************************

    Сокращения в лекции._. АД — артериальное давление.

    ЦНС — центральная нервная система.

    АМФ — аденозинмонофосфат.

    МАО — моноаминооксидаза.

    КОМТ — катехолортометилтрансфераза.

    ГТФ — гуанозинтрифосфат.

    Примечание. Везде,  где пишется альфа или бета-  рецепторы, подразумевается альфа — адренорецепторы и бета — адренорецепторы.
АДРЕНОЛИТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (5)

    Альфа — адреноблокаторы._.  Альфа1,2 — адреноблокаторы представляют собой дигидрированные алкалоиды спорыньи.  Сюда относят фентоламин, пирроксан, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин.

    Применение:

    1. Для лечения расстройств переферического кровообращения.

    2. Лечение трофических язв, ран, отморожений.

    3. Купирование гипертонических кризов  (фентоламин  внутривенно). Не применяется длитенльно.  Побочный эффект — тахикардия.

    4. Диагностика  и  лечение феохромоцитом (опухоль мозгового слоя надпочечников).  Адреналин выходит в кровь и состояние подобно  гипертоническим кризам.  Лечение — оперативное. Можно использовать неселективные адреноблокаторы.

    5. Лечение  мигреней (сильная головная боль с рвотой,  связанная с повышением амплитуды пульсации сосудов головного мозга.

    Для лечения артериальной гипертензии используются вещества, которые избирательно блокируют_. постсинаптические альфа1-адренорецепторы._. Они снимают влияние симпатических нервов на сосуды и сосуды расширяются.  Такой препарат — празозин. Используется на любой стадии артериальной гипертензии, может быть средством монотерапии. Применяется энтерально. Побочные эффекты:

    — коллаптоидные реакции (понижение АД при перемене  положения тела;

    — несколько ухудшает  мозговое  кровообращение  (появляются головная боль и головокружение);

    — медленно развивается привыкание к празозину;

    — может вызывать задержку натрия и воды в организме.

    Бета — адреноблокаторы._. Пропранолол, окспреналол, пиндолол, талинолол. Сравнивают по:

    1) Бета-адреноблокирующая активность.  За единицу принимают пропранолол. Максимальное действие — блокада 60% бета1-рецепторов миокарда  (большая блокада вызывает десимпатизацию сердца и сердечную недостаточность).

    2) Кардиоселективность.  Ею обладает талинолол (избирательная блокада бета1-адренорецепторов миокарда).  Меньше  побочных эффектов.

    3) Внутренняя симпатомиметическая  активность.  Без  нее  — блокируют все без исключения.  С нею — контролируют степень бета-блокад (меньше шансов передозировки).  Внутренней симпатомиметической активностью не обладает только пропранолол.

    Показания к применению: ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии, гипертоническая болезнь (при тяжелых  формах в комбинации с диуретиками), могут быть средством родо-стимуляции.

Побочные эффекты:

    1)Бронхоспазм, усиление секреторной активности бронхов.

    2)При отмене — обострения.

    Альфа, бета-адреноблокаторы._. Лабеталол. По фармакологическим эффектам и побочным действиям можно считать суммой прозерина  и пропранолола. Применяют при артериальной гипертензии и гипертонической болезни.

Адренолитики непрямого действия или симпатолитики.

    1. Гуанитидин (октадин).  Накапливается  в  пресинаптических окончаниях и вытесняет норадреналин. Происходит опустошение запасов. Октадин также ингибирует обратный захват норадреналина.     Применяется при  тяжелых и злокачественных формах гипертензии, если не действуют другие препараты. «Препарат отчаяния».

    2. Орнид (бретилий).  Уплотняет  пресинаптическую  мембрану. Блокада калиевых каналов в сердце.  Увеличение длительности потенциала действия и периода рефрактерности.

    Показания:

    — купирование гипертонического криза, внутривенно,

    — лечение сердечных аритмий,

    — профилактика фибриляции желудочков после инфаркта миокарда.

    3.АльфаметилДОФА (допетит, альдомет).  Преимущественно центральное действие.  Ложный предшественник медиаторов. Захватывается,  включается в цепь химических реакций. Из него образуется альфа-метилнорадреналин, обладающий высоким сродством к тормозным  альфа2-адренорецепторам сосудодвигательного центра => сни-

жается артериальное давление. Действует на вторые-третьи сутки. При артериальной гипертензии легкой и средней тяжести. Побочные эффекты: седативный (сонливость, вялость)  -задержка натрия и воды. Отеки.

    4.Резерпин. Центральное и периферическое действие. Связывает ионы магния в пресинаптическом окончании,  нарушается транспорт норадреналина в гранулы,  медиатор переходит  в  свободную фракцию и легко разрушается ферментом МАО.  Снижается общее периферическое сопротивление сосудов, набюдается брадикардия. Показания:

    1) Гипертоническая болезнь. Применяется в комбинации с другими: с диуретиками, периферическими вазодилятаторами.

    2) Слабые антипсихотические свойства (нейролептик).

    3) Симптоматическое лечение тиреотоксикоза.

    Побочные эффекты: а)увеличение   тонуса    парасимпатической нервной системы  (брадикардия,  бронхоспазм,  усиление моторики желудочно-кишечного тракта и желудочной секреции).     б) седативное действие, снотворное.     в) при длительном применении — резерпиновая депрессия.
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА.

    Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях, является медиатором (возбуждения) в ЦНС.

    Гистаминовые рецепторы
:

    Н1-рецепторы.

    1. В гладких мышцах, в том числе в бронхах. Возбуждение вызывает спазм: увеличивается концентрация инозиттрифосфата, следовательно — увеличивается концентрация кальция.

    2. В периферических сосудах. Вызывает их расширение и повышение проницаемости.

    Н2-рецепторы.

    1. Обкладочные клетки желудочных желез. При воздействии образуется циклическая АМФ (цАМФ).  Она активирует протеинкиназы, которые фосфорилируют (активируют) белки, способствующие секреции H+(ионы водорода) и Cl-(ионы хлора).

    2. Миокард. Увеличивается частота и сила сердечных сокращений.

    3. Тучные клетки.  Тормозящие рецепторы (отрицательная  обратная связь). Уменьшается вход кальция.

 

   Н1-гистаминоблокаторы.

    Уменьшают спазм гладких мышц, тормозят расширение сосудов и увеличение их проницаемости (снижают проницаемость).
Таблица эффективности действия в условных единицах.
Препарат            Противоаллергическое                 Седативное                   М-холинолитическое

Димедрол                            2                                               2                                              2

Дипразин                             4                                               3                                              2

Супрастин                           2                                               1                                              1

Диазолин                      1                                  0                                  0

Клемастил                    3                                  1                                  1

Фенкарол                     2                                  0                                  0

Димебон                       2                                  0                                  0

Гисманал                      3                                  1                                  0

Ципрогептадин             4                                  2                                  1

Применение: все — противоаллергические,  некоторые -  седативные (димедрол, дипразид).  Н1-блокаторы применяются при бронхиальной астме, аллергическом рините, при сенной лихорадке.

    Н2-гистаминоблокаторы._.

Лечение  язвы желудка,  пептического эзофагита.

Заживляемость язвы в течении 8 недель =90-95% случаев.
Побочные эффекты ("+" — вызывает,"-" — не вызывает,  "(" — иногда вызывает):

Побочное действие

Циметидин может угнетать активность цитохрома  P450  в  печени, вызывать головную боль,  спутанность сознания. Другие возможные осложнения при приеме этого препарата -  гинекомастия,  блокада рецепторов андрогенов, нарушения половой сферы.

Серотонинэргические средства

       Серотонин ( 5 — гидрокситриптамин ) в организме синтезируется из триптофана.

            Функции :

    1.Медиатор в ЦНС ( центральное серое околоводопроводное вещество)  торможение потока болевых импульсов,  подкрепление положительных эффектов.

    2.Гормональный модулятор активности эффекторных клеток.

    3.В тромбоцитах ( минимально синтезируется, но накапливается ( депо ) )

Рецепторы

               с1                  с2                     с3

С1 — рецепторы :

     1.ЦНС -  торможение  импульсов  ( за счет увеличения входа калия в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны ).

     2.Периферическая нервная система

Сосуды                          Гипотензивное действие

Сердце                           Тахикардия

Общее действие           Гипотермия

C2 — рецепторы

     1.ЦНС — возбуждение

     2.Периферическая нервная система

Кишечник                 спазм

Сосуды                      спазм

Бронхи                       спазм

Общее                   анальгезия

    3.Тромбоциты — агрегация
    С3 — рецепторы

     ЦНС, вегетативные ганглии  à      анальгетическое действие, возбуждение ЦНС, рвота .

Серотониномиметики

    Серотонин.

Усиливает агрегацию тромбоцитов. Назначается при кровотечениях, как радиозащитное средство.

    Фенфлурамин

Увеличивает выделение серотонина, не обладает выраженным периферическим действием. Назначается при алиментарном ожирении.

    Флуоксетин, Квипазин

Антидепрессанты, ингибируют обратный захват серотонина. Маниакально-депрессивный психоз.

    Буспирон, Уропезил — С1-миметики

Назначается при   артериальной   гипертензии,  обладает         анальгетическим эффектом, атипичный транквилизатор ( не потенциирует действие веществ угнетающих ЦНС ).

Серотонинолитики

    Ципрогептадин ( неселективный серотонинолитик,  гистаминоблокатор) Назначается при аллергии,  злокачественных новообразованиях ( симптоматическая терапия ),  некоторых формах мигрени.

    Кетансерин ( С2-литик ) Назначается при артериальной гипертензии,  мигрени  злокачественных  новообразованиях (симптоматическая терапия )

    Пимозид ( С3-литик ) Нейролептик.

    Миансерин ( С3-литик )        Антидепрессант ( экзогенные и реактивные депрессии ).

    Перитол ( неселективный серотонинолитик )         При мигрени и аллергии.
                     Дофаминовая система

    доза, условные              рецепторное                           фармакологические эффекты

     единицы                            действие

            1                                специфическое                 Д1-рецепторы: расширение сосудов

                                          действие на                                        почек, сердца, брюшной полости   

                                            дофаминовые:                Д2-рецепторы: уменьшение выделения

                                                                                                         норадреналина

                                                                                   Д3-рецепторы ( ЦНС ): психотропное действие

             3                             бета-1 адрено-                    Усиление сократимости миокарда

                                              рецепторы

          5 — 10                             альфа-адрено-                        Спазм сосудов

                                    рецепторы

Дофамин и его производные (добутамин). Неселективный стимулятор и дофаминовых и альфа-адренорецепторов. При сердечной недостаточности ( не вызывает тахикардию )

     Добутамин ( бета-адреномиметик ).

     Апоморфин ( дофаминомиметик )

В наркологической практике для лечения алкоголизма ( принимают  вместе с алкоголем так как приводит к ухудшению субъективного состояния, вызывает тошноту и рвоту ).

     Бромокриптин ( дофаминомиметик )     Для уменьшения послеродовой лактации.

Дофаминоблокаторы

     Галоперидол ( Д2-блокатор )     Антипсихотическое действие ( лечение шизофрении )

     Метаклопрамид ( периферический дофаминоблокатор )     Усиливает моторику желудочно-кишечного тракта,     противорвотное действие

     Сульпирид ( неселективный дофаминоблокатор ) Антипсихотическое средство нового поколения.

              Средства для наркоза ( общие анестетики )

       Препараты, вызывающие хирургический наркоз, что является обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется в выключении сознания и угнетении болевой чувствительности.

       1779г. английский химик Девик обнаружил, что закись азота вызывает потерю сознания.Через 50 лет английский хирург Тигман  -  попытался  использовать  закись азота при хирургических операциях.

       1884г. американский стоматолог Уелс проверил закись азота и стал работать на пациентах.Но требовалась большая концентрация, что приводило к гипоксии и смерти.

       1846г. американский врач Дженсон применял эфир для обезболивания.  Морган применял эфир при удалении зубов. В хирургической операции по удалении сосудистой опухоли. Официальная дата открытия наркоза.

1847г. в Москве — Иноземцев

       в СПб -    Пирогов Использовали эфир для общей анестезии ( удаление рака молочной железы ) Пирогов впервые в  военно-полевых  условиях  использовал наркоз (эфир)

                           ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ

1.ИНГАЛЯЦИОННЫЕ

1.а  Летучие жидкости

            эфир                 изофлюран       фторотан        энфлюран           пентран         трилен

1.б Газы

            закись азота     циклопропан

2.НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ

2.а Барбитураты           тиопентал натрия

2.б Прочие        пропранидид, виадрил, оксибутират натрия, кетамин
    продолжение
--PAGE_BREAK--
Механизм действия

        Блокада синаптической передачи на уровне ЦНС.

Существует 4 теории

1.Теория общих систем Угнетают энергетический метаболизм нейрона или его специфические рецепторы ( доказано для тиопентала натрия )

2.Теория единого участка                Есть единый участок для всех общих анестетиков

           

    ???
прямое взаимодействие с компонентами мембран

3.Пептидная                                         пептидами

4.Липидная                               липидами

Общие анестетики :

1) Большинство  не взаимодействуют со специфическими рецепторами ( холино-, адрено)

2) Не изменяют метаболизм нервных клеток и их потенциал покоя

3) Вызывают стабилизацию электровозбудимой части  мембраны нейрона,  то есть нарушают ее проницаемость для различных ионов ( Ca,K,Na,Cl ),  это приводит к увеличению критического  уровня деполяризации,  поэтому  потенциал действия не возникает и возбуждение от нейрона к нейрону не  проходит

5.Липоидная  теория

Эффективность  общих  анестетиков  связана  с  их коэффициентом растворения

                                                    растворимость в масле

коэффициент растворения  =             -----------------------------------

                                                    растворимость в воде

эфир ( диэтиловый ) = 2.4, хлороформ = 70, фторотан = 300

       Общие анестетики  фиксируются  на  мембране  нейрона, что приводит к снижению подвижности липидо-белкового  слоя, вследствие чего происходит блокада натриевых каналов, уменьшается количество открытых каналов. Общий итог — — уменьшается потенциал действия, увеличивается латентный период, уменьшается амплитуда и следовая гиперполяризация.

Период введения

Стадии

       1.Анальгезия           сознание притупляется, рефлексы повышаются, боли нет

       2.Возбуждение           утрата сознания,  моторное  возбуждение,   увеличение частоты  дыхания,  увеличение артериального давления, активация эндокринной системы  (  выброс  адреналина,           глюкокортикоидов )

Период поддержания наркоза

       3.Хирургический наркоз       ( поверхностный, глубокий, сверхглубокий )  отсутствие сознания, отсутствие рефлексов, кроме жизненно важных, расслабление мышц, подавление всех видов чувствительности

Период выведения из наркоза

        4.Пробуждение

Гарантийный фактор— разница между критическим уровнем  деполяризации и абсолютной величиной потенциала действия.

Механизмы:

Стадия анальгезии                   

Подавляются мелкие нейроны ретикулярной формации, что приводит к уменьшению восходящего болевого потока.

   Стадия возбуждения

     Угнетаются нейроны коры, при этом угнетается нисходящий      корковый контроль и растормаживаются подкорковые нейроны и нейроны гипоталамуса

   Стадия хирургического наркоза

     Общий анестетик проникает  в большинство образований ЦНС и      приводит к равномерному угнетению всех структур за  исключением  сосудодвигательного  и дыхательного центров.  Пока они функционируют — хирургический наркоз, при их угнетении  агональная стадия

Сила общих анестетиков

     Галогенизация структур общих анестетиков приводит к увеличению их липоидотропности и силы наркотического эффекта.

    1-е место — Изофлюран ( содержит атомы фтора )

    2-е место — Энфлюран, Метоксифлюран ( содержат фтор и хлор )

    3-е       — Фторотан ( содержит фтор, хлор и бром )

    4-е       — Эфир и Закись азота ( не содержат галоидов)

                            Безопасность

       Наркотическая широта — разница между токсической и терапевтической  концентрациями.     Эфир = 50 мг/кг     Фторотан = 35 мг/кг     Циклопропан = 15 мг/кг
       Побочное действие:

       Раннее.

    1.Период введения в наркоз

       Рефлекторно — возбуждение блуждающего нерва из-за  местного раздражающего действия

1.Спазм бронхов       

2.Замедление дыхания       

3.Замедление частоты сердечных сокращений или  остановка  сердца       

4.И так далее..

       Стадия возбуждения: Эфир и Метоксифлуран — 10-20 минут

                            Фторотан — 1-2 минуты

    2.Период поддержания наркоза

Блокада симпатических ганглиев — снижение  артериального давления, уменьшение  сосудистых  реакций,  уменьшение силы сердечных сокращений ( Фторотан, Метоксифлуран, Изофлуран)

       Увеличение артериального давления — Циклопропан

       Собственный вагомиметический эффект — Циклопропан,  Фтортан

       Увеличение чувствительности миокарда к эндогенным  катехоламинам — Фторотан, Метоксифлуран, Энфлуран, Циклопропан

       Нарушение кислотно-основного равновесия, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров

    Позднее.

    3.Постнаркотические эффекты

       а) Местное раздражение ( бронхопневмонии, ателектазы)

       б) Собственное токсическое действие на внутренние органы

    ( Эфир, Метоксифлуран; Фторотан — гепатит у анестезиологов)

                      КОМБИНИРОВАННЫЙ НАРКОЗ

       1.Этап — Премедикация

       Снотворные, транквилизаторы, нейролептики, наркотические анальгетики, М-холинолитики ( Атропин )

       2.Этап — Вводный наркоз ( неингаляционный )

Для поддержания наркоза чистым фторотаном требуется концентрация 4 объемных процента,  а при предшествующей премедикации с вводным наркозом требуется 0.5  объемных  процента.Дополнительно вводятся миорелаксанты так как эфир только в больших концентрациях может вызывать расслабление мышц.

                      НЕИНГАЛЯЦИОННЫЙ НАРКОЗ

Достоинства :

       1. Быстрое развитие наркоза, без стадий

       2.Достаточно просто

          НО    Неуправляемо

                         Тиопентал натрия

       Введение наркоза  — 10-20 секунд,  продолжительность эффекта — 20-30 минут.Ассимилируется жировой тканью и поэтому наблюдаются длительные постнаркотические депрессии. Разрушается в печени — наркоз быстро прекращается.

       Достоинство — дешевизна

       Недостатки: опасен ( токсическое угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров ), вагомиметические эффекты — требуется предварительное введение М-холинолитиков,  наркоз недостаточно глубокий  — увеличение артериального давления, двигательные реакции.

       Используется как вводный наркоз.

                      Пропанид ( Сомбревин )

       Введение наркоза  — 10-20 секунд,  продолжительность эффекта — 3-5 минут,  через 20-30 минут -  действие  исчезает полностью

       Достоинства :  Расширяет  коронарные  сосуды,  уменьшает чувствительность к эндогенным катехоламинов, малотоксичен ( можно вводить 3 раза подряд ). Используется как вводный наркоз и самостоятельно.
                              Предион

       Продолжительность действия — 40 минут.

Достоинства :  глубокий, малоопасен, расслабляет гладкие мышцы, снижает чувствительность миокарда к эндогенным катехоламинам. Недостаток -  местное  раздражающее  действие ( тромбоз, тромбофлебит).

                        Оксибутират натрия

       Введение наркоза — 20-30 минут,  продолжительность действия — 1.5-3 часа.

Достоинства :  Увеличивает устойчивость к гипоксии  (  в том числе ЦНС ),  улучшает мозговое кровообращение,  низкотоксичен, увеличивает  общее  периферическое  сопротивление сосудов без спазма прекапиллярных сфинктеров. Недостаток — при быстром внутривенном введении  -  кратковременные тонические судороги, апноэ.

                              Кетамин

       Введение наркоза — 30 секунд, продолжительность действия — до 15 минут. Диссоциативный анестетик: угнетает ассоциативную кору,  таламус;  активирует  лимбические центры — то есть вызывает не наркоз,  а глубокий сон и мощную  анальгезию. При внутривенном введении — 2 часа и больше, при внутримышечном введении — 3, 4 часа и больше. Достоинство -  используется как  мононаркоз при экстренных состояниях. Недостаток — галлюцинации приятного характера, после них у 15% — дезориентация.

                    НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

    Основные эффекты :

       1.Анальгезия        2.Жаропонижение        3.Противовоспалительный эффект

                              КЛАССЫ

       Производные :

       1.Салициловой кислоты Аспирин ( ацетилсалициловая кислота ), натрия салицилат

       2.Пиразолона Анальгин, амидопирин, бутадион

       3.Анилина Фенацетин, парацетамол

       Показания: головная, зубная боль, миалгия, невриты, лихорадка.

 Салицилаты и производные пиразолона объединены в  группу  нестероидных противовоспалительных средств.

       4.Антраниловой кислоты Мефенамовая кислота,  флуфенамовая  кислота,   толфенамовая кислота

       5.Индолуксусной кислоты Индометацин, сулиндак

       6.Фенилуксусной кислоты Диклофенак натрия ( Вольтарен ), алклофенак

       7.Пропионовой кислоты Ибупрофен ( Бруфен ), напроксен

       8.Оксикамы Пироксикам, теноксикам

Классификация по уменьшению жаропонижающего  и  противовоспалительного эффекта

Вольтарен > Индометацин > Бруфен > Анальгин,  Амидопирин > Пироксикам > Напроксен > Аспирин > Парацитамол

              Болеутоляющий эффект общих анальгетиков

    Центрально_. :

Проникают через  гематоэнцефалический  барьер и нарушают проведение болевых импульсов на уровне таламуса (  восходящие пути )

       Ингибируют синтез  простагландина-Е2   и   простагландина-F2-альфа

    Периферически_. :

       Ненаркотические анальгетики блокируют взаимодействие алгогенной субстанции ( брадикинина ) с периферическими ноцицепторами. Снижая отек они уменьшают механическое  раздражение  рецепторов. И на периферическом уровне они ингибируют  синтез  простагландинов :  Е2 и F2-альфа,  которые увеличивают чувствительность ноцицепторов к факторам таким образом  ненаркотические анальгетики повышают болевой порог.

                   Противовоспалительный эффект

       Механизм ингибирования синтеза простагландинов :

    Мембранные фосфолипиды  -->  Арахидоновая кислота,  которая далее может превращаться по двум путям :

       1.Липооксигеназная реакция Арахидоновая кислота ---> лейкотриены

       2.Циклооксигеназная реакция Арахидоновая кислота ---> простагландины

    Ненаркотические анальгетики ингибируют циклооксигеназу

       Противовоспалительная активность:

       Аспирин                        1

       Индометацин                  217

    Снижают проницаемость  капилляров  и  экссудативные явления при воспалительном процессе. Стабилизируют лизосомальные мембраны, что предупреждает выход ферментов в ткани. Уменьшают выработку макроэргов в том числе АТФ,  что приводит к нарушению окислительного и гликолитического  фосфорилирования -> нет энергообеспечения воспалительного процесса  -> он затухает.

                       Жаропонижающий эффект

       Простагландин-Е1 активирует   аденилатциклазу,   которая превращает  АТФ  в  циклическую  форму аденозинмонофосфата. Циклическая форма АМФ способствует взаимодействию кальция и натрия на  гипоталамус.Одновременно  он  снижает активность центральных звеньев симпатической нервной системы, что приводит к расширению сосудов и поднятию температуры. На гипоталамус кроме того действует интерлейкин-1

    1) Ингибируют  синтез  простагландинов-Е1 и препятствуют их пирогенному влиянию на нейроны преоптической области  гипоталамуса,  центра терморегуляции,  в том числе теплопродук ции.

    2) Ингибируют  синтез  эндогенных пирогенов, в том числе интерлейкина-1

                            САЛИЦИЛАТЫ

       Уступают производным пиразолона но превосходят производные анилина

       Не рекомендуются детям до 12 лет,  потому  что,  угнетая циклооксигеназу, они активируют липооксигеназу. Из-за этого образуется большее количество лейкотриенов и других  факторов анафилаксии,  которые  приводят  к бронхиальной астме (лекарственной ) у детей. Они являются  одним  из факторов риска для возникновения синдрома Рея ( энцефалопатии,  жировая дистрофия  печени и головного мозга ). Являются антитромбоцитарными препаратами,  слабыми антикоагулянтами. Могут использоваться для профилактики тромбоцитоза. Не рекомендуется применение при язве,  вообще длительное применение ( повреждение слизистой оболочки ).

                      ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА

       Ингибирукют кроветворение, могут приводить к агранулоцитозу, лейкопении.

                                                                                    ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА

       Наиболее слабые,  не  раздражают слизистую желудочно кишечного тракта, не влияют на кровь.

          Побочное действие ненаркотических анальгетиков

       1.Нарушения желудочно-кишечного тракта

    При однократном  применении — диспептические явления (боли), при курсовом — эррозивные и язвенные повреждения  слизистой желудка  и  двенадцатиперстной кишки ( снижение синтеза простагландинов приводит к снижению репаративных способностей слизистой)

       а) Наиболее безопасно,  с малой степенью вероятности язвообразования: Бруфен, Амидопирин, Вольтарен, Анальгин

       б) Со средней степенью вероятности: Пироксикам, Напроксен, Бутадион

       в) С высокой степенью ульцерогенной опасности :  Ацетилсалициловая кислота,  Индометацин. Поэтому назначаются синтетические аналоги простагландинов ( Цитотек — аналог простагландина-Е )

       2.Задержка натрия, воды, хлора в организме -> увеличение артериального давления, отек. Бутадион, Индометацин, Аспирин

       3.Влияние на почки

       4.Изменения со стороны крови Анальгин, Индометацин

       5.Нарушения со стороны центральной системы :  головокружение, сонливость, утомляемость

                     НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

    Избирательно угнетают  болевую чувствительность без нарушения сознания

       Классификация

       По источнику получения и химическому составу

    1.Естесственные алкалоиды опия Морфин, Кодеин, Омнопон

    2.Полусинтетические

Производные пипиридин-фенантрена Этилморфин, Бупренорфин, Налбуфин, Героин

    3.Синтетические

    А) Производные пипиридина Промедол, Фентанил,

    Б) Производные беензморфана Пентазоцин

    В) Производные морфинана Буторфанол

    Г) Производные различных химических групп Трамадол, Тимидин, Просидол

       По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами

       1.Агонисты Остальные опиаты

       2.Агонисты-Антагонисты

    Характерна смешанная активность,  меньше побочных эффектов, меньше угнетают дыхание,  вызывают менее выраженное  пристрастие. Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин, Бупренорфин

       3.Антагонисты Налорфин ( менее удобен ), Налоксон, Налтрексон

                         Механизм действия

       _.Ноцицептивная система

    А-дельта ( тонкие миелиновые ) и С ( безмиелиновые ) волокна идут в задние рога спинного мозга,  от вставочных нейронов в ретикулярную формацию,  оттуда — в гипоталамус, таламус и кору головного мозга.

       а) увеличивают болевой порог

       б) увеличивают период переносимости боли

       в) уменьшают генерализованную реакцию на боль

       2.Антиноцицептивная система

    В нее входят: центральное серое околоводопроводное вещество, ядра шва,  голубое пятно,  некоторые ядра  ретикулярной формации. Увеличивают тормозное влияние на уровне задних корешков.

       3.Система положительного и негативного подкрепления

                               ИТОГ

    Наркотические анальгетики  нарушают  проведение болевых импульсов через ноцицептивную систему на разных уровнях ЦНС.

       1) Уменьшают проведение болевых импульсов на уровне задних рогов,  ретикулярной формации, ассоциативных ядер таламуса.

       2) Увеличивают  активность  структур   антиноцицептивной системы.

       3) Усиливают нисходящее  тормозное  влияние  на  уровень задних рогов спинного мозга.

       4) Увеличивают активность структур положительного  подкрепления.

       5) Уменьшают активность структур негативного  подкрепления.

       6) Увеличивают болевой порог.

       7) Значительно увеличивают интервал переносимости боли.

       8) Уничтожают или уменьшают генерализованную реакцию  на боль.

                Нейро-химические механизмы действия

    Эндогенные: бета-эндорфины, динорфин, энкефалины, метэнкефалины.

       Существует 2  вида рецепторов ( по заряду ) — анионные и катионные.Морфин соединяется с анионными рецепторами — своей гидроксильной группой,  а с катионными — метильной группой. Морфин входит  в  «полость»  рецептора  и  приводит  к уменьшению входа кальция в клетку и увеличению проницаемос ти для калия.

                    Группы опиатных рецепторов

    МЮ — анальгезия,  угнетение дыхания, седативный эффект, эйфория, миоз.

    ДЕЛЬТА — анальгезия, угнетение дыхания, лекарственная зависимость, эйфория.

    КАППА — анальгезия, седативный эффект, митоз, дисфория.

    СИГМА — галюциногенный эффект.

                            Наркомания

    Непреодолимое стремление продолжить дальнейший прием препарата и добиваться этого любыми средствами.

       1. Психическая зависимость  при отмене — отрицательное  настроение,  субъективное  ухудшение состояния

       2. Физическая зависимость. При  отмене — абстинентный синдром: тревога, беспокойство,  нарушение сна, отсутствие аппетита, тошнота,  рвота, диаррея, тремор, боли в мыш цах и суставах.

    Морфин

    По активности принят за условную единицу, продолжительность действия (анальгезия) — 4-5 часов.  Вызывает эйфорию, душевный комфорт,  поверхностный  сон,  угнетение  дыхания  (уменьшение возбудимости  дыхательного центра углекислым газом и любыми рефлекторными воздействиями ).  Малые  дозы — уменьшение частоты дыхания и увеличение глубины, при увеличении дозы — уменьшение и частоты и  глубины  дыхания,  при введении токсической дозы — дыхание Чейна-Стокса и остановка.

       Имеет противокашлевой эффект,  за счет угнетения  кашлевого центра. Вызывает брадикардию,  уменьшение диуреза ( за счет увеличения концентрации  вазопрессина  ),  гипотермию.  При первом введении у 15% — тошнота, у 40% — рвота ( увеличение активности рвотного центра ). Еще вызывает:

       Увеличение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта ( сфинктеров ),  снижение секреции соляной кислоты,  уменьшение перистальтики --> запоры; увеличение тонуса мочеточников и мочевого пузыря, уменьшение их рефлекторного ответа на растяжение.

      
      Кодеин

    В 10-15 раз менее активен чем морфин,  является противокашлевым средством, выпускается в комбинации с ненаркотическими анальгетиками ( Седалгин, Салпадеин ( Кодеин + Парацетамол ) ) и другими препаратами.

       Омнопон

    Является суммой нескольких опиатов,  в том числе Папаверина — поэтому обладает спазмолитическим действием. В 2-4 раза  менее  активен  чем  морфин,  продолжительность действия — 2-4 часа

       Промедол

    В 5-7 раз менее активен чем морфин, продолжительность действия — до 4-х часов.  Более выражен седативный и снотворный компонент,  вызывает меньшую эйфорию, меньше угнетает дыхание и тонус кишечника,  бронхов,  мочеточников, нет миоза и противокашлевого эффекта. Применяется для обезболивания родов.

       Фентанил

    В 80-100 раз активнее морфина, продолжительность действия — не более  30 минут.  Очень угнетает дыхание.  Применяется в анестезиологии для премедикации и нейролептанальгезии в сочетании с Дроперидолом в соотношениях 1: 50, 1: 100. Продолжительность действия при этом увеличивается в 2-3 раза.

       Пентазоцин

    Агонист-антагонист. В 3-4 раза менее  активен  чем  морфин, продолжительность действия — до 3-х часов. Вызывает меньшую лекарственную зависимость,  меньше угнетает дыхание ( и при увеличении дозы угнетение не увеличивается ).

       Налбуфин

    Агонист (  КАППА ) — антагонист ( МЮ ).  По активности примерно равен морфину,  продолжительность действия -  до  4-5 часов. Вызывает меньшие :  лекарственную зависимость, угне тение дыхания,  эйфорию.  Обладает более сильным седативным эффектом, в больших дозах вызывает дисфорию, галлюцинации.

       Буторфанол

    Похож на  Налбуфин.  В 3-5 раз активнее морфина,  продолжительность действия — 4-5 часов.

       Трамал

    В 5-10 раз  менее  активен  чем  морфин,  продолжительность действия — до 6-ти часов. Вызывает угнетение дыхания, почти не вызывает эйфорию. Активен при внутримышечном и энтеральном введении.

       Бупренорфин

    В 20-50 раз активнее морфина,  на женщин действует сильнее, чем не мужчин, продолжительность действия — 9-12 часов. Вызывает меньшую эйфорию,  увеличение дозы не приводит к увеличению угнетения дыхания.

       Просидол

    По активности  примерно  равен  морфину,  продолжительность действия — 4 часа. Не изменяет тонус гладких мышц, не угнетает дыхание, одинаково эффективен при энтеральном и парэнтеральном введении.

       Налоксон, Налорфин

    Антагонисты опиатных  рецепторов,  не  обладают наркогенным потенциалом, не вызывают лекарственной зависимости. Продолжительность действия — 10-60 минут.
ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ

ИЛИ

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Психоактивные — изменяют психические процессы.  Психофармакологические препараты — используются в психиатрии.     2 уровня психопатологических нарушений :

       1.Психотический уровень ( тяжелый ).

    Шизофрения, психозы: маниакально-депрессивный психоз, эпилептический психоз.                Психозы могут быть идиопатические.

       2.Невротический уровень.

Неврозы и невротические  состояния.  Нарушения  в  основном энергетические и эмоциональные. Пограничные состояния между нормой и патологией. Выделяют около 50 веществ,  которые являются медиаторами ЦНС.

       Ацетилхолин_. — действует на всех уровнях ЦНС

    М1-рецепторы уменьшение входа калия, возбуждение. М2-рецепторы увеличение входа калия, торможение. Н-рецепторы ( спинной мозг ) увеличение  проницаемости  для катионов, возбуждение

       Дофамин_. ( нигростриальная система,  мезолимбическая, мезокортикальная область, tuber infundibuli, рвотный центр ) рецепторы :

    а) Постсинаптические

    D1-рецепторы -  увеличение  образования  циклической  формы аденозинмонофосфата, торможение

    D2-рецепторы — увеличение входа калия, торможение

    б) Пресинаптические

    D3-рецепторы — уменьшение выброса дофамина.

       Гаммааминомасляная кислота

    ГАМК-А рецепторы — увеличение входа хлора, торможение ГАМК-В рецепторы — уменьшение входа кальция, торможение. Нарушения в системе гаммааминомасляной кислоты — одна из причин психических расстройств.

    Далее по схеме :

    Медиатор_. — Место действия — Типы рецепторов -  Эффект

       Глутамат_. -  релейные нейроны на всех уровнях — несколько рецепторов — увеличение проницаемости для катионов, возбуждение.

       Глицин_. — спинальные вставочные нейроны — увеличение входа хлора, торможение.

       Серотонин_. ( участвует в процессах подкрепления, в генезе неврозов  (  при  нарушениях  )  ) — продолговатый мозг, мост, проекции на всех уровнях sht-1a рецепторы -  увеличение входа хлора, торможение sht2 рецепторы — уменьшение входа калия, возбуждение.

       Норадреналин_. ( принимает участие в подкреплении, нарушения при неврозах ) — мост,  ствол, проекции на всех уровнях. ( -1 рецепторы — уменьшение входа калия, возбуждение ( -2 рецепторы — увеличение входа калия, торможение ( -1 рецепторы — уменьшение входа калия, возбуждение ( -2 рецепторы — изменение тока натрия, торможение.      Пурины, Нуклеотиды_. — на всех уровнях ЦНС

    Р1 ( альфа-1 и альфа-2 ), Р2 — в основном — увеличение входа хлора, торможение

       Аденозин, Гипоксантин_. — вероятно,  лиганды бензодиазепамовых рецепторов

        Роль медиаторов в генезе психических расстройств

Психотропынй препарат           Норадреналин        Дофамин          Серотонин          Ацетилхолин

Общее психомоторное                     ++             +                      --         

      возбуждение

нейролептический
Бред, галлюцинации                 ++                    — (?)                  — (?)

Антипсихотический
Агрессивность                          +                      +                      --                      +

Антиагрессивный
Страх                                       + (?)                 — (?)                                          ++         

Антифобический
Маниакальное возбуждение                  ++                                            ++

Антиманиакальный
Депрессия                                --                                              — --                   +

Антидепрессивный
"++" — очень увеличивает, "+" — увеличивает, " — " — уменьшает, " — — "- сильно уменьшает, (?)" — недостаточно данных.
    продолжение
--PAGE_BREAK--
Классификация

       Психолептики ( угнетают )

    1.1 Нейролептики ( для лечения психозов )

    1.2 Транквилизаторы  ( для лечения неврозов и неврозоподобных состояний ) = анксиолитики = атарактики

    1.3 Общеседативные ( гипнотики ) — при бессоннице, неврозоподобных состояниях

       2.Психоаналептики ( возбуждают )

    2.1 Общетонизирующие ( адаптогены ) растительного происхождения — жень-шень, элеутерококк. Слабый стимулирующий эффект

    2.2 Психостимуляторы  (  активируют  психические и моторные процессы ). Применяются редко.

    2.3 Антидепрессанты  -  для  лечения депрессий и маниакально-депрессивного психоза в депрессивной фазе

3.Психодислептики

    Психотоксические вещества.  ( Мескмин, LSD, Силоцибин ). В медицине сейчас не применяются. Раньше — при лечении психозов. Вызывают дезинтеграцию.

       4.Нормотимики ( препараты лития )

    Карбонат лития,  Оксибутират лития. Применяются для лечения маниакально-депрессивного психоза  ( антиманиакальное и антидепрессивное действие )

5.Ноотропы

    Улучшают память,  облегчают процессы обучения, метаболические церебропротекторы.  Улучшают обменные процессы в головном мозге.  Показания  :  травмы,  интоксикации,  инсульты, расстройства психики у детей, атеросклерозы. Пироцетам, Пантогам, Аминолон, Пиридитол.

                           Нейролептики

       Производные :     1.Фенотиазина     2.Бутирофенона 3.Дифенилбутана Пимозид, Флусперилен, Пенфлуридол

    4.Тиоксантена Хлорпротиксен, Флупентиксол, Тиотиксен.

    5.Дибензазепина Клозапин, Локсапин.

    6.Бензамида Сульпирид ( Эглонил )

    7.Индола Резерпин, Карбидин.

    Выделяют типичные и атипичные нейролептики. Атипичные -  Клозапин и Сульперид — не вызывают экстрапирамидальных расстройств. Остальные — вызывают.

       Фенотиазины

    а) алифатические Пропазин, Аминазин, Левомепромазин

    б) пиперазиновые Метеразин, Этаперазин, Трифтазин, Френолон, Фторфеназин,        Тиопропеназин

    в) пиперидиновые Мепазин, Тиоридазин, Неулептил

                           Алифатические

    Седативное, слабое  антипсихотическое  действие.  Препараты выбора при начале психоза.

                           Пиперазиновые

    Антипсихотическое, слабое седативное действие. Основная терапия после купирования возбуждения алифатическими

   Пиперидиновые -  Промежуточный спектр действия

       Все антипсихотические  -  D2-блокаторы,  нейролептики — центральные  адреноблокаторы,  препараты  против  страха -  центральные холиноблокаторы

                
Эффекты нейролептиков

       1.Усиливают действие общих анестетиков.

    Сон при наркозе гексеналом ( опыт на  крысе ) при  дозе  50 миллиграмм на килограмм веса — 17 минут, при дополнительном введении аминазина в дозе 20 миллиграмм  на  килограмм  сон  увеличивается до 117 минут.

2.Гипотермическое действие Уменьшают обменные процессы, используются в анестезиологии, входят в состав литической смеси.

       3.Снижение тонуса скелетных мышц.

    При длительном введении — повышают (  катотоническое  действие ).

       4.Противорвотное действие (кроме Тиоридазина) Блокируют хеморецепторы рвотного центра.

    Это используется :

       а) при интоксикации лекарствами,  которые тем  не  менее необходимо вводить ( при лечении злокачественных опухолей ).

       б) при беременности ( препарат отчаяния )

                         Побочное действие

    1.Экстрапирамидальные расстройства Паркинсонизм ( тремор рук ). Дофамин тормозит активность холинергических нейронов, а нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы,  что приводит к растормаживанию.  При треморе, акинезии, вызванных этими лекарствами назначаются циклодол, амизил и другие.

    2.Снижение артериального давления, до ортостатической гипотензии.

    3.Угнетение дыхания.

    4.Нарушение функций печени и почек.  Наиболее опасен аминазин ( аминазиновые желтухи )

    5.Раздражение слизистых оболочек. Особенно — Аминазин.

    6.Аллергические дерматиты ( у обслуживающего персонала ).

    7.Угнетение кроветворения до агранулоцитоза.

    8.Нейролептический синдром=  депрессия  +  паркинсонизм + безразличие (индифферентность)

    9.Гипопролактинэмия. Пролактин контролирует образование половых гормонов.  Гинекомастия у мужчин, сексуальные нарушения ( угнетение ).

                     Производные бутирофенона.

    Галоперидол, Галоанизол,  Дроперидол  ( не используется как нейролептик ). Антипсихотические, нет тормозящего эффекта,  может даже активировать. Характерны экстрапирамидальные нарушения.  Применяется при  маниакальных  возбуждениях,  остром  бредовом  состоянии, шизофрении с  галлюцинациями,  всех  проявлениях   возбуждения.

    Доминирует D2-блокаторная активность.

       Резерпин

    В психиатрической практике — только при сочетанной  патологии. Психоз + гипертоническая болезнь, психоз + гипертиреоз.

       Карбидин_. — то же самое.

Побочные эффекты  резерпина и карбидина ( за счет активации парасимпатической нервной системы ): брадикардия, миоз,  усиление перистальтики, бронхоспазм, другие явления.

              Клиническая классификация нейролептиков

1. Седативные ( нейролептики высоких доз ( 200-600 миллиграмм ) ). Клозапин, Тиоредазин, Аминозин, Левомепромазин, Хлорпрогексен, Антиадренергические, антихолинергические, могут быть антисеротонинергические — поэтому много побочных  эффектов: аритмии, нарушения  аккомодации и другие.  Применяют на начальной стадии психолептического возбуждения.

    2. Антипсихотические

    Препараты средних и низких доз:

 Препараты средних доз ( 20-50 миллиграмм ): Локсапин, Трифтазин, Этаперазин, Тиопроперазин.

Препараты низких доз: Флопедиксол, Галоперидол,  Трифторперидол, Фторфеназил, Фемазид, Сульперид.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

           ( лат " trancvilage " — делать равнодушным ).  = атарактики = анксиолитики.

       Главный эффект  — устранение страха,  психической напряженности, невротических расстройств. Применяются при язвенной болезни,  гипертонии, бронхиальной астме ( психосоматического характера  ).  Транквилизаторы  изменяют активность нейронов лимбической системы и коры головного мозга.  Функции лимбической  системы

    1. интеграция сигналов с интеро- и экстерорецепторов.

    2. подсознательная оценка этих сигналов.

       В основе невротического заболевания  -  конфликт,  когда есть 2 разных тенденции поведения. Возникают застойные очаги возбуждения в лимбической системе и коре.

       Для классических транквилизаторов характерны 3 эффекта :

       1. Анксиолитический ( противотревожный  )  -  на  уровне лимбической системы.

       2. Седативный или гипноседативный — на уровне  рострального отдела ретикулярной формации.

       3. Снижение мышечного тонуса (  нарушение  проведения  в  спинном мозге ).

    Сведения относительно систем подкрепления (  положительного и отрицательного ).

    Система награды — медиальный пучок переднего мозга (  дофаминергичексие и норадреналинэргические нейроны ).  Иннервируют лимбическую систему. Электрическое раздражение вызывает положительные эмоции.

    Система наказания — перивентрикулярная  система.  Медиаторы точно неизвестны ( предполагается,  что это — ацетилхолин и серотонин ).  Иннервация — в лимбическую систему  и  другие отделы мозга.

       Транквилизаторы растормаживают систему награды и  затормаживают систему наказания. Опасность — сильная психическая зависимость (физическая  -  незначительна).   Пациенты склонны злоупотреблять транквилизаторами.

                  Классификация транквилизаторов

       Производные :

1.Бензодиазепина — самые эффективные  1,4-дибензодиазепины, триазолобензадиазепины.

2.Пропандиола — Мепрогал

3.Амизил

4.Триоксазил

5.Альфа-блокаторы центрального действия — Пирроксан

6.Средства, влияющие на серотонинэргические рецепторы — Буспирон

7.Бета-блокаторы — антиагрессивный эффект

8.Гистаминоблокаторы — Гидроксизин ( Вистарил )

                     Дневные транквилизаторы :

               ( не имеют гипноседативного эффекта )

    Мезапам ( Медазепам ),  Грандаксин ( Тофизопам ), Буспирон, Пирроксан, Триоксазин.

       Бензодиазепамовый ряд :

       1. Препараты длительного действия ( до 3-х суток) Хлордиазепоксид, Диазепам,  Феназепам, Мезапам, Хлоразепам, Празепам, Нитразепам,  Флюразепам,  Флюнитразепам.Последние три препарата — обладают гипноседативным эффектом, применяются при неврозе,  бессоннице.  Все перечисленные препараты как правило образуют активный метаболит в организме -  нордиазепам, который  долго  выводится из организма вследствие чего не характерен синдром отмены.

       2. Препараты средней длительности действия (10-20 часов) Нозепам, Лоразепам,  Альпразолам,  Бромазепам,   Темазепам. Препараты являются анксиолитиками и снотворными,  инактиви-

    руются в печени в реакции с глюкуроновой кислотой, чаще вызывают синдром отмены.

       3. Препараты короткого действия ( 3-8 часов ) Триазолам, Мидазолам. Чаще применяются в анестезиологии для потенцирования действия общих анестетиков.  Применяются как снотворные, очень характерен синдром отмены. Являются также и анксиолитиками, но не применяются по этому эффекту.

       Бензодиазепиновые транквилизаторы  влияют на специальные бензодиазепиновые рецепторы. Эти рецепторы сконцентрированы в коре и в лимбической системе,  их там в 5 раз больше ( по плотности ),  чем в стволовых структурах. Бензодиазепиновые рецепторы  существуют у всех позвоночных, начиная с костистых рыб.

            Схема действия бензодиазепиновых рецепторов

В рецептор входят :

       а) рецептор гаммааминомасляной кислоты (ГАМК-А рецептор).

       б) сам бензодиазепиновый рецептор

       в) анионный ( хлоридный канал )

       После активации бензодиазепинового рецептора  происходит увеличение связывания  гаммааминомасляной кислоты,  вследствие этого чаще открывается хлоридный канал,  хлор входит в  клетку, что приводит к деполяризации.

                Активаторы и блокаторы рецепторов :

       Активаторы -  продукты деградации циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты ( инозин и гипоксантин ). Эндогенный антагонист — пептид, его английская аббревиатура — DBI ( ингибитор связывания бензодиазепама ). Это вещество выделяется  при  стрессах  и отрицательных эмоциях и вызывает страх.

       Бензодиазепиновые препараты — наиболее безопасны.  Соотношение терапевтическая доза :  летальная доза = 1:1000 ( в нейронах есть система торможения ). Для сравнения это отношение для фенобарбитала = 1:40.

                      Показания к применению

       Диазепам:

       1. Неврозы  и неврозоподобные состояния ( необходимо сочетание с психотерапией ).

       2. Истерические и ипохондрические реакции

       3. Мышечные спазмы центрального происхождения

       4. Алкогольная и опиатная обстиненция

       5. Эпилептичский статус ( внутривенно)

       6. Эклампсия

                         Побочные эффекты

       Снижение мышечного тонуса, противопоказан при профессиях требующих длительного действия, Снижение остроты реакции, Лекарственная зависимость

       Синдром отдачи — отменяют 6-8 недель ( по 1/6 дозы в неделю ).  Если возникает синдром отмены — назначают ( -адреноблокаторы.

       Альпразолам ( Кассадан ) Мощный анксиолитик, высокое сродство к бензадиазепиновым рецепторам. Антидепрессивная активность. Сочетается с классическими антидепрессантами.  Менее выражен гипноседативный эффект. Показания: Лечение неврозов, депрессии, страхов.

       Мепротан ( 1961 год ) Сейчас используется редко.  Обладает седативным и противосудорожным действием, потенциирует действие общих анестетиков и снотворных. Снижает мышечный тонус.

       Амизил Пренаркозная подготовка ( снижает секрецию и спазмы ).  Обладает противокашлевым действием

       Триоксазин Мало влияет на мышечный тонус, используется при слабый невротических проявлениях

       Буспирон Механизм действия  -  активация пресинаптических рецепторов для серотонина — уменьшает выделение серотонина. Слабо связывается с  D2-дофаминовыми рецепторами — слабое антипсихотическое действие.

       Преимущества :     Не вызывает миорелаксацию     Минимальные седативные свойства

    Не потенциирует действие других депрессантов     Не вызывает эйфории и зависимости

       Гидроксидин Блокатор центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Нет наркотического эффекта, слабый общеугнетающий эффект. Применяется в наркологии как анксиолитик,  при проведении диагностических процедур в стоматологии (уменьшает выделение слюны).
ПСИХОАНАЛЕПТИКИ

        Психо( моторные )стимуляторы

       Производные :

    1. Пурина                                          Кофеин

    2. Фенилалкиламинов                   Фенамин, Меридил

    3. Сиднонимина                              Сиднокарб, Сиднофен

Механизм действия

       1. Прямая активация неокортекса ( Кофеин, Теобромин )

       2. Уменьшение тормозных влияний палеокортекса на неокортекс ( производные сиднониминов, фенилалкиламинов )

       3. Увеличение активности влияний ретикулярной формации

Нейрохимический механизм

       А) Производные пуринов Кофеин долго считался ингибитором фосфодиэстеразы  -->  накопление циклической  формы  аденозинмонофосфорной кислоты. цАМФ — посредник дофаминэргческих,  адренэргических,  Холинэргических, некоторых серотонинэргических влияний,  Нейропептидных влияний. В результате — увеличение активности сосудодвигательного центра. Кофеин устраняет тормозные эффекты аденозина.

       Кофеин назначают  при переутомлениях и астенических состояниях, в качестве антинаркотичского средства для устранения токсического действия общих анестетиков и как регулятор желудочной секреции.

       Б) Группа фенилалкиламинов

    Фенамин — центральный и периферический симпатомиметик. Психомоторная стимуляция  за  счет активации дофаминэргических  структур мезолимбической и мезокортикальной системы. Увеличивает выброс серотонина. Применяется при :

       Переутомлении, астении,  латентных  или  скрытых  формах психозов. Ранее  применялся  в качестве аналептика.  Мощная эйфория, наркотик.

       В) Производные синдониминов

    Центральные адренопозитивные препараты,  в отличие от фенилалкиламинов — действуют мягче, редко вызывают бессонницу и перевозбуждение, не вызывают тахикардию и увеличение  артериального давления. Применение — тоже + антидепрессанты.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ

    Депрессии встречаются у 3-5% людей. Механизм депрессий: 1. Снижение  концентрации  норадреналина  и серотонина в ЦНС   2. Увеличение количества бета-2 адренорецепторов.

Задача антидепрессанта — увеличить передачу норадреналина и серотонина

Виды депрессий

    1. По клинической картине        1 Заторможенно-апатическая  2 Депрессия с элементами       ажитации ( возбуждения )

    2. По происхождению

       Эндогенные: маниакально-депрессивный психоз, старческие депрессии

       Психогенные ( реактивные ) — когда не везет в жизни

       Органические ( опухоли,  соматические и инфекционные заболевания )

                          Антидепрессанты

1. _. Трициклические Амитриптиллин ( триптизол ),  Доксепин, Имипрамин, Нортриптиллин, Дезипрамин. Ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина. Показания: эндогенные депрессии,  энурез у детей ( имипрамин ), Хронический болевой синдром, острые панические реакции, навязчивый страх ( фобии ).

2. Препараты  "  второй  генерации "_. — блокаторы захвата норадреналина и серотонина.

    Флуоксетин и  Гразадон  -  действуют на серотонинэргические рецепторы, Мапротиллин — на ад                                                                                   ренэргиеские

    Показания: эндогенные, рефрактерные и скрытые депрессии

       3. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)_. — необратимые     МАО-А — влияет на серотонин и норадреналин,  МАО-Б — разрушает дофамин.    Ингибиторы МАО влияют в основном на МАО-А

    Ниаламид, Моклобенид,  Трансамин, Индопам, Инказан, Тетриндол, Пиразидол.

       Показания :

    депрессии в сочетаниях с тяжлыми  фобиями  и  психомоторной    заторможенностью.

                 Побочные эффекты антидепрессантов

    Трициклические

       1.Избыточная седация ( блокада Н1-гистаминовых рецепторов )

       2.Симпатомиметические эффекты  ( тахикардия,  беспокойство, инсомния ( нарушение сна ) ).

       3.Холинэргические эффекты ( нарушение зрения, задержка мочи )

       4.Ортостатическая гипотензия, кардиомиопатии

       5.Потенциирование действия депрессантов

       6.Уменьшают антигипертензивный эффект Гуанитидина, Клонитидина,

    Метилдофы.

    Ингибиторы МАО

       1.Гипертензия ( усиливается тирамином, который содержится в сыре, йогурте,  пиве --> нельзя,   

          иначе гипертензия станет злокачественной ).

       2.Гипертермия

       3.Возбуждение ЦНС, расстройство сна, судороги

       4.Угнетение детоксицирующей функции печени

     Запрещается сочетать с трициклическими антидепрессантами
    продолжение
--PAGE_BREAK--
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

    Применяются для  лечения ишемической болезни сердца,  также называющейся angina pectoris.

       Ишемическая болезнь сердца — нарушение доставки или потребления кислорода в миокарде.

       Причины

    При некоторых заболеваниях венечных артерий :

       1. Атеросклероз

       2. Ангиоспастический компонент.

    Стресс приводит  к увеличению нейрогенного тонуса и ангиоспазму --> окклюзия 75%.

       3. Тромбоэмболия

    Возникает тромбоцитарный эмбол, активируется  механизм коагуляции, что приводит к тромбоэмболии.

       Миогенный тонус тормозится аденозином — продуктом распада циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты. При дефиците энергии — расширение сосудов,  так как накапливается     аденозин.

       Потребление кислорода в миокарде пропорционально  работе сердца. Работа  сердца  пропорциональна  ударному  объему и  частоте сердечных сокращений. Работа сердца пропорциональна    венозному возврату ( преднагрузка ) и общему периферическому сопротивлению сосудов ( постнагрузка ).

     Возможности фармакотерапии при ишемической болезни сердца

       1. Увеличение коронарного кровотока

       2. Уменьшение сократимости миокарда ( отрицательное ино- и хронотропное действие )

       3. Увеличение  толерантности к физической нагрузке ( антигипоксанты )

       4. Дигиталисоподобное действие ( сердечные гликозиды )

       5. Активация анаэробного гликолиза

       6. Уменьшение  сосудистой  проницаемости  (  при высокой проницаемости появляется отек, сдавливающий сосуды )

       7. Улучшение микроциркуляции миокарда

       8. Увеличение утилизации кислорода миокардом

    Исторически первые — сосудорасширяющие средства.

     Факторы ограничивающие антиангинальную активность  сосудорасширяющих средств

       1. Препараты обладают не избирательным действием, а системным сосудорасширяющим

       2. Феномен «обкрадывания»: расширяются и здоровые сосуды, при  этом  в  здоровые сосуды уходит больше крови чем в больные, так как здоровые расширяются больше.

Классификация

       1. Сосудорасширяющие средства:    органические нитраты — нитроглицерин

       производные :     сидноиминов -   Молсидамин,  пиримидина,  фенилалкиламинов,     хромена, пурина, изохинолина.

       2. Антагонисты кальциевых каналов

       3. Бета-адренолитики — Обзидан, Анаприлин

       4. Бета-адреномиметики

       5. Антиадренергические средства разного типа действия

       6. Вспомогательные средства

Органические нитраты





Эринит — имеет только историческое значение

Способ применения  сублингвальный из-за того,  что при этом препарат минует печень.

                     Фармакодинамика нитратов

       1. Основной эффект — гидродинамическая разгрузка     уменьшает :

    венозный возврат — преднагрузку,  общее периферическое сопротивление сосудов — постнагрузку

       Вследствие этого уменьшается работа сердца и его потребность в кислороде

       2. Незначительно увеличивается доставка кислорода в миокард

       Уменьшение сосудистого тонуса и вазоконстрикторных  рефлексов, увеличение  количества коллатералей и ретроградного  кровотока

       3. Фибринолитический эффект — улучшение миккроциркуляции

       4. Противоаритмическое действие

                         Побочные эффекты

       1. Связанные с системным сосудорасширяющим  действием  (при уменьшении  артериального давление более чем на 10 миллиметров )

    а) уменьшение коронарной перфузии

    б) рефлекторная тахикардия

    в) нарушения мозгового кровообращения --> головные боли типа мигреней

       2. Развитие нитратной зависимости — чаще не у больных, а на производстве нитроглицерина

       3. Развитие толерантности к нитратам

                         Противопоказания

       1. Острый  инфекционный  миокардит с гипотонией и брадикардией ( относительное противопоказание ).

       2. Увеличение внутричерепного давления

       3. Глаукома (2. и 3. — абсолютные противопоказания)

       4. Атриовентрикулярная блокада

       5. Идиосинкразии ( индивидуальная непереносимость )

    Аллергические реакции крайне редки.
Производные сидноиминов

    Молсидамин ( Корватон )        Гидродинамическая разгрузка :

    уменьшение: венозного возврата, потребления кислорода, общего периферического сопротивления сосудов, агрегационная способность тромбоцитов, увеличение эластичности начальной части аорты,     слабое болеутоляющее действие

    Не вызывает феномен «обкрадывания»,  меньше снижает артериальное давление

       Фармакокинетика — таблетки: сублингвально или внутрь

             Производные пиримидина и фенилалкиламинов

    Производные пиримидина — Дипиридамол

                фенилалкиламинов — Лидофлазин

                разных групп — Карбокромен,  Эуфиллин,  Папаверин, Но-шпа.

Лидофлазин — блокирует фосфодиэстеразу ( это приводит  к накоплению циклической АМФ )

Дипиридамол — ингибирует аденозиндезаминазу  (  фермент, превращающий аденозин в инозин), это приводит к накоплению аденозина и расширению сосудов сердца.

    Кроме этого :        действует избирательно, при длительном  применении  активно развивается коллатеральное кровообращение, активный дезагрегант, уменьшает гипертрофию, снижает вероятность инфаркта

    Показания :

    1. Длительное лечение хронической ишемической болезни сердца с целью профилактики стенокардии и инфаркта

    2. Для  диагностики  скрытых  заболеваний  сердца  по наличию/отсутствию феномена «обкрадывания»

Антагонисты кальциевых каналов

    1. Уменьшают потребление кислорода миокардом: отрицательное ино- и тонотропное действие

       уменьшает венозный возврат и общее периферическое сопротивление сосудов

    2. Увеличивают доставку кислорода в сердце

    3. Противоаритмическое действие

    4. Замедляет атеросклероз, уменьшает кальциноз стенки

                           Классификация

       1. Производные папаверина        Веропамил = финоптин = изоптин

       2. Производные гидропиридина        Нифетидин =  коринфар  =  кордафен = кордипин = адалат =     фенигидин

       3. Производные пиперазина Цинноризин ( стугерон )

Кроме того: Дилтиазем ( кордил ), Израдипин ( ломир ), Верапамил

    Влияет на миокард,  введение внутрь,  начало — 15-30 минут, продолжительность — 6-8 часов

    выраженное противоаритмическое,  отрицательный ино-, тоно-, хронотропный эффект, слабое сосудорасширяющее.

    Нифетидин

    Влияет на тонус сосудов,  введение сублингвально,  начало -  5-10 минут, продолжительность — 3-4 часа, ино-, тоно-, хронотропное действие  отсутствует,  сильное сосудорасширяющее действие

       Побочно :

       Гипотония, приводящая к тахикардии.  Веропамил уменьшает сократимость миокарда  -  у  пожилых людей может возникнуть сердечная недостаточность,  могут возникать  атриовентрикулярные блокады.

Бета-адреноблокаторы

    Уменьшают потребность  миокарда в кислороде.  Отрицательный ино-, тоно-,  хронотропный эффект,  уменьшение частоты сердечных сокращений и артериального давления. Центральное антиадренергическое действие, антирениновое действие — уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов.  Противоаритмическое действие.

                              Побочно

       1. Связанное с некардиоселективностью бронхоспазм, нарушение периферической микроциркуляции,  гипогликемия

       2. Связанные с миокардом

    снижение активности миокарда --> сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости ( атриовентрикулярные блокады )

                         
Противопоказания

       1. Состояния,  протекающие с  уменьшением  артериального давления и сократимости миокарда

       2. Левожелудочковая недостаточность — абсолютное

       3. Аритмии по типу атриовентрикулярных блокад

       4. Бронхообструктивные заболевания

             Адренергические смешанного типа действия

Амиодарон

    блок :

    бета-адренорецепторов сердца ( слабое  отрицательное  ино-, тоно-, хронотропное действие ), ( -адренорецепторов сосудов, рецепторов к глюкагону ( улучшает депонирование углеводов )

              Бета-адреномиметики ( не применяются_. )

    Увеличивают сократимость  миокарда — увеличивается концентрация аденозина — расширяются сосуды.  Но при атеросклерозе  расширения сосудов не происходит

                          Вспомогательные

    Относятся к разным группам: психотропные ( транквилизаторы и седативные  ),  антикоагулянты и антиагреганты ( улучшают микроциркуляцию и гемореологию ),  анаболические стероиды, антигипоксанты, антитиреоидные средства ( увеличивают коэффициент Р/О в митохондриях ), антибрадикининные средства.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

       Называть их гипотензивными неправильно, так как они назначаются при гипертензии для снижения артериального  давления и применять их при нормальных цифрах артериального давления нецелесообразно.

           Классификация Артериальных гипертензий_. ( АГ )

    1. Первичная гипертензия — в 80% случаев   ( причина не ясна ) Ее называют — гипертоническая болезнь.  Лечение -  снижение артериального давления.

    2. Симптоматическая ( на фоне другого заболевания ).  Лечение — устранение причины, ее вызвавшей.

       Артериальное давление — интегративный показатель, характеризующий то перфузионное давление, под которым кровоснабжаются органы и ткани.  При снижении артериального давления падает органный  кровоток — возникают нарушения их функций.

    Артериальное давление снижают, чтобы уменьшить риск возникновения заболеваний: при увеличении артериального давления  на 10 мм рт ст риск возникновения инфаркта миокарда  увеличивается в 3 раза, увеличивается вероятность развития патологий мозгового кровообращения. В результате лечение должно исходить из 2-х принципов: необходимо снизить артериальное давление, но сохранить на приемлемом уровне органный кровоток. Поэтому давление снижают умеренно ( 180 --> 150 ), а не доводят сразу  до нормы ( в особенности это относится к людям пожилого возраста,  длительно  испытывающим  повышенное артериальное давление ).

       Артериальное давление ( АД ) = Тонус сосудов ( нейрогенный  и миогенный ) + Работа сердца ( частота сердечных сокращений ( ЧСС ) и сердечный выброс ( СВ )) + Объем циркулирующей крови ( ОЦК ).

       При введении лекарств организм борется со снижением давления: тонус сосудов снижен лекарствами --> остаются ОЦК и работа сердца — они повышаются — лекарство перестает  действовать --> необходимо :

       а) Мощное средство, которое может противостоять всем механизмам.

       б) Комплексная терапия,  влияющая сразу на  все  системы  повышения давления.

По степени тяжести :

       Легкая, умеренная, тяжелая, злокачественная

       Гипертонические кризы — внезапные,  резкие повышения артериального давления ( 160 --> 250 ).  Нужна экстренная помощь. Лекарства вводятся внутривенно или сублингвально. Существует 4 возможности снижения АД --> 4 группы препаратов.

       1. Антиадренергические  средства ( симпатическая регуляция сосудов и сердца ).

       2. Периферические  вазодилятаторы  -  снижают  миогенный компонент тонуса, но при атеросклерозе действуют слабо.

       3. Нормализаторы  водно-солевого баланса ( диуретики ) — уменьшают ОЦК + выводят из стенки сосудов натрий  (  профилактика атеросклероза ).

       4. Антагонисты ангиотензина — 2 --> последние исторически, по значению — наоборот.

                    Антагонисты ангиотензина-2

       Функции ангиотензина-2 :

    1. Вазоконстриктор ( самый сильный в организме ).  В стенке  сосуда есть рецепторы к нему.

    2. Увеличивает  секрецию  альдостерона  — задержка натрия и воды — отек сосудистой стенки + увеличение ОЦК — увеличение артериального давления.

    3. Центральное действие  -  есть  рецепторы,  увеличивающие симпатический тонус.

       Группа перекрывает все 3 механизма — монотерапия
 Препараты  уменьшающие  активность ренина плазмы за счет уменьшения выработки ренина в почках -  антиадренергические препараты ( особенно бета-блокаторы ).

    2. Блокаторы конвертирующего фермента_. — наиболее  мощные  и перспективные.

       Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл

                            Механизм :

    1. Уменьшение вазоконстрикции, обусловленной ангиотензином-2

    2. Уменьшение  секреции  альдостерона — уменьшение задержки натрия и воды.

    3. За  счет  центрального действия блокируют симпатомиметический эффект ангиотензина-2

    4. Защищают кинины ( вазодилятаторы ) от разрушения.

                            Показания :

       1. Монотерапия  АГ любой степени,  но в основном умеренной, тяжелой, злокачественной.

       2. Препятствуют  гиперкальпии  миокарда  при хронической сердечной недостаточности.

       3. Эффективны при диабетических ангиопатиях

       4. Препятствуют развитию  диабетической  нефропатии,  не допуская повышения АД в почках.

Для купирования гипертонических кризов  не  применяются, так как выпускаются только в таблетках.

             Сравнительная характеристика препаратов :

    Каптоприл

    Применяется 4 раза в день — неудобно для длительного применения + большое количество побочных эффектов :

        Ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение, рефлекторная тахикардия ( попытка  организма  препятствовать снижению АД ).

    Эналаприл, Рамиприл

       а) в их составе нет атома серы — менее выражены побочные эффекты

       б) средства пролонгированного действия ( 1 — 2 ( в тяжелых случаях ))

    3. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов сосудов

       Саралазин — внутривенно, для снятия гипертонических кризов, теоретически можно лечить АГ любой степени,  но  много побочных эффектов — не применяется.

    4. Уменьшающие секрецию альдостерона_. ( мочегонные средства )

Спиронолактон — слабое, малоэффективное антигипертензивное средство. Применяется при: гиперальдостеронизме, как калий-сберегающий препарат.

                   Антиадренергические средства

       а) Преимущественно центрального действия

       б) Преимущественно периферического действия :

    Симпатолитики — уменьшают выделение медиаторов, Альфа-адренолитики — исключают влияние норадреналина, Бета-адренолитики — тоже на сердце, Альфа, бета-адренолитики

    Ганглиоблокаторы — являются холинолитиками,   но и симпатические и  парасимпатические  ганглии  устроены  одинаково -  прерывание импульса на уровне ганглия.  Из-за слишком широкого спектра действия при АГ не применяются. Обладают быстрым и сильным эффектом — применяются для купирования гипертонических кризов и при сердечной недостаточности.

             Антиадренергические центрального действия

Клофеллин и Гуанфацин — активируют пресинаптические ( -2 адренорецепторы -  уменьшается выделение норадреналина из окончаний

       Метилдофа — нарушает синтез норадреналина,  блокируя дофадекарбоксилазу — вместо норадреналина синтезируется «ложный медиатор» — альфа-метил-норадреналин, который, несмотря на похожесть не выполняет функция норадреналина.

    Клиническая характеристика

       Клофеллин :

    1. Комбинированная терапия при умеренной и, реже — тяжелой АГ.

    2. Иногда  -  для  купирования гипертонического криза.  При этом возможно кратковременное увеличение АД ( на 15-20  минут ) обусловленное его периферическим действием.

    3. Лечение мигреней — уменьшает амплитуду пульсации артерий мозговых оболочек.

       Гуанфацин

    Комбинированное лечение АГ любой степени,  обладает пролонгированным действием — применяется 1 раз в сутки.

Метилдофа

    Слабое средство,  быстро развивается привыкание ( через месяц (  уменьшение эффекта ) ),  НО — не вредит при беременности.

                              Побочно

       1. Задержка натрия — увеличение ОЦК — поэтому назначается с диуретиками

       2. Сухость во рту — больные много пьют — увеличение ОЦК

       3. Психомоторное  торможение  — глубокий сон + амнезия

       4. Снижение либидо ( полового влечения )

    В целом  препараты  умеренной  силы  действия,  применяются только для комплексной терапии,  небезопасны для  пациента, ё много побочных эффектов.

             Адренергические периферического действия. Симпатолитики

Недостатки

Название

Начало

Прод-ть

Задержка натрия

Парасимпат.

эффекты

Нейролепт.

синдром

Ортостатич.

гипотензия
Резерпин

24 часа

5-7 дней

+

++

++

+/-
Гуанетидин

3 часа

2-3 дня

++

+

-

++ (100%)
Орнид

4-6 часов

18-36 часов

++

+

-

+

Резерпин     — нарушает депонирование медиатора в пресинаптическом окончании,  что приводит к его быстрому разрушению, применяется  в комплексе с диуретиками у пожилых людей.

    Гуанетидин

    ( Октадин ) имеет 2 механизма действия -  резерпиноподобный + ингибирование обратного захвата норадреналина пресинаптическим окончанием = сильное  действие, но  много  побочных действий :  сильно задерживает натрий, у 100% пациентов вызывает ортостатический коллапс — применяется только в условиях стационара.  Является «средством отчаяния» при тяжелых и злокачественных формах АГ,  не поддающихся другому  лечению.

    Орнид — применяется не при АГ, а при аритмиях.

                        Альфа-адренолитики

       Неселективные ( альфа-1, альфа-2 ) не применяются, кроме Фентоламина для  кратковременного  снятия  гипертонического криза. Селективные ( альфа-1 ) — широко применяются.

       Празозин

    Монотерапия АГ  любой  степени,  комбинированное лечение АГ любой степени,  для купирования гипертонических  кризов  не применяется, так как плохо растворим. Длительность действия 8-10 часов — 2 раза в сутки.

       Побочно :

    1. У 20% ортостатическая гипотензия ( это немного ) — можно применять в амбулаторной практике

    2. Головокружение, головная боль — помогает валидол, препараты, содержащие ментол ( анальгин и амидопирин не помогают ).

                       Бета-адреноблокаторы

       Механизм :

    1. Первые  4  недели  приема основное действие — уменьшение СВ, брадикардия, по прошествии 4-х недель СВ восстанавливается ( сердце «ускользает» )

    2. После 4-х недель симпатотормозный  эффект  -  уменьшение нейрогенного сосудистого тонуса — расширение артериол.

    3. Уменьшение синтеза ренина в почках

       Применение :  монотерапия  АГ легкой степени ( стресс ), комбинированная терапия АГ любой  степени.  Не  применяется для купирования гипертонических кризов так как не соответствует механизм.

       При  бронхиальной  астме,  сахарном  диабете — применяют кардиоселективные бета-блокаторы,  если изолированная АГ  — любые.

                      Альфа и бета-блокаторы.

       Лабетамол = 1/3 активности пропранолола + 1/7-1/8 активности празозина = хороший эффект.

       Монотерапия легкой и умеренной степени АГ

       Комбинированная при АГ любой степени

       Для купирования гипертонических кризов не используется.

                  Периферические вазодилятаторы

       _. «Старые, традиционные»

                        Папаверин, Эуфиллин, Ношпа, Дибазол.

       Эуфиллин — внутривенное введение при купировании  гипертонических кризов,  Ношпа  -  при спастических заболеваниях внутренних гладкомышечных органов, Дибазол — адаптоген.

       Но все  они  обладают  низкой  антигипертензивной активностью — не применяются.

       2. Новые

       Апрессин ( Гидролазин в составе Эдельфана )

    Комбинированное лечение  АГ  умеренных  и тяжелых степеней, купирование гипертонических кризов.

           Побочно :  рефлекторная тахикардия,  нарушения мозгового кровообращения, ортостатическая гипотензия, задержка натрия

       Диазоксид

Создан специально  для  купирования гипертонических кризов, применяется только внутривенно,  начало  через  2-5  минут, продолжительность 2-3 часа.

       Нитропруссид натрия — тоже

    Начало через 2-5 минут,  продолжительность 5 минут ( сверхкороткое действие ).

       Применение :

    Купирование гипертонических кризов

    Левожелудочковая сердечная  недостаточность  (  в том числе инфаркт миокарда )

    В хирургии — управляемая гипотония

       3. Антагонисты кальция

    Специфические блокаторы  кальциевых  каналов ( препятствуют  входу кальция ).

       Нифедипин и  Дилтиазем  -  наиболее  выражено влияние на  кальциевые каналы сосудистой стенки.

       Применение :

    Монотерапия АГ легкой и умеренной степени, комбинированная терапия всех степеней

    Купирование гипертонических кризов,  в том  числе  сублингвально.

       Диуретики — производные тиазидов — монотерапия.

                        СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

       Среди нарушений работы  сердца можно выделить :

    а) сердечная недостаточность и

    б) нарушения ритма

       Поэтому сердечные средства делятся на :

    а) Кардиотонические средства

    Увеличивается сила сердечных сокращений, улучшается гемодинамика.

    б) Антиаритмические средства

    Устраняют различные аритмии, действуют на проводящую систему и возбудимость сердца.

    Кардиотонические_. :

       1. Сердечные гликозиды

    Безазотистые соединения растительного происхождения

       2. Камфара

       3. Другие кардиотонические средства

    Не являются избирательными средствами,  возбуждение  ЦНС  (кордиамин ), воздействие на нейромедиаторы ( Адреналин ).

       Наперстянка_. ( Дигиталис )

    Открыта в 1543 году Л.  Фуксом. Ввел в применение 1785 году В. Визарер.  Он описал ее основные свойства как мочегонные. Позже она была изучена Боткиным в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.

       Строфант

    Молекула состоит из 2-х частей: гликона и агликона, в состав агликона  входит  лактонное кольцо. Гликон ( сахаристая часть ) отвечает за :

       Растворимость, транспорт через клеточные мембраны, тропность к белкам, скорость выведения.

       Агликон определяет кардиотонический эффект, по структуре напоминает стероидные  гормоны.  Разрыв  лактонного  кольца уменьшает или  устраняет кардиотоническое действие гликозида. Этой структурой определяются и некоторые  минералкортикоидные свойства  строфанта.  В  зависимости  от количества  сахаристых частей молекулы сердечные гликозиды  разделяются на монозиды,  диозиды,… и так далее ( не более 5 сахарис тых частей ).

       Раньше_. сердечные гликозиды разделяли на 2 группы :

1. Препараты для лечения хронической сердечной  недоста точности («группа Наперстянки» )

       2. Препараты для лечения острой сердечной недостаточнос ти ( «группа Строфанта» )

    Но с появлением чистых гликозидов ( вторичных и третичных ) препараты наперстянки применяются и для лечения острой сердечной недостаточности.

       Сейчас_. классификация по заряженности молекулы.

       1. Полярные

    Производные Строфантина: Коргликон

    Хорошо растворимы,  менее липофильные,  плохо всасываются в желудочнокишечном тракте,  почти  не  связываются с белками плазмы, назначаются внутривенно,  применяются  для  лечения обострения или острой сердечной недостаточности.

       2. Неполярные

    Пример препарата: Дигитоксин, все свойства противоположны, принимают энтерально,  используются для лечения хронической  сердечной недостаточности.

       3. Относительно полярные

    Пример препарата: Дигоксин ( Изоланид ), все свойства промежуточны, используются для лечения и острой и  хронической сердечной недостаточности.

                             Механизм

       Общий для всех, 5 основных действий :

    1. Положительное инотропное        увеличение силы сердечных сокращений

    2. Положительное тонотропное        увеличение тонуса миокарда

    3. Отрицательное хронотропное        уменьшение частоты сердечных сокращений

    4. Отрицательное дромотропное        нарушение проведения импульса

    5. Положительное батмотропное        увеличение возбудимости, нарушения ритма

    Лечебными эффектами являются 1,2 и 3  действия,  4  и  5  -     признаки передозировки.

                    1. Положительное инотропное

Увеличение силы  сердечных  сокращений -  результат прямого действия на  кардиомиоциты  (  проверено  на  изолированном  сердце ). Сердечные гликозиды взаимодействуют с собственными рецепторами, они есть в сердце и ЦНС. При взаимодействии открываются кальциевые и натриевые каналы.

                  Нормальное сокращение миокарда

       Этапы :

       1. Мембранного электрогенеза

       2. Сопряжения мембранного электрогенеза с биохимическими   процессами

       3. Непосредственной биохимии образования актомиозинового   комплекса

       4. Энергообеспечение.

Потенциал действия передается неидентифицированными системами внутрь клетки :

       а) Выброс  кальция  из  саркоплазматического ретикулума.

       б) Увеличивается вход кальция в клетку через  кальциевые каналы,  включается  кальций-натриевый насос ( уменьшающий  выход кальция ).

       в) Резко увеличивается концентрация кальция внутри клет ки.

       Под влиянием  кальция неактивный глобулярный актин переходит в фибриллярную форму. Этому переходу препятствуют ионы калия.  Меромиозные  отростки  на миозине при сокращении  связываются с миозиновыми рецепторами на  актине,  движение происходит путем  относительного  смещения миозина и актина друг относительно друга, катализатором этой реакции является тропомиозин,  который исходно закрывает рецепторы на актине. Кальций взаимодействует с активной группой  тропомиозина (  тропонином  )  — открываются рецепторы — происходит гребущее движение.

       Энергия :  миозин разрушает АТФ  -  кальций  увеличивает АТФ-азную активность миозина.  Энергетические  субстраты  -    АТФ, АДФ, креатин-фосфат. Кальций увеличивает оборот АТФ.

               Гликозиды воздействуют на все этапы_. :

       1. Лактонное  кольцо  блокирует  ферменты с SH-группой в калий-натриевом насосе — он работает медленнее -  ионы  ка лия, которые уже вышли не возвращаются — гипокалиегистия.

       2. Увеличивается выброс ионов кальция.

    Увеличивается количество кальция, входящее через кальциевые каналы. Нарушение функционирование калий-натриевого  насоса  — задержка  выхода кальция — еще больше увеличивается кальциевый «залп».  Увеличенная концентрация кальция и  дефицит калия приводят к ускорению образования фибриллярного актина  из глобулярного. Увеличение содержания кальция :

       Увеличение скорости взаимодействия его с актином — ускорение открытия рецепторов на актине.

       Ускорение взаимодействия  миозина  с  АТФ  +  увеличение АТФ-азной активности миозина приводит к ускорению  движения — ускорение  расщепления АТФ ( увеличение энергообеспечения).

       Гликозиды :

    1. Блокируют активный транспорт катехоламинов  к  сердцу  -  уменьшение  их  содержания  в тканях — их больше в активной  форме

    2. Перераспределение натрия и калия

    Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума  -  инотропный эффект.

    3. Уменьшение фактора расслабления ( не идентифицирован )  Выброс кальция из ретикулума.

                   Общий итог влияния на обмен.

       Содержание гликогена — уменьшается, содержание   лактата — уменьшается, потребление глюкозы  — уменьшается,  потребление жирных кислот — увеличивается, обмен АТФ, АДФ, креатинфосфата — увеличивается, содержание АТФ, АДФ, креатинфосфата — увеличивается,  потребление кислорода уменьшается или не изменяется

    В результате не только увеличивается работа,  но и увеличивается энергетический обмен, не приводя к дефициту кислорода и увеличению потребления глюкозы.

       2. Отрицательное хронотропное (в основе лежит инотропное действие).

    Брадикардия из-за включения блуждающего нерва :

       а) синокардиальный эффект

    Если увеличивается  работа  сердца — увеличивается давление — начинают реагировать барорецепторы синоаортальной зоны  -  импульсы идут  в ядро блуждающего нерва — замедление работы сердца.

       б) кардиокардиальный эффект

    При увеличении силы сокращения происходит и  более  сильное  сжатие -  реагируют специальные рецепторы,  расположенные в  самом миокарде — импульсы в ядро блуждающего нерва — замедление работы сердца.

       Сердечная недостаточность сопровождается застоем  в  венозной системе,  особенно в устьях полых вен ( там есть рецепторы ). Чем больше застой — тем больше влияние на симпатические центры — увеличение частоты сокращений.  Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и  устраняют  застой.

       Дополнительно,  при   воздействии  сердечных  гликозидов уменьшается гипоксия ( которая снижает критический  уровень деполяризации синусового  узла  ) — медленнее возникают потенциалы действия — уменьшается частота сердечных  сокраще ний.

                  Суммарно :

    Увеличиваются :

    коэффициент полезного  действия,  ударный  объем,  насосная функция сердца, коронарный кровоток, минутный объем крови (не смотря  на  замедление частоты сокращений ),  циркуляция крови, давление, скорость кровотока, мочеотделение ( увеличивается почечный  кровоток ) — снижается объем циркулирующей крови.

    Уменьшаются :

    период достижения максимального напряжения, остаточный объем, венозное  давление ( + увеличивается тонус вен ),  портальная гипертензия, застой крови в тканях — исчезают отеки.

Параметры

Полярные

Неполярные

Получают из

Наперстянки, Горицвета

Строфанта, Ландыша

Активность

1000 — 4000 КЕД

8000 — 11000

Кумуляция

выражена

не выражена

Эффект

через 30-50 минут

2-5 минут

Энтеральный коэффициент

= 1

менее 0,1 — 0,2
Квота элиминации 7-20 %

более 50 %

( доля выведения )             Полярные не связываются с белками — быстрый и сильный эффект и быстрая элиминация через почки

    КЕД -  кошачья единица действия — количество препарата достаточное для того,  чтобы вызвать  остановку сердца у кошки  в систолу.

       Препараты наперстянки связываются до 80%  -  циркулируют  по энтеропеченочному кругу :

       Желудочно-кишечный тракт — печень — с желчью в ЖКТ  -  в   печень и так далее.

       Сравнительная характеристика препаратов Наперстянки :
Дигоксин

Дигитоксин

Всасывается

60 — 80 %

до 100 %

Связывается с белками

25 %

90 — 98 %

Разрушается в печени

70%  (30 %  выводится в неизменном виде)

100%

Энтеропеченочная циркуляция

6 — 8 %, до 10 %

до 50 %

Период полужизни в плазме

24 — 48 часов

до 5 дней

Терапевтическая концентрация

0,5 — 2,0 наног/мл

20-35 нг/мл

Активность

4000 — 5000

1500 — 2000

Время максимального эффекта

4-6 часов

6-12 часов

Длительность действия после отмены

до недели

до 18-20 дней

Недостаток сердечных глликозидов — очень маленькая терапевтическая широта

Субтерапевтическая доза

0.8

20

Терапевтическая

0.9-2.0

20-35

Токсическая

3.0

45-50

                           Интоксикация

       Резко выраженная брадикардия с появлением  дромотропного действия ( атрио-вентрикулярная задержка ).

       1. Уменьшение концентрации калия — нарушение проведения

       2. Блок SH-групп ферментов — нарушение проведения

       3. Увеличение  интервала PQ ( или полный атрио-вентрикулярный блок ) — должно насторожить ( токсическое действие ).

       Если доза еще увеличена — проявляется батмотропное действие

       1. Увеличение  входа  кальция  — более крутое нарастание  деполяризации

       2. Уменьшение  калия — снижение уровня критической деполяризации

       3. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости

       Все это приводит к тому,  что желудочки начинают  сокращаться независимо  от предсердий — явная гликозидная интоксикация — требует специального   лечения :  препараты калия, комплексоны, связывающие  кальций  (  магниевая и натриевая соли ЭДТА — этилендиаминтетрауксусной кислоты  ),  донаторы SH-групп, на западе  -  введение  антител к Дигиталису ( Наперстянке ).

                             Побочно :

1. Тошнота и рвота,  в том числе при парентеральном введении  (  центральное действие — рецепторы в рвотном центре).

2. Нарушения зрения, ксантопсия ( видение всего в желтом свете ).

3. Головные боли, головокружение

4. Нейротоксические нарушения до делириев    Исчезают только при отмене препаратов

    Факторы увеличивающие чувствительность к сердечным гликозидам

       1 Пожилой возраст

       2 Выраженная сердечная недостаточность ( поздняя стадия )

       3 Легочная недостаточность, гипоксия

       4 Почечная недостаточность

       5 Электролитные нарушения ( особенно гипокалиемия )

       6 Нарушения кислотно-основного состояния ( поэтому  комбинируют с диуретиками )

                              Камфара

       Эффект слабее сердечных гликозидов,  является препаратом выбора при легочной недостаточности ( рефлекторная стимуляция дыхания  ),  является поверхностно-активным веществом -  вытесняет токсины.

       Недостатки :

    Масляный раствор — поэтому вводится подкожно -  болезненно, медленно развивается  эффект  — применяется  поэтому не при чрезвычайных состояниях.

                              Другие

       Не должны применяться. Увеличивают работу сердца на 20%, но  при этом в 5-7 раз увеличивают потребление сердцем кислорода. Применяются при кардиогенном шоке — Дофамин. Стимулирует сердце + расширяет сосуды, Добутамин более эффективен ( селективный бета-1 миметик ).

ГИПЕРКАЛИЭМИЯ

       1. Заболевания почек        Секретируются в дистальных канальцах. Калий-сберегающего

    механизма нет.

       2. Дефицит альдостерона

       3. Передозировка К-препаратов.

       Для синтеза белка и гликогена требуется достаточно большое количество  калия.

    Изменение поверхностного потенциала клетки,  изменения  активности миокарда,  нарушения  проводимости  с переходом на  самостоятельный ритм,  прекращение  возбудимости   миокарда вследствие невозможности возникновения клеточного потенциала.

                           ГИПОКАЛИЭМИЯ

       Операции на ЖКТ,  поносы,  рвоты, уменьшение потребления калия, применение ионообменных веществ,  ацидоз,  алкалоз (не компенсированный в течении 5-6 дней ).

Уменьшение мышечной активности,  уменьшение проводимости и возбудимости мышечной ткани.

                     Регуляция обмена кальция

       Паратгормон — задержка кальция в крови ( увеличение  реабсорбции кальция в почках ).

       Витамин В3 — транспорт кальция из кишечника  в  кость  (оссификация кости ).

       Кальцитонин — поступление кальция из крови в кость.
    продолжение
--PAGE_BREAK--
                   ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

                        Общая фармакология

Поляризация цитоплазматической  мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов,  которые страдают при ишемии  — аритмии.

                                                Автоматизм

    Частота может быть изменена при :

1) ускорение диастолической деполяризации

2) уменьшение порогового потенциала

3) изменение потенциала покоя

Механизм аритмии как объект фармакологического действия

    а) изменение проведения импульса

    б) изменения генерации импульса

    в) сочетание а) и б)

       Изменение нормального автоматизма. Появление эктопического очага.Ранняя или поздняя следовая деполяризация.Замедление быстрых ответов.  Появление медленных ответов. Механизм re entry ( круг возбуждения — повторное сокращение -  желудочковая тахикардия ).

       Аритмогенным действием обладают :

       Катехоламины, симпатомиметики,  холинолитики,  изменение кислотно-основного равновесия, некоторые общие анестетики (циклопропан ),  ксантин, эуфиллин, тиреоидные гормоны, ишемия и воспаления сердца.

Классификация

       1 Блокаторы натриевых каналов

         группа А:  умеренное угнетение фазы 0, замедление проведения импульса, ускорение реполяризации (Хинидин, Новокаинамид, дезоксипирамид)

         группа В:  минимальное  угнетение  0 фазы и замедление деполяризации, уменьшение  проведения  (Лидокаин,  Дофенин, Мексилетин)

   группа С:  выраженное угнетение  0 фазы,  и замедление проведения (Пропафенон (Ритмонорм, Пропанорм))

        2 Блокаторы бета-2 адренорецепторов (Обзидан)

       3 Блокаторы калиевых каналов: Орнид, Амиодарон, Сотакол

       4 Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, Дилтиазем.

    Основные механизмы действия противоаритмических средств.
Двойные стрелки в схеме обозначают угнетающее действие.

Препараты группы А

    Хинидин:
       Отрицательное инотропное действие, на ЭКГ:  увеличиваются QRST и QT.

               Фармакокинетика препаратов группы А:

    Период полувыведения = 6 часов,  препарат через 4-10  часов разрушается. При индукции цитохрома Р450 (Рифампицин,  барбитураты) происходит увеличение разрушения хинидина в печени.

                        Побочное действие:

       1 Отрицательное инотропное действие

       2 Сердечные блокады

       3 Уменьшение артериального давления

       4 Раздражение слизистой желудка

       5 Нарушение зрения

       Новокаинамид

    Период полувыведения = 3 часа.  Применяется  при  пароксизмальных аритмиях,  побочно: уменьшение артериального давления, может быть обострение глаукомы.  Курс лечения не более  3 месяцев, при более длительном — может быть иммунная патология по типу волчанки.

       Дизопирамид_. отличается пролонгированным действием (период полувыведения = 6 часов)7

       Аймалин_. входит в состав «Пульснорм»а,  обладает симпатолитическим эффектом.  Хинидинподобное  действие,  переносимость — лучше.

       Этмозин_. -  мягкий,  хинидиноподобный,  непродолжительный эффект.

       Этацизин_. — более продолжительный эффект.

       Существуют препараты: Беннекор, Тирациллин.

Препараты группы В

       Лидокаин

Менее прочно  связывается с натриевыми каналами,  более селективен при желудочковых аритмиях (так как  связывается  с  деполяризованными клетками,  у которых потенциал действия в желудочках больше).  Малая биодоступность, период полувыведения 1.5  — 2 часа.  Вводится внутривенно. Применяется при  желудочковых аритмиях,  особенно при неотложных состояниях, в кардиохирургии, для лечения гликозидной интоксикации.

       Мексилетин_. биодоступность до 90%.

       Дифенин

    Период полувыведения = 6-24 часов, в  зависимости  от  дозы. Может подавлять  метаболизм антикоагулянтных,  психотропных препаратов.

    Побочное действие  препаратов группы В:  уменьшение артериального давления

    Изменение на ЭКГ: уменьшение интервала QT.

                        Препараты группы С

       Амиодарон

    Увеличение интервала  PQ,  на  100%  связывается  с белками плазмы. Период выведения = 20 дней, следовательно повышается риск  передозировки  и  кумуляции — препарат относится к резервным.

       Бретилий_. (Орнид)

    Наиболее эффективен при желудочковых аритмиях.

                   Блокаторы кальциевых каналов

       Нифедипин, Верапамил, Дилтиазем.

       Верапамил

    Увеличение интервалов РР и РQ.  Более ориентирован на предсердные аритмии  (возможно применение сердечных гликозидов,  нитратов).

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (диуретики)

Основные показания

Показание

Цель

Критерии препарата

Отеки

Выведение избытка жидкости

Салуретики

Острая сердечная недостаточность

Гемодинамическая разгрузка

Салуретики (важна быстрота и сила действия)

Артериальная гипертензия

Устранение натрий-зависимых факторов патогенеза  гипертонии

Салуретики  (сохраняют активность при длительном при еме)

Острая почечая недостаточность

Промывка почек, удаление нефротоксинов

Высокий эффект, быстрое наступление эффекта

Отравления

Выведение токсинов
Местные нарушения гемодинамики (глаукома)

Дегидратация, оттягивание жидкости
                 Нефрон как мишень фармакодействия

       1 Усиление клубочковой фильтрации (возможно,  в основном на фоне снижения гемодинамики у пациента).

       2 Нарушение канальцевой реабсорбции натрия и хлора

       3 Антагонисты альдостерона

       4 Антагонисты антидиуретического гормона

                     1 Осмотические диуретики

       Нарушают концентрационную  способность  почек.  Введение большой дозы неметаболизируемого  вещества,  которое  плохо реабсорбируется и хорошо фильтруется. Вводится в кровь, что приводит к увеличению  объема  гиперосмотичной  канальцевой мочи и  увеличению  скорости тока мочи — увеличение потерь  воды и электролитов.

       Маннитол

Особенности: распространяется только по внеклеточному сектору. Вводить внутривенно, капельно.

       Мочевина

Особенности: распространяется по всем секторам, попадая во внутриклеточный сектор приводит ко вторичной  гипергидратации. Применяется внутривенно или внутрь.

       Глицерин

    Применяется внутрь.

                             Показания

Неотложные показания для предупреждения увеличения внутричерепного давления при инфарктах  и  инсультах,  глаукома (особенно острая),  предупреждение острой почечной недостаточности (в олигурической фазе),  отравления (+  гемодиллюция).

                           Классификация

Химико-фармакологическая

Локализация

По силе действия

Производные ксантина

Клубочек

Умеренное, слабое

Осмотические диуретики

Проксимальные канальцы

Сильное

Ингибиторы карбоангидразы

Проксимальные канальцы

Слабое

Петлевые диуретики

Восходящая часть петли

Сильные

Ртуть-содержащие

Восходящая часть петли

Сильные

Тиазиды, тиазидоподобные

Начальный сегмент дистального канальца

Умеренное

Калий-сберегающие

Дистальный каналец, собирательные трубочки

Слабое

2 Петлевые диуретики

       Фуросемид (лазикс),  Буметадин  (буфенокс),

    Этакриновая кислота (урегид) ¦

    Индокринон                   ¦ Производные этакриновой кислоты

    Тикринафен                   ¦

                              Мишени

       1 Натриевые каналы клетки

       2 Сочетанный транспорт натрия, калия и 2-х ионов хлора.

        3 Обмен натрия на катионы водорода

       4 Транспорт натрия с хлором

                         Транспорт натрия

         Трансцеллюлярный                 Парацеллюлярный

       Фуросемид

    Секретируется почками, ингибирует натриевый потенциал, приводит к увеличению потерь кальция и магния. Сосудорасширяющий эффект  через  10-15  минут  после введения до развития собственно диуретического действия.

       Применение

    Острая левожелудочковая  недостаточность,   гипертонический криз, отек  легких,  острая и хроническая почечная недостаточность, глаукома, острые отравления, отек мозга.

       Побочные эффекты

    Гипохлоремический алкалоз  (ионы  хлора замещается бикарбонат-ионами), гипокалиемия,  гипонатриемия,  ортостатические реакции, тромбоэмболические реакции,  нарушение слуха,  подагра, гипергликемия,  раздражение  слизистой  (Этакриновая  кислота).

                   3 Ртуть-содержащие диуретики

       Новурит (органическое соединение ртути на базе теофиллина). Назначение через 1-2 недели, максимальное действие через 6-12 часов.

                    4 Тиазиды и тиазидоподобные

       Дихлотиазид, Циклометиозид,   Хлорталидон   (Оксодолин), Хлопамид (Баринальдикс).

       Мишень —  транспорт  натрия и хлора в начальном сегменте дистального канальца (электронейтральная помпа) — электролитные потери (натрий,  хлор, калий, протоны водорода), задержка выведения кальция (увеличивается его реабсорбция).

       Показания

    1 Отеки любого происхождения (нет толерантности)

    2 Артериальная гипертензия

    3 Глаукома, рецидивирующий нефролитиаз

       Тиазиды вызывают :

    1 Уменьшение объема циркулирующей крови

    2 Уменьшение количества натрия в стенке сосудов --

а) уменьшение отека стенки сосуда --  уменьшение  общего периферического сопротивления сосудов

б) уменьшение тонуса миоцитов — уменьшение общего периферического сопротивления сосудов

Побочно

    Гипокалиемия, гипонатриемия,  гиперкальциемия,  гипергликемия, алкалоз, увеличение уровня холестерина и триглицеридов.

                    5 Ингибиторы карбоангидразы

       Диакарб

    Выведение нелетучих кислот с сохранением щелочного резерва, увеличение потерь натрия, гидрокарбоната, калия, сдвиг кислотности мочи в щелочную сторону,  а плазмы в кислую — ацидоз. К Диакарбу возникает быстрая толерантность  в  течении 3-4 дней — поэтому широко используется :

    1 В офтальмологии для терапии глаукомы так как  карбоангидраза увеличивает приток жидкости к глазному яблоку

    2 Как антисекреторный препарат при гиперацидных  состояниях желудочнокишечного тракта

                   6 Калий-сберегающие диуретики

       1 Антагонисты альдостерона

    Спиронолактон (действуют его метаболиты) — конкурентный антагонист альдостерона. Уменьшение выведения калия и водорода, увеличение выведения натрия и воды.

       Применение

       а) Гиперальдостеронизм

       б) В сочетании с другими диуретики

       2 Амилорид (блокатор натриевых каналов — задержка калия),

    Триамтерен

                      7 Производные ксантина

       Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин.

       1 Кардиотонический эффект (увеличение сердечного выброса)

       2 Расширение сосудов почек .    1 и 2 приводит к улучшению почечного кровотока --

       а) увеличение фильтрации

       б) уменьшение выработки ренина --  уменьшение  выработки альдостерона — уменьшение выработки натрия

       Комбинированные: Модуретик = Гидрохлортиазид + Амилорид, Триампур  = Гидрохлортиазид + Тиамтрен, Адельфан  = Гидрохлортиазид + Резерпин + Дигидролазин, Эзидрекс

                          8 Фитодиуретики

       Лист Толокнянки,  плоды Можжевельника, трава Хвоща полевого, Василек, лист Брусники, березовые почки.

ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ДЫХАНИЯ

             Механизмы бронхообструктивного синдрома:

    1 Бронхоспазм

    2 Отек слизистой бронхов в результате  воспаления

    3 Закупорка просвета мокротой:

          а) мокроты слишком много — гиперкриния

          б) мокрота повышенной вязкости — дискриния

       Пути борьбы с бронхообструктивным синдромом

    1 Устранение бронхоспазма

    2 Уменьшение отека

    3 Улучшение отхождения мокроты

        Физиологические механизмы регуляции тонуса бронхов

       1 Симпатическая вегетативная нервная система

       2 Парасимпатическая вегетативная нервная система

                         Парасимпатическая

       На всем   протяжении  бронхиального  дерева  расположены М-холинорецепторы. Рецептор связан с мембранным ферментом -  гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию превращения ГТФ в циклическую форму ГМФ.  При активации рецептора  происходит накопление  цГМФ — открываются кальциевые каналы. Внеклеточный кальций  поступает  внутрь  клетки.  Когда концентрация кальция  в клетке достигает определенного значения связанный кальций выходит из депо (митохондрий, комплекса Гольджи).  Общая  концентрация кальция увеличивается, что приводит к более сильному сокращению  --  тонус гладких мышц бронхов повышается — бронхоспазм --> в качестве лечения можно использовать М-холинолитики.

                           Симпатическая

             Эффект активации бета-1 адренорецепторов.

    1 Сердце — увеличение:

       Частоты сердечных  сокращений,  силы сокращений,  тонуса сердечной мышцы, скорости атриовентрикулярной проводимости,  возбудимости ---> кардиостимуляция.

    2 Жировая ткань — липолиз

    3 Почки (юкстагломерулярный аппарат) — высвобождение ренина

             Эффект активации бета-2 адренорецепторов

    1 Бронхи (преимущественное место расположения) — дилятация

    2 Скелетная мускулатура — увеличение гликогенолиза

    3 Периферические сосуды — расслабление

    4 Ткань поджелудочной железы — увеличение высвобождения инсулина — уменьшение концентрации глюкозы в крови.

    5 Кишечник — уменьшение тонуса и перистальтики

    6 Матка — расслабление.

    Расположение  рецепторов приведено для демонстрации  возможных побочных эффектов.

       Бета-2 адренорецепторы связаны  с  мембранным  ферментом аденилатциклазой, которая  катализирует реакцию превращения АТФ в цАМФ.  При накоплении определенной концентрации  цАМФ кальциевые каналы  закрываются  -  уменьшается концентрация кальция внутри клетки — кальций поступает в  депо  -  тонус мышц уменьшается — происходит бронходилятация --> в качестве лечения можно использовать адреномиметики.

       Один из наиболее характерных примеров  бронхообструктивного синдрома  -  бронхиальная астма_..  Бронхиальная астма — неоднородное по механизму заболевание:

      а) Атопический  вариант («истинная» бронхиальная астма) — бронхообструкция в ответ на встречу со  строго  специфичным аллергеном.

      б) Инфекционнозависимая бронхиальная астма -  нет  четкой зависимости от аллергена,  конкретный аллерген не выявляется.

       В атопическом варианте при повторной встрече с антигеном происходит дегрануляция тучных клеток — высвобождается гистамин. Среди эффектов гистамина — бронхоконстрикция.

       Существует 2 типа гистаминовых рецепторов. В данном случае рассматриваются гистаминовые рецепторы 1 типа,  находящиеся в стенке бронхов.  Механизм действия — аналогичен механизму действия М-холинорецепторов — логично было бы предположить, что можно применять гистаминоблокаторы, но гистаминоблокаторы не  применяются.  Гистаминоблокаторы являются ингибиторами конкурентного типа,  а при бронхиальной  астме гистамина выделяется настолько много, что он вытесняет гистаминоблокаторы из связи с рецептором.

              Реальные  механизмы борьбы с избыточным

                           продолжение
--PAGE_BREAK--количеством гистамина

       1 Стабилизация мембран тучных клеток

       2 Повышение устойчивости тучных клеток к дегранулирующим агентам.

                           Классификация

       1 Бронхоспазмолитики

        1.1 Нейротропные

          1.1.1 Адреномиметики

          1.1.2 М-холинолитики

        1.2 Миотропные

       2 Противовоспалительные средства

       3 Отхаркивающие средства (средства, регулирующие выведение мокроты)

       Дополнительные средства  -  противомикробные (только при наличии инфекции)

                          Адреномиметики

       1 Альфа- и бета-адреномиметики (неселективные) Адреналина гидрохлорид, Эфедрина гидрохлорид, Дэфедрин

       2 Бета-1 и бета-2 адреномиметики

    Изадрин (Новодрин, Эуспиран), Орципреналина сульфат (Астмопент, Алупент)

       3 Бета-2 адреномиметики (селективные)

    а) средней продолжительности действия Фенотерол (Беротек),  Салбутамол (Вентонил),  Тербутолин, (Брикалин), Гексопреналин (Ипрадол).

    б) длительного действия

       Клембутерол (Контраспазмин), Салметирол (Серелент), Формотерол (Форадил).

       Адреналин

       Обладает сильной бронходилятирующей и антианафилактической активностью, дополнительно влияет на альфа-адренорецепторы сосудов — спазм — уменьшение отека.

       Побочно:

       1 Спазм периферических сосудов (влияние на альфа-адренорецепторы) — увеличение общего периферического  сопротивления сосудов — увеличение артериального давления.

       2 Эффекты кардиостимуляции (тахикардия,  увеличение возбудимости сердца — аритмии).

       3 Расширение зрачка, мышечный тремор, гипергликемия, угнетение перистальтики.

    По причине большого количества побочных эффектов для  лечения  бронхиальной  астмы применяется только если нет других препаратов.  Применяется для купирования приступов  удушья: 0.3-0.5 мл подкожно.  Начало действия через 3-5 минут, продолжительность действия около 2-х часов. Быстро развивается тахифилаксия  (уменьшение эффекта  от  каждого последующего приема препарата).

       Эфедрин

       В таблетированной форме применяется  для  предупреждения приступов удушья, при введении подкожно или внутримышечно — для купирования их. В таблетированной форме начало действия через  40-60  минут,  продолжительность  действия 3-3.5 часа.Обладает меньшим, чем у адреналина сродством к альфа-адренорецепторам,  поэтому  вызывает  меньшую гипергликемию и кардиостимуляцию.  Проникает   через   гематоэнцефалический барьер  и  вызывает  привыкание и пристрастие — «эфедронная токсикомания».  Вследствие этого эффекта  подлежит  особому учету и, следовательно неудобен в применении.

       Эфедрин входит в состав комбинированных препаратов:

       Бронхолитин, Солутан, Теофедрин.

       Изадрин_. — используется редко.

       Орципреналина сульфат

    В ингаляционной форме применяется для купирования приступов удушья. Начало  действия через 40-50 секунд,  продолжительность действия 1.5 часа.  В таблетках применяется для  предупреждения приступов.  Начало  действия  через 5-10 минут, продолжительность действия 4 часа.

       Существует такая лекарственная форма, как аэрозоли. В их состав входит репеллент — вещество, кипящее при низкой температуре и способствующее распылению препарата. Ингалирование производится на максимальном вдохе.  При 1-й  ингаляции достигается 60% от максимального эффекта, при 2-й ингаляции 80%, при 3-й и следующих  ингаляциях  эффект  увеличивается примерно на 1% но резко увеличиваются побочные эффекты. Поэтому для средств средней продолжительности действия назначается около  8-ми  доз в сутки,  а для средств длительного действия 4-6 доз в сутки (1 доза  -  количество  препарата, попадающее в  организм больного за 1 ингаляцию).  Препарат, применяемый ингаляционно в норме не всасывается,  действует местно.

    Побочное действие (при передозировке):

       1 Синдром «рикошета» («отдачи»):  Сначала происходит тахифилаксическая реакция и препарат  перестает  действовать, потом действие   препарата  изменяется  на  противоположное (бронхоспазм).

       2 Синдром  «запирания  легких»  Происходит расширение не только бронхов,  но и их сосудов, что приводит к пропотеванию жидкой части крови в альвеолы и мелкие бронхи.  Трансудат скапливается и препятствует нормальному дыханию,  а откашлять его нельзя — в альвеолах нет кашлевых рецепторов.

3 Всасывание — препарат начинает действовать  на  (-1 адренорецепторы сердца,  что приводит к явлениям кардиостимуляции.

       Фенотирол и Сальбутамол

Применяются в  ингаляционной форме для предупреждения и купирования приступов удушья. Начало действия через 2-3 минуты, продолжительность действия для Фенотирола 8 часов,  для Салбутамола 6 часов.

                   Ингаляционные М-холинолитики

       Атропин, экстракт  Красавки  и  другие   неингаляционные М-холиноблокаторы не  применяются,  так  как  они  угнетают бронхомоторную функцию легких и способствуют сгущению  мокроты — следовательно не применяются.

    Ингаляцуионные: Ипратропиума бромид, Тровентол.

       Механизм действия:

       1 Блок М-холинорецепторов на всем протяжении респираторного тракта.

       2 Уменьшение  синтеза цГМФ и содержания внутриклеточного кальция

       3 Уменьшение  скорости процессов фосфорилирования сократительных белков

       4 Не влияют на количество и характер мокроты.

       Эффект М-холинолитиков  меньше,  чем у адреномиметиков и поэтому М-холинолитики применяются для купирования приступа удушья только  у  определенных категорий больных:

       1 Больные с холинергическим вариантом бронхиальной астмы

       2 Больные  с увеличенным тонусом парасимпатической нервной системы (ваготония)

       3 Больные, у которых приступ удушья развивается при вдыхании холодного воздуха или пыли.

       У остальных  категорий  больных  применяются  только как средства для профилактики приступов.  М-холинолитики применяются в схемах хронотерапии (прием лекарств в определенные периоды времени).

       Существуют комбинированные препараты: Беродуал = Фенотерол (бета-2 адреномиметик) + Атровент (М-холинолитик). Комбинированием достигается эффект сильный как у адреномиметиков и продолжительный как у холинолитиков, кроме того количество адреномиметика в данном препарате меньше чем в  препарате чистого адреномиметика — следовательно меньше побочных эффектов.

                                                            Миотропные бронхоспазмолитики

       Производные пурина (метилксантина):

    Теофиллин, Эуфиллин (80% — Теофиллин 20% — балласт для лучшей растворимости).

       Механизм действия Теофиллина:

       1 Ингибирование фермента фосфодиэстеразы,  которая катализирует реакцию превращения цАМФ в АТФ.

       2 Блокада аденозиновых рецепторов  бронхов  (аденозин  — мощный эндогенный бронхоконстриктор)

       3 Уменьшение давления в легочной артерии

       4 Стимуляция  сокращения  межреберных  мышц и диафрагмы, что приводит к увеличению вентилляции

       5 Усиление биения ресничек дыхательного эпителия — увеличение отделения мокроты

    Время полураспада теофиллина зависит от нескольких факторов:

       1 Взрослые некурящие 7-8 часов

       2 Курящие 5 часов

       3 Дети 3 часа

       4 Пожилые,  страдающие  «легочным сердцем» 10-12 часов и более

       Насыщающая доза для взрослых 5-6 мг/кг массы,  поддерживающая доза 10-13 мг/кг

       Категория больных                                                              Поддерживающая доза

       Курящие                                                                                              18

       Больные сердечной и   легочной недостаточностью                               2

       Дети до 9 лет                                                                                                    24

       Дети 9-12 лет                                                                                         20

    В таблетках  Теофиллин применяется для профилактики приступов, при внутривенном введении — для купирования  приступов удушья.

       Ректальные свечи и 24% раствор внутримышечно неэффективны

                          Побочные эффекты

    При передозировке  система органов,  вовлеченная в побочный эффект зависит  от  концентрации препарата в крови.  Максимальная терапевтическая концентрация 10-18 мг/кг.

Концентрация

Система органов

Эффект

более 20 мг/кг

ЖКТ

тошнота, рвота, понос

более 30 мг/кг

Сердечно-сосудистая система

тахикардия, желудочковая аритмия, сдвиги артериального давления

Более 40 мг/кг

ЦНС

головная боль, возбуждение, тремор, переходящий в судороги

Препараты пролонгированного действия: Теопэк, Ретофил, Теотард — 2 раза в день, применяются с профилактической целью.

                  Противовоспалительные средства

       а) стабилизаторы мембран тучных клеток

       б) глюкокортикоиды

                Стабилизаторы мембран тучных клеток

       Недокромил-натрий (Тайлед), Кромолин-натрий (Интал), Кетотифен (Задитен).

                             Механизм:

       1 Стабилизируют мембраны тучных клеток

       2 Угнетают активность фосфодистеразы

       3 Угнетают функциональную активность М-холинорецепторов.

    Тайлед и Интал_. применяются по 1-2 капсулы 4 раза в день,  в последующем — реже. Эффект наступает через 3-4 недели после постоянного приема препарата. Капсулы применяются с помощью специального турбоингалятора «Spinhaler», который необходимо выписать в начале лечения.

       Rp.: «Spinhaler»

            D.S.Для приема капсул «Интал»

                   #

               Внутрь капсулы «Интал» не применяются

    Кетотифен_. применяется в таблетках 1 мг 2-3 раза в день, вызывает побочное действие — сонливость, утомляемость.

                          Глюкокортикоиды

       Применяются в  качестве  профилактики  приступов в форме ингаляций. Пеклометазон, Флутиказон, Флунезолид.

           СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

       1 Влияющие на секреторную активность

       2 Влияющие на моторику

    В проксимальном отделе ЖКТ (желудок,  печень, поджелудочная железа) поражения происходят наиболее часто. Это объясняется тем,  что эти отделы первыми сталкиваются с «пищевой агрессией». Пища является своего рода агрессией  поскольку  в ее состав входят вещества, чужеродные для организма.

       В состав желез желудка входят 3 основных типа клеток:

    Обкладочные (париетальные) секретируют соляную кислоту

    Главные клетки секретируют пепсиноген

    Мукоциты секретируют слизь

      Секреция и моторика ЖКТ регулируется с помощью нервного и гуморального механизмов.  Основа нервной регуляции секреции и моторики ЖКТ -  блуждающий  нерв.  Гуморальная  регуляция осуществляется с  помощью  гормонов общего действия и местных: холецистокинин,  гастрин,  секретин.

       Патология данного отдела ЖКТ как правило сочетанная.

                        Нарушения секреции

       1 Гипосекреция (недостаточная секреторная активность)

       2 Гиперсекреция (избыточная секреторная активность)

                    1 Гипосекреторные нарушения

       Можно предположить возможность использования  местных  и общих гормонов и медиаторов,  непосредственно увеличивающих  секрецию: гистамина,  гастрина, ацетилхолина, но эти препараты не используются при секреторной недостаточности.

       Холиномиметики не употребляются из-за их слишком широкого действия (большое количество побочных эффектов).

  Гистамин не используется из-за его влияния на сосудистое русло и непродолжительного эффекта.

       Препарат гастрина — Пентагастрин не применяется для  лечения по  причине  непродолжительного  эффекта.  Гистамин и пентагастрин применяются для  исследования  стимулированной (субмаксимальной и максимальной) кислотности.

       Из-за отсутствия возможности стимуляции секреции  основу лечения секреторной недостаточности составляет заместительная терапия.

       При недостаточности секреции соляной кислоты используются ее препараты соляной кислоты (Acidum hydrochloridum  purum dilutum). Эффекты данного препарата:

    1 Активация пепсиногена с превращением его в пепсин

      2 Стимуляция секреции желудочных желез

       3 Спазм привратника

       4 Стимуляция секреции поджелудочной железы

    Как правило наблюдается сочетанное нарушение секреции соляной кислоты и пепсиногена.

               Компоненты комбинированных препаратов

    1 Ферменты соков желудка и поджелудочной железы и препараты, стимулирующие их секрецию

    2 Компоненты желчи и желчегонные средства

         Эффекты:

       а) облегчение эмульгирования жиров

       б) увеличение активности панкреатической липазы

       в) улучшение всасывания жирорастворимых витаминов (группы А, Е, К)

       г) желчегонное действие

    3 Ферменты растительного происхождения

       а) Целлюлаза, гемицеллюлаза — расщепляют клетчатку

       б) Бромелин — комплекс протеолитических ферментов

    4 Экстракт рисового грибка — сумма ферментов (амилаза, протеаза и другие)

    5 Липолитические ферменты, продуцируемые грибами рода Penicillum.

    6 Пеногасители — поверхностно активные вещества.

                             Препараты

       Ацидин-пепсин -  комплекс  элементов желудочного сока со связанной соляной кислотой

       Натуральный желудочный сок — получают из собак с помощью фистулы в желудке и мнимого кормления.

       Пепсидил -  экстракт из слизистой оболочки желудка убойных свиней

       Абомин — экстракт из слизистой оболочки желудка новорожденных ягнят или телят — применяется в педиатрии.

       Панкреатин — препарат сока поджелудочной железы. Панкурмен = панкреатин +  растительное  желчегонное  вещество. Фестал, Энзистал, Дигестал = панкреатин + экстракт желчи + гемицеллюлаза.  Меркензин = Бромелин + экстракт желчи.  Комбицин — экстракт рисового грибка. Панкреофлэт = Комбицин + силиконы.  Панзинорм =  пепсин + панкреатические ферменты + холевая  кислота

                       Применение препаратов

       1 Заместительная терапия при внешнесекреторной  недостаточности в результате:  хронических гастритов, панкреатитов, резекции желудка.

       2 Метеоризм

       3 Неинфекционная диарея

       4 Пищевые погрешности (переедание)

       5 Подготовка к рентгеновскому исследованию

                   2 Гиперсекреторные нарушения

       Как правило наблюдаются в желудке.

                             Причины:

       1 Ваготония (повышенный тонус блуждающего нерва)

       2 Увеличение продукции гастрина (в том числе опухоль)

       3 Увеличение чувствительности рецепторов на париетальных (обкладочных) клетках.

    В общем случае кислотно-пептическая агрессия происходит при нарушении баланса между системами защиты и секреции соляной кислоты и  желудочного  сока.  Таким образом агрессия может произойти и при нормальной секреторной активности при нарушении регуляции.

                  Препараты делятся на 2 группы:

      1.1 Антацидные средства  (химически  нейтрализуют  соляную кислоту)

      1.2 Антисекреторные средства

                      1.1 Антацидные средства

           Требования, предъявляемые к данным средствам:

       1 Быстрое взаимодействие с соляной кислотой

       2 Привести кислотность желудочного сока к рН 3-6

       3 Связывание достаточно большого количества соляной кислоты (большая кислотоемкость)

       4 Отсутствие побочных действий

       5 Нейтральный или приятный вкус.

                       Компоненты препаратов

       А) Центрального действия  не только уменьшают кислотность, но и приводят к системному алкалозу: пищевая сода (гидрокарбонат натрия)    продолжение
--PAGE_BREAK--

       Б) Периферического действия

Карбонат кальция (мел),  оксид магния (жженая магнезия), гидроксид магния (магнезийное молоко), карбонат магния (белая магнезия),  гидроксид алюминия  (глинозем),  трисиликат алюминия.

                     Комбинированные препараты

Викаин_. =  висмут  +  гидрокарбонат натрия (быстрое действие) + карбонат магния (длительное действие). Викаир_. = Викаин + кора Аира + кора Крушины (слабительное  действие). Альмагель_. = гидроксид алюминия + гидроксид магния + сорбит (дополнительное послабляющее и желчегонное действие). Фосфалюгель_. =  Альмагель  + препарат фосфора (по причине того,  что гидроксид алюминия связывает фосфор и  при  длительном  применении  это может привести к остеопорозу и подобным осложнениям). Маалокс, Октал, Гастал — препараты с подобным составом.

            Сравнительное описание некоторых препаратов

       Гидрокарбонат натрия

    Снижает кислотность желудочного сока до 8.3, что приводит к нарушению секреции.  Остаток гидрокарбоната натрия проходит в двенадцатиперстную кишку,  где вместе с секретируемым там гидрокарбонатом натрия (который в норме нейтрализуется кислым химусом) всасывается в кровь и  приводит  к  системному алкалозу. В  желудке,  при реакции нейтрализации выделяется углекислый газ, который раздражает стенку желудка. Это приводит к усилению секреции соляной кислоты и желудочного сока.

       Оксид магния

Снижает кислотность незначительно,  углекислый газ не образуется. Образуется хлорид магния, который может нейтрализо    вать гидрокарбонат натрия в двенадцатиперстной кишке. В целом препарат действует более длительно.

       Гидроксид алюминия

При растворении водой образуется гель,  который адсорбирует желудочный сок.  Кислотность останавливается на уровне рН=3. В двенадцатиперстной кишке соляная кислота выходит из состава геля и нейтрализует гидрокарбонат натрия.

                     Общие действия препаратов

       1 Нейтрализация соляной кислоты

       2 Адсорбция пепсина          1 и 2 — уменьшение пептической активности

       3 Обволакивающее действие

       4 Активация синтеза простагландинов

       5 Усиление секреции слизи.  3,4 и 5 — протективные действия (их значение обсуждается)

                         Клинический эффект

       Исчезают изжога и  тяжесть,  уменьшаются  боль  и  спазм привратника,  улучшается моторика, улучшается общее состояние пациента,  может увеличиваться скорость заживления  дефектов стенки желудка.

                   Применение антацидных средств

       1 Острый  и хронический гастрит в фазе обострения (с повышенной и нормальной секрецией)        2 Эзофагит, рефлюкс-эзофагит        3 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы    4 Дуоденит        5 Комплексная терапия язвы желудка        6 Синдром неязвенной диспепсии (погрешности в диете, лекарства, раздражающие слизистую оболочку желудка)  7 Профилактика стрессорных язв при интенсивной терапии в  послеоперационном периоде

    Период полувыведения = 20 минутам (максимум 30-40 минут, до 1 часа).

                  Методы пролонгирования эффекта:

       1 Увеличение дозы (сейчас как правило не применяется)

       2 Прием  после еды (через 1 час (на высоте секреции) или 3 — 3.5 часа (при выведении  пищи  из  желудка)).  При  этом достигается:

         а) потенцирование эффекта «пищевого антацида»

         б) замедление эвакуации препарата

       3 Сочетание с антисекреторными препаратами.

                         Побочное действие

       1 Проблемы со стулом. Алюминий и кальций-содержащие препараты — могут приводить к запорам, магний-содержащие — могут вызывать поносы.

       2 Средства,  содержащие магний, кальций, алюминий могут связывать многие  препараты:   холинолитики,   фенотиазиды, пропранолол, хинидин и другие поэтому необходимо разбить во времени их прием.

       3 Молочно-щелочной   синдром  (при  одновременном приеме большого количества карбоната кальция и молока). Увеличивается  концентрация  кальция  в  плазме крови -> уменьшается продукция парат-гормона -> уменьшается экскреция   фосфатов ->  кальциноз -> нефротоксический  ффект -> почечная недостаточность.

4 При  длительном  употреблении  больших доз препаратов, содержащих алюминий и магний может вызвать интоксикацию.

                   1.2 Антисекреторные средства

              Механизм действия гормонов и медиаторов

       _ Простагландин Е и гистамин.

       При связи их с рецепторами активируется G-белок -> активируется аденилатциклаза  -> АТФ превращается в цАМФ -> активируется протеин-киназа и фосфорилирует белки, что приводит к  уменьшению  активности  протонной  помпы (закачивает внутрь клетки калий в обмен на  протоны  водорода,  которые выделяются в просвет желудочной железы).

       2 Гастрин и  ацетилхолин_.  через  рецепторно-активируемые кальциевые каналы  увеличивают вход кальция в клетку,  что  приводит к активации протеин-киназы и уменьшению активности  протонной помпы.

             1.2.1 Препараты, связывающиеся с рецепторами

              1.2.1.1 Гистаминоблокаторы второго типа (блокируют Н2-гистаминовые рецепторы)

       Препараты 1  поколения: Циметидин  (Гистадил,  Беломет) Применяется в дозе 1 г/сутки

       Препараты 2 поколения:  Ранитидин  0.3 г/сутки

       Препараты 3 поколения:  Фамотидин (Гастер)  0.04  г/сутки

                               Роксатидин (Алтат)  0.15  г/сутки

       Биодоступность удовлетворительная (> 50%) -> применяются  энтерально.

                   Терапевтические концентрации

       Циметидин 0.8 мкг/мл        Ранитидин 0.1 мкг/мл

                       Период полувыведения

       Циметидин        2 часа        Ранитидин        2 часа        Фамотидин        3.8 часа

    Проявляется классическая зависимость доза/эффект

              Побочные эффекты препаратов 1 поколения

       1 При  длительном применении циметидин может взаимодействовать с другими препаратами

       2 Отдельные случаи расстройства мужской половой сферы

       У препаратов 2 и 3 поколения подобных побочных  эффектов  нет

                       1.2.1.2 Холинолитики

       Пирензепин

Гастроселективный антимускариновый   препарат   длительного действия (применяется  2  раза в сутки).  Более избирателен чем Атропин -> меньше побочных эффектов.  Из-за относительности избирательного  действия  при  длительном  применении возможны побочные эффекты:  сухость во рту,  глаукома,  задержка мочи

    1.2.1.3 Антигастриновых препаратов нет

                     Блокаторы протонной помпы

    Омепрадол

       Самый сильный препарат,  селективен. В таблетках — неактивный препарат, активируется в кислой среде — следовательно только в желудке. Активная форма препарата связывается с тиоловыми группами ферментов протонной помпы.

            Вспомогательные антисекреторные препараты

       1 Простагландины

       2 Опиоидные

       Даларгин_. — (препарат без центрального эффекта)

                            Применение

       а) предупреждение дистрофических изменений ЖКТ

       б) уменьшение секреции соляной кислоты

       в) Нормализация микроциркуляции и лимфотока

       г) ускорение регенерации

       д) увеличение секреции слизи

       е) уменьшение концентрации адренокортикотропного гормона  и гликокортикоидов в крови

       Побочное действие — гипотония

       3 Блокаторы кальциевых каналов — меньший эффект, но применяется при формах, резистентных к гистамину и ацетилхолину

       4 Ингибиторы карбоангидразы. Диакарб уменьшение образования и секреции протонов  водорода

СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

                           (продолжение)

       Система защиты эпителия состоит из нескольких этапов:

       1 Слизисто-бикарбонатный барьер

       2 Поверхностный фосфолипидный барьер

       3 Секреция простагландинов

       4 Миграция клеток

       5 Хорошо развитое кровоснабжение

       Препараты делятся на гастропротективные  (сами  защищают слизистую желудка)  и  увеличивающих защитные свойства слизистой.

       Карбеноксолон_. (биогастрон, дуогастрон)

       В его основе — корень Солодки,  по  структуре  похож  на альдостерон. Эффекты:

основные

       1 Увеличение активности мукоцитов

       2 Увеличение толщины защитного слоя

       3 Увеличение вязкости слизи и ее способности к адгезии

дополнительные

       4 Уменьшение активности пепсиногена

       5 Улучшение микроциркуляции

       6 Уменьшение разрушения простагландинов

                      Эффекты простагландинов

       1 Увеличение секреции слизи

       2 Стабилизация слизистого барьера

       3 Увеличение секреции бикарбонатов

       4 Улучшение микроциркуляции (наиболее важно)

       5 Уменьшение проницаемости мембран

                   Препараты обладают эффектами:

       1 Цитопротективное действие (не могут защитить все клетки, но способствуют сохранению структуры ткани -  гистопротективное действие)

       2 Уменьшение секреции: соляной кислоты, гастрина, пепсина.

       Мизопростал_. (Цитотек)

    Синтетичекий аналог простагландина Е1.  Применяется для лечения язвенной  болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждение язвообразования при приеме раздражающих слизистую оболочку веществ (Аспирин и др.).

                       Препараты делятся на:

       1 Антиагрессивная  группа  (антацидное и антисекреторное действие)

       2 Защитные

       3 Репаранты (способствуют процессам заживления)

                           Препараты непосредственно защищающие  слизистую оболочку

       Субнитрат висмута_. (основной нитрат висмута)

       Вяжущее, противомикробное действие.  Применяется для лечения: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтеритов, колитов, воспалений кожи и слизистых.

       Субсалицилат висмута_. (Десмол)

       Пленкообразующее действие, вяжущее, увеличение выработки слизи, неспецифическое антидиарейное действие.  Применяется  при язвенной  болезни  желудка  и двенадцатиперстной кишки, обострение хронического гастрита,  диареи различного происхождения.

       Коллоидный субцитрат висмута_. (Денол, Трибимол, Вентрисол)

       Пленкообразующее действие только в кислой среде (гастроселективность), адсорбция пепсина,  соляной кислоты, увеличение резистентности  слизистой,  увеличение выработки слизи (и усиление ее защитных свойств), бикарбонатов, простагландинов.  Бактерицидное  действие в отношении Helicobacter   pylori.

       Сукральфат

       1 В кислой среде — полимеризация и связывание с  эрозивными  участками слизистой (сродство к пораженному эпителию в 8-10 раз больше, чем к здоровой ткани).

       2 Адсорбция пепсина, желчных кислот

       3 Увеличение синтеза простагландинов в слизистой.

    Форма выпуска:  таблетки по 0.5 — 1 г,  применять 4 раза до еды и на ночь.

                             Репаранты

       Препараты витаминов: поливитамины, В1, С.  Гормональные препараты: половые гормоны

       Масло облепихи, шиповника.        Алантон (Дивесил).  Трихопол (Метронидазол) + дополнительная активность против Helicobacter pylori

       Винилин, сок Алоэ, экстракт Калланхоэ

       Оксиферрискорбон натрия

       Пиримилиновые основания.

          Препараты угнетающие нервновегетативные  реакции

_ Психотропные

    Транквилизаторы и седативные,  нейролептики (Сульпирид, Метоклопрамид (Церукал)), антидепрессанты

    2 Средства регулирующие моторику. Холинолитики, миотропные  спазмолитики (Папаверин,  Но-шпа, Галидор, Феникаберан)

    3 Средства уменьшающие боль. Анальгетики, местные анестетики

            ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ЖКТ

       Секреция — процесс, зависящий от концентрации цАМФ. Стимулируют секрецию: простагландины, холиномиметики, холерный токсин (патологическое действие).  Угнетают секрецию: соматостатин, опиоиды, дофамино- и адреномиметики.

       В кишечнике происходит  изоосмотическая  реабсорбция  за  счет:

       1 Калий-натриевой АТФ-азы (электрогенная помпа)

       2 Транспорт хлорида натрия (электронейтральная помпа)

    На моторику влияют:

       1 Состав пищи (клетчатка — активирует моторику)

       2 Двигательная активность человека (мышцы брюшного пресса — массажируют кишечник и способствуют активации моторики)

       3 Нервно-гуморальная регуляция

       При гипомоторике применяют:  слабительные,  прокинетики, антипаретические средства.

                       СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

       Слабительные — средства, которые уменьшают время прохождения кишечного  содержимого по желудочно-кишечному тракту,  что приводит к появлению или учащению стула и изменению его консистенции.

                       Причины гипомоторики

       1 Диета (дефицит клетчатки, пресная, рафинированная пища)

       2 Гипо- или гиперсекреция

       3 Гипокинезия:  возраст, особенности профессии, постельный режим

       4 Дизрегуляторные расстройства:  операции на ЖКТ, позвоночнике, малом тазе.

       5 «Психогенные» причины (смена обстановки)

                    Классификация слабительных

                           По механизму:

       1 Раздражающие (стимулирующие, контактные) Химически стимулирующие рецепторы слизистой

3 Увеличивающие объем кишечного содержимого. Увеличивают объем и разжижают, за счет:

    а) усиления секреции (и снижению реабсорбции)

    б) увеличения осмотического давления в просвете кишки

    в) связывания воды

       4 Мягчительные Изменение консистенции за счет эмульгирования,  детергентных свойств, сурфактантных  свойств

                         По силе действия:

  1 Аперитивные (Аperitiva) — нормальный и мягкий стул

  2 Лаксативные (Laxativa,  Purgentiva) — мягкий или кашицеобразный стул в зависимости от дозы

   3 Драстивные (Drastiva) — жидкий стул

                          По локализации:

       1 Тонкий (или весь)     2 Толстый кишечник

                         По происхождению:

       Растительные, минеральные, синтетические.

       Показания:

 1 Хронический  запор  (при неэффективности диетотерапии, при длительном постельном режиме)

 2 Регуляция стула при заболеваниях аноректальной области (геморрой, проктит, ректальные трещины)

3 Подготовка к инструментальным обследованиям, операциям.

 4 Дегельминтизация

 5 Лечение отравлений (предупреждение всасывания ядов)

                     Типовые побочные эффекты_.:

       1 Кишечная колика, диарея

       2 Потеря воды и электролитов

       3 Раздражающее действие и повреждение слизистой

       4 Привыкание, синдром зависимости («пургентизм»)

         При прекращении  приема  кишечник  плохо справляется с нагрузкой

       5 Нефро- и гепатотоксичность

                           Раздражающие

    Растительного происхождения

    Препараты из Кассии_.  (Александровский  лист). Используются листья, плоды в виде масла, настоя и экстракта.

    Препараты: Сенаде,  Класксена, Сенадексин. Комплексные препараты: Калифит ( содержит экстракты Сенны и инжира,  масла сенны, гвоздики,  мяты), Депуран (содержит экстракт Сенны и масла аниса и тмина)

    Препараты из Крушины ломкой_. Используются: кора, жостер-плоды в виде отваров, экстрактов, компотов и просто сырые ягоды. Препараты: Кофранил, Рамнил.

    Препараты Ревеня_. — таблетки из корня ревеня.  Всасываются — расщепляются -  секретируется    продолжение
--PAGE_BREAK--  вновь  в толстом кишечнике и действует. Из-за этих особенностей  начало  действия  через  6-12 часов после приема (назначается на ночь,  эффект — утром).

    Фармакодинамика:

    1 Химически раздражает рецепторы слизистой оболочки

    2 Ингибирует  калий-натриевую АТФ-азу, что приводит к уменьшению реабсорбции воды и электролитов.

    3 Увеличивает секрецию

    5 Увеличивает проницаемость слизистой

       По силе: Aperitiva, Laxativa. В зависимости от индивидуальной чуствительности доза может колебаться до 4 — 8 сред них. Курс: 7-10 дней.

    Синтетического происхождения

       Производные фенолфталеина (Пурген)

    1 поколение

    Фенолфталеин, Изофенин, Изаман (Изофенин + маннит)

    2 поколение Оксифенисатин (Лаксиген), Натрия пикосульфат. Близки по силе и времени действия,  у  пикосульфата  натрия более выражен раздражающий эффект, нефро- и гепатотоксическое действие.

       Производные касторового масла (Oleum Ricini)

    Рициноловая кислота — действует в двенадцатиперстной кишке, уменьшает реабсорбцию воды и электролитов, усиливает секрецию, оказывает раздражающее  действие  на  всем  протяжении  ЖКТ. Действие сильное,  проявляется через 2-3 часа,  доза — 15-60 мл внутрь. Применяется в виде капсул, смесей с соком, кофе, в виде эмульсий и в чистом виде. Оказывает родостимулирующим действием:  а) применяется в акушерстве как основа линиментов; б)  противопоказано  при  беременности.  Нельзя применять при  отравлениях  жирорастворимыми  ядами  (может способствовать усилению их всасывания).

                        Увеличивающие объем

    Осмотические

Увеличивают объем + связывают воду + стимуляция моторики

    Солевые слабительные_.:  сульфат магния, сульфат натрия, карловарская соль (искусственная и естественная),  высокоминеральные воды (Баталинские). Начало действия через 2-3 часа, доза — 15-30 г. Сильные, применяются при отравлениях.

    Многоатомные спирты_.  Маннит,  сорбит,  ксилит.  Применяются примерно по 5 г в виде 50 г 10% раствора 2-3 раза в день.

    Дисахариды_. Лактулоза  (Дюфалак).  Увеличивают  осмотическое давление и снижают кислотность  в  кишечнике.  Расщепляются микрофлорой кишечника  в кислой среде и обладают раздражающим действием.

    Гидрофильные

       Полисахариды (целлюлоза) набухают в просвете кишечника в 3-10 раз.  Основа препаратов:  ламинарии,  агар, семя льна, подорожника, отруби, плоды инжира.

                           Мягчительные

    Масла: вазелиновое,  персиковое, оливковое (по 1-2 столовой ложке). Докузат (эмульгатор).

Препарат

Раздражающий компонент

Увеличивающий объем компонент

Мягчительный компонент

Кафиол

листья и плоды  Сенны

плоды инжира

вазелиновое масло

Мил-пар

—

гидроксид магния

вазелиновое масло

Агиолакс

плоды Сенны

семена и кожура семян подорожника

—

Запоры бывают атонические и спастические. "+" — применяется,"-" — не применяется

Действие

Атонические запоры

Спастические запоры

Раздражающее

+

—

Увеличивающее объем

+

+

Мягчительное

—

+

Миотропные спазмолитики

—

+

Прокинетики

+

+

Другие средства

Резерпин, бета-блокаторы,

Фентоламин, Галантомин

Изадрин, холинолитики

Дишезические запоры: 1 Свечи (Бисакодил, глицерин). 2 Шипучие свечи (Ферролакс, кальциолакс) 3 Лекарственные клизмы: сорбит, «гипертонические»:  10-20 г хлорида натрия  на  0.5 литра воды, масляные: 100-200 г, глицериновые: 10-20 г.

                            Прокинетики

    Применяются при диспептическом синдроме:  тяжесть,  дискомфорт, изжога, вздутие живота, отрыжка

    Причина: гипомоторика, стаз, замедление эвакуации, рефлюкс.

       Дофамин: тормозная  регуляция,  рецепторная  релаксация, усиление сокращения тела, расслабление сфинктера привратника, сокращение нижнего  пищеводного  сфинктера,  уменьшение релаксации тела желудка.

       Эффекты прокинетиков:

       1 Антидофаминовое действие

       2 Уменьшение тормозного контроля над выделяемым  ацетилхолином в нервных сплетениях.

       3 Блок гистаминовых рецепторов

       Все это приводит к:  увеличение эвакуации,  исчезновение рефлюкса, антиэметический эффект (противорвотный), увеличение перистальтики тонкого кишечника.

       Препараты_.: Метоклопрамид (Церукал), Бромоприд (Бимарал),

    Домперидон (Мотилиум), Цизаприд (Координакс).

       Применение_.: Функциональные нарушения моторики, диспептический синдром,  метеоризм,  атония желудка, рефлюкс-эзофагит, тошнота,  рвота,  икота, приготовление к рентгенологическому исследованию.

                         Антипаретические

       Усиливают сокращения мышц:  М-холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы.Ослабляют сокращения мышц: М-холиноблокаторы, спазмолитики.

              ПРЕПАРАТЫ ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРМОТОРИКЕ

       Применяются при синдроме диареи — антидиарейные (являются симптоматическим лечением — следовательно необходимо сочетать с этиотропной терапией)

    Острая пищевая интоксикация,  аллергии (в том числе лекарственные), изменения  режима могут быть причинами диарейного синдрома.

Дополнительное применение:  Хронические заболевания кишечника,  колиты, заболевания печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, энзимопатии, дизбактериоз.

       Опасность: потеря воды, электролитов, ферментов.

                           Классифмкация

       1 Опиоиды  центрального  действия  (Дифенилоксилат (Реасек), Лоперамид (Имодиум)).

       2 Алюминий и кальций-содержащие: Аттапульгит (Каопектат, Реабан, Неоинтестопан)

       3 Вяжущие средства: препараты висмута, Таннальбин, органические вяжущие,  Таннакомп (Таннальбин + Этакридин (антисептик))

       4 Энтеросорбенты:  активированный уголь, Полифепам, Лигносорб, Смекта  (стабилизирует слизь,  адсорбирует пепсин и соляную кислоту без увеличения объема).

       5 Холино- и спазмолитики

       Механизм: Уменьшение секреции, усиление реабсорбции воды и электролитов, уменьшение моторики, уменьшение чуствительности к действию раздражающих веществ,  уменьшение концентрации раздражающих веществ за счет адсорбции.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБИОТИКИ

       Химиотерапевтические средства,  образуемые микроорганизмами или получаемые из других источников,  в том числе синтетические соединения  способные избирательно подавлять или угнетать жизнедеятельность микроорганизмов.

       Кроме медицины  антибиотики  широко  используются в консервной промышленности,  в сельском хозяйстве(при обработке  почв и в качестве добавок в корм скоту). При этом неизбежно возникает проблема устойчивости.

                           Устойчивость

       1.Природная (видовая) Определяется свойствами микроорганизма

       2.Приобретенная

         а) первичная (до встречи с антибиотиком)

         б) вторичная (после встречи с антибиотиком)

       В результате мутации происходит изменение генома.

    Механизмы:

    1.1 Инактивация ферментами,  синтезируемыми на основе собственной генетической информации микроорганизма.

    1.2 То же но на основе плазмидных генов

    2 Уменьшение сродства рецепторов  (участков  связывания)  к антибиотику

    3 Нарушение проникновения в клетку (особенно для  действующих на белковый синтез)

    4 Изменение продукции аутолитических ферментов

    5 Изменение  метаболизма  вплоть до включения антибиотика в метаболизм

    Принципы применения антибиотиков_.:

       1 Тщательный, бактериологически подтвержденный диагноз

       2 Назначение  антибиотиков в оптимальных дозах (назначение в малых дозах приводит к возникновению  устойчивых  форм)

       3 Длительное лечение

       4 Раннее начало лечения

       5 Комбинирование антибиотиков

       6 Рациональное использование «антибиотиков резерва»

               Основные характеристики антибиотиков

    Кислотоустойчивость (для возможности энтерального введения), Скорость всасывания (высокая)

    Скорость выведения, Пути  выделения, Сродство  к  органам, Токсическое действие (отсутствие)

       К требованиям к антибиотику относятся (кроме основных характеристик)-  удобная лекарственная форма.

     Пенициллины: природные, биосинтетические, полусинтетические.

    В состав пенициллинов входят две структурные части:  тиазолидиновое кольцо (разрушается амидазами)  и  бета-лактамное кольцо (разрушается бета-лактамазами).  При разрушении тиазолидинового кольца образуется 6-аминопенициллановая кислота, при  присоединении к ней различных радикалов образуются полусинтетические пенициллины.

       Механизм действия  пенициллинов:  нарушение синтеза клеточной стенки.

    Клеточная стенка выполняет следующие функции:

       Защита, регуляция  осмотического  давления,  постоянство формы микроорганизма.  Основное вещество клеточной стенки — полимер муреин, состоящий из муранил-пептидов. Синтез муранил-пептидов начинается со стороны цитоплазматической мембраны бактериальной клетки. На матрице 5-уридилдифосфата начинается синтез  муранил-пептида:  сначала   присоединяется N-ацетилмурамовая кислота,  затем последовательность из 4-5 аминокислот, затем — N-ацетилглюкозамин. Образующийся муранил-пептид поступает наружу, к месту сборки клеточной стенки и полимеризуется под действием транспептидаз  и  полимераз.

                      Действие пенициллинов:

       1 Угнетение транспортной функции 5-уридилдифосфата

       2 Угнетение транспептидаз и полимераз

       3 Схожесть с N-ацетилмурамовой кислотой позволяет  пенициллинам встраиваться  вместо нее в синтез,  что приводит к прекращению синтеза. Недостаток N-ацетилмурамовой кислоты и муранил-пептиды не полимеризуются. Синтез белка продолжается, а клеточная стенка не увеличивается — рост останавливается и микроорганизм переходит в форму сферопласта. Сферопласты обладают сниженной вирулентностью и  устойчивостью  и  их уничтожают защитные силы организма.

       Есть специальные каналы и  места  связывания  (защита  — уменьшение тропности пенициллинов или связывание пенициллинов с бета-лактамазами).

                       Эффект пенициллинов:

       1  Эффект бактериостатический

       2 Действует на молодые, растущие клетки

       3 Нецелесообразно  комбинировать  с  угнетающими  синтез белка

       4 Более чувствительны к пенициллинам  просто  устроенные микроорганизмы.

       Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина

       Действуют на Грамм (+) кокки:  стрептококк, стафилококк, пневмококк, но сейчас до 90 штаммов стрептококков и  стафилококков устойчивы  к  старым  пенициллинам.  Действуют  на Грамм (-): гонококк, менингококк, бледная трепонема, возбудитель сибирской язвы. Дозируются в единицах действия (ЕД). 1 ЕД = 0.4-0.6 микрограмма кристаллического препарата. Вводятся парэнтерально  (калиевую соль не вводить эндолюмбально). До 90%  связывается с белками плазмы.  Начало действия через 20-30  минут и после 3-4 часов концентрация снижается ниже эффективной.  Хорошо проникает в органы и ткани, выводится почками.  Плохо  проникает через гематоэнцефалический барьер (при воспалениях — лучше).

       Недостатки:

       1 Невозможность применения энтерально (препараты  некислотоустойчивы)

       2 Малая длительность действия (применение 4-6 раз в сутки)

       3 Аллергии (широко встречаются и  интенсивные  -  делают пробу)

       4 Узкий спектр действия

       5 Наличие устойчивых форм

                   Биосинтетические пенициллины

Кислотоустойчивые: Феноксиметилпенициллин (отличается  только  кислотоустойчивостью)

Пролонгированного действия: Новокаиновая соль бензилпенициллина. Длительность действия до 12 часов, вводить только внутримышечно.

                                                    Бициллин-1,-3,-5:

       Бициллин-1 до 7 дней,  бициллин-3 до 6-10  дней,  бициллин-5 до 21 дня или 1 месяца. Вводятся только внутримышечно (болезненно!). Высоко активны против  спирохет,  Грамм  (+) коккам, но и устойчивость развивается быстрее.

Полусинтетические пенициллины

       Метициллин

Действует на флору устойчивую к пенициллинам, более активен.

Оксациллин

    Кислотоустойчив (можно применять внутрь),  действует на устойчивых к  пенициллину,  устойчивость  к  нему развивается медленнее.

       Диклоксациллин

    Более кислотоустойчив,  действует  а  метициллин-устойчивые стафилококки.

                  С расширенным спектром действия:

       Ампициллин_. и Амоксициллин (не синонимы)

    Действует на бактерии кишечной группы,  устойчивость развивается медленно,  действует  на стафилококки и стрептококки устойчивые к пенициллинам. Вводится парэнтерально.

       Карбенициллин_. и Азлоциллин

    Дополнительно эффективен против палочки синезеленого  гноя, вульгарного протея. Выводится на 80% с почками, остальное с желчью. Вводится парэнтерально.

       Ацидоциллин

    Преимущественно действует на Грамм (-) флору.

                         Побочное действие

       1 Аллергические реакции (перекрестно на группу)  по  интенсивности до  анафилактического  шока (чуствительность по пробе или анамнезу)

       2 Местное раздражение

       а) Для тех,  которые принимают энтерально -  глосситы  и стоматиты

       б) Для вводимых парэнтерально — вводить с раствором  новокаина

       3 Нейротоксическое действие (в больших дозах) — вызывают центральную рвоту (особенно при эндолюмбальном введении)

       4 Кардиотоксичность (при очень больших дозах -  40.000.000 ЕД)

                           ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

       Производные аминоцефалоспороновой кислоты. Похожи на пенициллины, тоже ингибируют синтез клеточной стенки. В целом сильнее пенициллинов  (сильнее  угнетают  5-уридилдифосфат, больше похожи на N-ацетилмурамовую кислоту).  Обладают  синергизмом по отношению к пенициллинам.  Характерно бактерицидное действие.

                                                1 поколение

       Цефалотин (Кефлин), Цефазолин (Кефзол), Цефаледин (Цепарин), Цефалексин  (Цепарекс).  Высокая  активность  к Грамм (+), в том числе к устойчивым к  пенициллинам.  Разрушаются бета-лактамазами, но  медленнее  -  не всегда полная перекрестная устойчивость к к пенициллинам.

       Цефаледин (Цепарин)

    Активен против возбудителей:  сибирской язвы, энтерококков, вульгарного протея, не активен против Грамм (-) анаэробов и палочки синезеленого гноя.  При внутримышечном введении начало через  30  минут  и  продолжительность 7-8 часов,  при внутривенном введении начало через 10 минут и продолжительность 2 часа.  Много попадает в почки,  печень,  меньше — в легкие. Выводится через почки простой фильтрацией 90%.  Побочно: аллергии, лейкопения, нефротоксичность.

       Цефалотин (Кефлин)

    Спектр и  активность  равна предыдущему,  создается большая концентрация в плазме,  лучше проникает в органы. При внутримышечном введении  продолжительность  действия  3-4 часа.

    Хорошо проникает в плевральную  и  перитонеальную  полости, легкие, лучше, чем  Цепарин проникает через гематоэнцефалический барьер.  Побочное действие:  аллергии,  нейтропения, нефротоксичность + болезненность при введении и флебиты.

       Цефазолин (Кефзол)

Спектр тот  же + более сильное действие на Грамм (-),  продолжительность действия до 10  часов,  меньше  нефротоксичность.

       Цефалексин (Цепарекс)

Можно применять внутрь,  всасывается до 90%.  продолжительность действия 8-12 часов.  Хорошо проникает в органы, особенно много содержится в легких.

       Применение_.:

Лечение заболеваний легких,  мочевыводящих путей, местно — отитов, тонзилитов, гнойничковых заболеваний кожи, остеомиелитов (хорошо проникают).    продолжение
--PAGE_BREAK--

       Побочно:

Диспептические расстройства,  нарушения желудочно-кишечного тракта (не очень выраженные), дизбактериоз, аллергии.

                            2 поколение

Цефамандол (Мандол), Цефакситин (Мефокситин), Цефуроксин (Зинацеф) — применяются внутримышечно и внутривенно, Цефаклор (Цеклор) — применяется внутрь.

       Цефуроксин

Расширенный спектр действия (20000 штаммов), действует и на Грамм (+) и на Грамм (-), в том числе на устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам 1 поколения устойчив к  ( -лактамазам.  Бактериостатический эффект, продолжительность 3-4 часа (до 8 часов). Хорошо попадает в спинной мозг, плевральную полость, миометрий, внутрь глаз, костную ткань.

       Показания:

Послеоперационная инфекция, не идентифицированный возбудитель, сепсис, остеомиелиты, менингиты.

Побочные действия_.: (выражены меньше чем у 1 поколения) Флебиты (раздражающее действие),  аллергии, нефротоксичность.

                            3 поколение

Высоко активны  к Грамм (-),  активны в отношении синегнойной палочки (препарат выбора).  Высокая  устойчивость  к ( -лактамазам, нет перекрестной устойчивости к цефалоспоринам 1 поколения.  Активность по отношению к Грамм (+)  не превышает активность полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов 1 и 2 поколений.

Цефатоксим (Клафоран),  Цефпиразон (Цефобид), Цефтазидин (Фортум).

       Цефпиразон (Цефобид)

Хорошо проникает в ткани,  кость,  спинномозговую жидкость, выделяется с  мочой  и желчью.  Применяется при септицемии, менингитах, перитонитах,  акушерском сепсисе, остеомиелите.  Побочно: аллергия,  нейтропения,  нарушение функций печени.

    иногда — диспептические расстройства.

       Цефтазидин (Фортум)

Фктивен по отношению к палочке синезеленого гноя, эффективность 94%. менее токсичен.

       Сравнительная характеристика цефалоспоринов разных поколений.

                    Грамм (+)    Грамм (-)     Анаэробы

       1 поколение    +++            +            -

       2 поколение     ++           ++            +/-

       3 поколение      +          +++            +

              Побочное действие цефалоспоринов (итог)

       1 Аллергические реакции

       2 Нефротоксичность (Цефалоридин — типично)

       3 Лейкопения,  нейтропения  (при  длительном  применении больших доз)

       4 Нарушения ЖКТ если применяется внутрь — тошнота,  рвота, диспептические расстройства, если долго — дизбактериоз.

       5 Ложно положительная реакция на сахар Цефалоридин,  Цефалексин

       6 Кумариноподобный эффект, гипопротромбиэмия, судорожные реакции (при эндолюмбальном введении больших доз при  лечении менингита (более 50 миллиграммов)).

                           ТЕТРАЦИКЛИНЫ

       1 поколение:

    Тетрациклин, окситетрациклин

       2 поколение:

    Доксициклин (Вибромицин), Миноциклин, Метациклин, Морфоциклин. Морфоциклин в настоящее время не применяется.

       Спектр широкий:  действует  на  все,  кроме  гонококков, вульгарного протея,  палочки синезеленого гноя, возбудителя туберкулеза, 70-80 штаммов  стафилококков  и  стрептококков (устойчивость).

       Механизм: Нарушает синтез белка

       1 Уменьшает этап активирования аминокислот и их связывание с транспортной РНК

       2 Угнетение транспорта РНК к рибосомам

       3 Нарушение  входа транспортной РНК на рибосому и считывание.

       Дополнительные механизмы действия:

       1 Образование хелатных соединений с ионами магния и марганца.

       2 Угнетение окислительного фосфорилирования

       3 Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны.

    Эффект бактериостатический,  эффективность  против  молодых форм.

       Тетрациклин и Окситетрациклин

    Применяются внутрь,  начало действия через 1.5-2 часа, продолжительность до 8-10 часов.  Активность резко уменьшается  в присутствии  2-х  и  3-х валентных ионов,  биодоступность снижается при употреблении мясной и молочной пищи (следовательно употреблять до еды). Соли тетрациклина (гидрохлорид) применяются внутримышечно.  Начало действия через 30  минут продолжительность до 8 часов. В плазме связывается незначительно, хорошо проникает в печень,  почки,  легкие. Избирательно накапливается  в воспаленных тканях,  образует комплексоны с ионами кальция, что приводит к кариесу и остеопорозу. Много накапливается в желчи,  секретируется с молоком матери. Накапливается в плевральной полости, плохо проникает через  гематоэнцефалический  барьер  и  в спинномозговую жидкость. При парэнтеральном введении выводится в  основном почками, при приеме внутрь на 50% выводится через кишечник.

       Метациклин

    Лучше всасывается, длительно действует (прием 2 раза в сутки), кумулирует, лучше проникает в ткани, менее токсичен.

       Вибромицин

    Меньше связывается с 2-х валентными ионами,  лучше всасывается, обладает  пролонгированным  действием.  Доза снижена, эффективная концентрация сохраняется до 20 часов,  расширен спектр. Препарат  хорошо проникает в легкие,  не кумулирует (или кумулирует меньше), вызывает меньше побочных эффектов. Можно применять при лечении почек, курс до 10 дней.

       Линоциклин

Самый активный из тетрациклинов, меньше перекрестная устойчивость, биодоступность до 90%. Длительность действия до 24 часов. Кумулирует,   проникает  через  гематоэнцефалический барьер. Единственный препарат,  побочным эффектом  которого являются вестибулярные нарушения.

         Побочное действие тетрациклинов (как правило при длительном применении в больших дозах)

       1 Гепатотоксичность, особенно при нарушениях функции печени

       2 Диспептические расстройства, в 10-15% — диарея

       3 Раздражение слизистой (при приеме внутрь) — стоматиты, глосситы.

       4 Аллергии (редко)

       5 Уменьшение протромбина,  снижение количества тромбоцитов (при длительном применении в больших дозах) — осторожно применять с антиагрегантами.

        6 Дизбактериоз  переходящий в кандидоз и кандидомикоз и при запущении в кандидосепсис.

       Обязательно параллельное   назначение   противогрибковых препаратов !

                                    АНТИБИОТИКИ (продолжение)

                                                            МАКРОЛИДЫ

       Эритромицин, Олеандомицин, 3-ацетилолеандомицин.

    Ингибирует синтез  белка на уровне рибосом — присоединяется к рибосоме и препятствует входу транспортной РНК. В небольших  дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших дозах оказывает  бактерицидное  действие.  Рационально комбинировать с тетрациклином.  Препараты высоко активны против Грамм (+) кокков, в том числе устойчивых к пенициллину и тетрациклину.  Есть активность против Грамм (-) кокков,  риккетсий и бруцелл, мало активны против Грамм (-) палочек.  Хорошо  проникают внутрь клеток,  обладают низкой токсичностью.  Принимаются энтерально,  хорошо  всасываются (биодоступность зависит от индивидуальной чуствительности).

    3-ацетилолеандомицин всасывается  лучше  других  препаратов группы. Препараты назначается в дозе 0.5 г (500000 ЕД). Начало действия через 2-3 часа,  продолжительность 6-8 часов.

    У 3-ацетилолеандомицина действие начинается быстрее и длится дольше. Иногда макролиды вводятся парэнтерально (внутримышечно), но у этого способа нет особых преимуществ: начало действия через 20-40 минут и продолжительность  4-6  часов.

    Макролиды хорошо проникают в органы и ткани, много накапливается в печени (секретируются через  желчь),  легких,  при воспалении проникают через гематоэнцефалический барьер. Выделяются в основном через почки (через кишечник — 30%).

       Показания к применению:

Пневмонии резистентные к другим антибиотикам, гнойные плевриты, раневая инфекция,  инфекция мочевыводящих путей.

       Побочное действие:

    Диспептические расстройства (дискомфорт,  тошнота,  рвота — реже), аллергия,  лекарственная  желтуха  (характерно   для 3-ацетилолеандомицина).

       Олететрин_. (1/3 Олеандомицина + 2/3 Тетрациклина)

       Увеличена всасываемость,  лучше проникает в органы, шире спектр действия, медленнее появляются устойчивые формы. Тетраолеан — тоже самое, но можно вводить внутримышечно.

       Олеморфоциклин — можно вводить внутривенно  и  внутримышечно, но осталось местнораздражающее действие (флебиты). Розомицин — увеличенная активность к Грамм (-) палочкам.        Мидекамицин (Макропен)  -  увеличена  активность  против Грамм (+),  особенно против стафилококков. Препарат резерва в случае стафилококкового сепсиса.

       Азитромицин (Сумамед) — Обладает бактерицидным  действием, спектр действия шире,  чем эритромицин, включает микоплазм и хламидий,  уменьшена активность против кишечных бактерий, принимается внутрь, пролонгированное действие (1 раз в сутки).

                        ГРУППА ЛЕВОМИЦЕТИНА

       Левомицетин и его соли (стеарат (Эулевомицетин) — не обладает горьким  вкусом  и  местным раздражающим действием). Сукцинат левомицетина  -  применяется  для  парэнтерального введения. Синтомицин  -  смесь  лево- и правовращающих форм (обладает половинной активностью).  Препараты данной группы активны в отношении стафилококков резистентных к пенициллину и тетрациклину,  Грамм (-) палочкам, спирохетам, риккетсиям. Препараты выбора для лечения кишечных инфекций.

                        Механизм действия:

       Угнетают синтез белка

    1 Присоединяясь к рибосоме

    2 Тормозят тРНК

    3 Нарушают функции полимераз и транспептидаз

    4 Разрушают полипептидные связи

       Обладают бактериостатическим действием. Приводят к активации синтеза клеточной стенки (не назначать вместе с пенициллинами — действие противоположно).

    Противомикробное действие сильно угнетается в щелочной среде, при рН = 9 действие может исчезать. Всасываются до 90%, стеарат -  даже больше.  Продолжительность действия 5-6 часов. У детей и особенно новорожденых длительность  действия значительно больше, чем у взрослых. Препараты хорошо проникают в печень, плевральную и перитонеальную полость, секретируются в молоко матери.        Применение:        1,2,3 — основное

    1 Бактериальные дизентерии

    2 Брюшной тиф

    3 Бруцеллез

    4 Пиелоцистит

    5 Риккетсиозы

    6 Сепсис (Сукцинат левомицетина)

             Препараты токсичны, их побочное действие: Фллергические реакции, раздражающее действие на ЖКТ (диарея и рвота) — применяются только в стационаре,  агранулоцитозы (производить контроль картины крови), психомоторные реакции (характерно для сукцината),  отрицательное инотропное действие, кандидоз, кандидомикоз.

                      ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

       Подгруппа Стрептомицина

    Сульфат Стрептомицина был открыт в 1943 году.

    Дигидрострептомицин, сульфат, пантотенат (соль пантотеновой кислоты), аскорбинат стрептомицина. Хлоркальциевый комплекс стрептомицина — для эндолюмбального введения.

                            Применение:

       1 Основное — лечение туберкулеза

       2 Бруцеллез

       3 Туляремия

       4 Некоторые виды сальмонелл

    Очень быстро появляются устойчивые формы.

                        Механизм действия:

       Нарушение синтеза белка за счет фиксирования на рибосоме (в другом  месте  относительно   пенициллинов),   нарушение пространственной конфигурации матричной и транспортной РНК, происходит сдвиг триплетного кода и возникает 2 возможности:

       1 Аминокислота не встраивается на свое место — нарушение синтеза белка

       2 Встраивается другая аминокислота — синтезируется чужеродный для клетки белок — нарушение функций клетки.

    Кроме этого действия обладают способностью разрушать цитоплазматическую мембрану, что приводит к:

       1 Нарушению осмоса

       2 Увеличение входа самого препарата внутрь клетки

       3 Синергизм с пенициллином

    Применяются парэнтерально (активность снижается в  присутствии белковых примесей, окислителей), в виде аэрозолей, эндолюмбально. Продолжительность действия 8-10 часов.  Препараты сильно  проникают в легкие,  почки, полости и жидкости, при воспалении — через гематоэнцефалический  барьер,  очень легко проникают   через  плаценту.  Выводятся  через  почки (60-80%)

                            Применение:

       Туберкулез, бактериальные эндокардиты,  пневмонии,  бруцеллез, перитонит

       Препараты токсичны — применяются только в стационаре.

                                                Побочное действие

       1 Поражение  слуха  (необратимый неврит слухового нерва, нарушение кортиева аппарата,  нарушения  центральной  части  слухового рецептора — приводит к необратимой потере слуха).

       2 Поражения вестибулярного аппарата

       3 Нефропатическое действие

       Пантотенат — меньше побочных эффектов (аллергия, поражения печени).

       Группа препаратов 1-го поколения  Мономицин, Неомицин, Канамицин.

       Неомицина сульфат

    Широкий спектр действия кроме анаэробов,  по механизму примерно соответствует стрептомицину,  но обладает бактерицидным эффектом  -  меньшая скорость развития устойчивых форм.

    При применении внутримышечно быстро всасывается и действует 8-10 часов.  Из кишечника не всасывается — если применяется энтерально, то для лечения местных кишечных инфекций.

       Применяется для лечения энтеритов, колитов, стерилизации кишечника при операциях на кишечнике,  местно  для  лечения гнойных поражений кожи.

       Мономицин

Похож на  Неомицин,  но  слабее  действует на пневмококки и стрептококки, действует на  простейших:  амеба,  лейшмания. При парэнтеральном   введении   продолжительность  действия  2-2.5 часа.  Применение:  энтериты,  токсические диспепсии, амебная дизентерия,  инфекции мочевыводящих  путей,  кожный лейшманиоз.

       Канамицина сульфат и моносульфат

Спектр похож на мономицин, главное применение — лечение туберкулеза, может действовать на  стрептококк  устойчивый  к другим антибиотикам.  При внутримышечном введении продолжительность действия 8-10 часов.  Хорошо проникает в  легкие, бронхиальную слизь,  желчь,  при  воспалении проходит через гематоэнцефалический барьер, проходит через плаценту. Выводится почками. Является резервным средством для лечения туберкулеза.

       Препараты токсичны, побочное действие:

    1 Ототоксическое — необходимо делать аудиограммы и при  нарушении слуха — отменить

    2 Нефротоксическое

    3 Курарэподобное (усиливает действие миорелаксантов — может приводить к нарушению дыхания)

    4 Диспептические расстройства, иногда — центрального происхождения

    5 Аллергии

       Нельзя комбинировать разные аминогликозиды между собой — это приводит к усилению ото- и нефротоксического действия.

       2-е поколение_. — Гентамицин

       3-е поколение_. — Тобрамицин и Амикацин.

    У препаратов 2-го и 3-го поколений увеличена  антимикробная активность (3-е поколение > 2-е поколение > 1-е поколение), расширен  спектр действия (увеличена активность по  отношению к  энтеробактериям),  увеличена продолжительность действия, меньше перекрестная толерантность, меньше ото- и нефротоксичность. Препараты резерва!

                            Применение:

       1 Тяжелая  гнойная инфекция резистентная к другим препаратам

       2 Смешанная инфекция

       3 Сепсис

       4 Тяжелые инфекции дыхательного и урогенитального тракта

       5 Остеомиелиты

             РАЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТРАТЕГИЧЕСКОГО РЕЗЕРВА

       Пенициллины 4-го поколения

    Мезлоциллин, Азлоциллин  (производные  Ампициллина).  Лучше проникают в клетки, выделяются в активной форме (применяются для  лечения  инфекций  мочевыводящих путей),  увеличена секреция в желчь,  расширен спектр действия  (действуют  на Грамм (+) и Грамм (-),  протей, энтерококк, синегнойная палочка. Целесообразно сочетать с аминогликозидами и цефалоспоринами 2-го и 3-го поколений.

       Рифамицин

Активен в отношении стрептококков устойчивых к другим антибиотикам, возбудителя сибирской язвы, газовой гангрены, обладает антитуберкулезным действием,  действует в концентрации 0.01 мг/мл. НЕ активен в отношении кишечной флоры, протея, сальмонелл, шигелл.

       Хорошо проникает в органы и ткани, эффект приближается к бактерицидному, при  энтеральном введении продолжительность действия 6-8 часов.  Селективно накапливается в желчи (концентрация в 1000 раз больше, чем в плазме). Препарат проходит через гематоэнцефалический барьер.    продолжение
--PAGE_BREAK--  Очень быстро развивается устойчивость — применение только по ограниченным показаниям:

       Стафилококки резистентные к другим препаратам, абсцессы, эмпиемы, сепсис, холециститы, холангиты, туберкулез.

       Побочное действие:

    Аллергии, флебиты  при  внутривенном  введении,   нарушения функций печени

       Рифампицин

    Расширен спектр действия по сравнению с Рифамицином.  Хорошо всасывается,  действует на протей,  стрептококки  резистентные к полусинтетическим пенициллинам, активен в отношении бруцелл, возбудителя лепры. Подавляет синтез РНК, обладает бактерицидным эффектом.  Целесообразно комбинировать  с тетрациклином, макролидами.

       Применение: туберкулез (основное), лепра, гонорея устойчивая к другим антибиотикам.

                        Побочное действие:

Тошнота, рвота,  гепатотоксичность, аллергии, окрашивание мочи и слез в оранжевый цвет.

       Линкомицин

Активен в отношении Грамм (+):  стрептококк, пневмококк устойчивые к другим антибиотикам.  действует  на  возбудитель сибирской язвы,  газовой  гангрены.  НЕ  действует на Грамм (-). Хорошо всасывается,  продолжительность действия до  12 часов. Хорошо проникает в печень,  почки, через плаценту (в крови плода до 60-85%). Секретируется в молоко — до 60-80%. Хорошо проникает в костную ткань — до 25%. Выделяется с мочой.

                            Применение:

    Сепсис, тяжелые  заболевания  легких  (эмпиемы,  абсцессы), септические эндокардиты, острый и хронический остеомиелит.

                        Побочное действие:

    Нарушения ЖКТ (диареи,  колиты), тромбоцитопения, аллергии, при внутривенном введении — коллапс.

       Ристомицин

Высоко активен к Грамм (+) устойчивым к другим  препаратам, у Грамм (-) — первичная устойчивость.  Нарушает синтез клеточной стенки (ингибирует полимеризацию  муранил-пептидов).

    Вводится внутривенно в дозе 10000-20000 ЕД. Энтерально плохо всасывается, выводится через почки — 80%. Легко проникает в лимфу.

Применение: стрептококки устойчивые к другим  антибиотикам.

       Побочное действие:  тромбофлебиты,  аллергии,  лейко-  и нейтропения, ото- и нефротоксическое действие.

       Ванкомицин

Обладает бактерицидным эффектом,  оптимальная рН = 8. Активен в  отношении  метициллин-устойчивых  стафилококков,  НЕ действует на Грамм (-).  Нарушает синтез клеточной  стенки.

       Применение: Тяжелая стафилококковая инфекция  резистентная к метициллину, при аллергиях к пенициллину (снижена аллергенность).

Побочное действие:  ототоксическое, аллергии, накопление в  легких и плевре, нефротоксичность.

       Клиндомицин_. (производное Линкомицина)

Активен в отношении Грамм (+) кокков,  клостридий,  анаэробов.  Лучше  всасывается,  продолжительность действия до 12 часов.  Много проникает в миометрий,  печень  (поступает  в желчь в активной форме).

       Побочное действие: нарушения ЖКТ (рвота, анорексия, диарея (до 30%)).  Вызывает колиты — должен применяться строго по показаниям.

    Эффективно сочетание с Тобрамицином.

                              Тиенам

    Имипенем + стабилизатор.

Имипенем — самый мощный среди существующих антибиотиков. Обладает бактерицидным эффектом по отношению ко всем клинически значимым формам возбудителей.  Устойчив к бета-лактамазам, Выраженный и длительный эффект после отмены препарата.

        Стабилизатор (Цилостатин) — высокоспецифичный ингибитор дигидропептидазы, которая обеспечивает выделение  Имипенема через почки. 70% выделяется в неизмененном виде.

      Низкая проницаемость бактериальной стенки — быстро проходит через специальные каналы.  Бета-лактамазы между клеточной стенкой и цитоплазматической мембраной — устойчив.  Измененный участок  связывания — связывается с другим относительно пенициллинов участком. Практически не вырабатывается резистентность. Не кумулирует, незначительно модифицируется печенью. Связывается с белками плазмы не более 20-25%  (активен). Осторожность при:

    Заболеваниях ЖКТ (колитах),  беременности (применение по жизненным показаниям), при грудном вскармливании, детям, при  нарушении функции почек, черепномозговых травмах.

Сочетание препаратов

ЭФФЕКТ

Пенициллины + аминогликозиды

Макролиды + пенициллины, цефалоспорины, полимиксины, левомицетин.

при введении в одном шприце или последовательно — снижение антибактериальной активности

Тетрациклин + молочные продукты (+ препараты железа)

Снижение биодоступности

Макролиды + сердечные гликозиды

Увеличение всасывания сердечных гликозидов

Макролиды + теофиллин

Уменьшение биодоступоности макролидов из ЖКТ

Тетрациклин + сердечные гликозиды

Увеличение всасывания сердечных гликозидов

Ликвор              Левомицетин, Цефалоспорин

    Перикард, плевра, брюшина             Тетрациклины, Цефалоспорины 2-го и 3-го поколений, Тиенам, Аминогликозиды, Ванкомицин

    Желчь               Пенициллины, Тетрациклины, Рифампицин, Линкомицин

    Кости               Линкомицин, Клиндомицин, Цеалоспорины, Тиенам, Тетрациклины

    Плацента            БОЛЬШИНСТВО

    Нефротоксичность    Цефалоспорины, Метациклин, Аминогликозиды

    Ототоксичность      Аминогликозиды

    Гепатотоксичность   Рифампицин, Тетрациклин, Макролиды

    Угнетение  кроветворения      Левомицетин, Ванкомицин, противоопухолевые  антибиотики

                     АНТИГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

    Практически нет антибактериальной активности  но  действуют на грибы рода Candida. Применяются в сочетании со средствами действующими на кишечную флору

       Нистатин

Плохо всасывается,  активность снижается в присутствии  2-х валентных ионов, применяется энтерально по 0.5

       Леворин

 Дополнительный эффект  против  трихомонад.  Гепатотоксичен, вызывает нарушения ЖКТ.

       Амфотерицин

Применяется для борьбы с грибками устойчивым к Нистатину  и Леворину. Продолжительность действия до 8 часов,  при нарушении функции почек — до 15 дней, склонен к кумуляции. Применяется при  генерализованном кандидосепсисе,  грибках резистентных к Леворину и Нистатину.  Побочно: аллергия, нефротоксичность.

       Микогептин

Аналог Амфотерицина,  применяется энтерально, Хорошо всасывается и проникает в ткани,  препарат выбора для висцеральных кандидозов

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

                          СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

       Уступают по активности антибиотикам,  но  имеют  преимущества:

       1 Малая токсичность (можно применять в амбулаторной практике)

       2 Нет противопоказаний в детском возрасте

       3 Относительно низкие цены

Препараты обладают бактериостатическим  противомикробным эффектом (в  условиях  иммунодефицита не активны),  активны  только против делящихся штаммов.

                        Механизм действия_.:

       1 Конкурентное  ингибирование  ПАБК  (парааминобензойной кислоты). Функция  ПАБК  — субстрат для построения фолиевой кислоты). ПАБК + птерин + глутаминовая кислота = дигидрофолиевая кислота.  Реакция идет под действием фермента фолатсинтетазы. Дигидрофолиевая кислота + 2 протона  водорода  =   тетрагидрофолиевая кислота  (коэнзим  F).  Реакция идет под действием фермента фолатредуктазы.  Коэнзим F необходим для активации одноуглеродных  соединений,  которые используются  при синтезе азотистых оснований.  Отсутствие или недостаток азотистых оснований  приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и, следовательно белков микробной клетки.

       2 Конкурентное связывание птерина.

       3 Ингибирование фолатсинтетазы. Из механизма действия препаратов следует:

       1.Препараты  действуют  только  в  высоких концентрациях (концентрация препарата в месте действия  должна  превышать концентрацию ПАБК в десятки и сотни раз)

       2.Сульфаниламиды малотоксичны для животных клеток (в том числе для клеток человека) из-за того, что в животных клетках не  происходит синтез дигидрофолиевой кислоты (она захватывается готовой).  Но в печени  происходит  гидрирование дигидрофолиевой кислоты под действием фолатредуктазы.

       3.В средах с высокими концентрациями ПАБК противомикробная активность  препаратов  снижается  (нецелесообразно использовать в гнойном очаге)

       4.Если микроорганизм начинает синтезировать ПАБК в больших количествах — становится резистентным к действию  сульфаниламидов.

       Спектр действия — широкий:

    Грамм (-) и Грамм (+) кокки,  Грамм (-) бактерии,  возбудитель холеры,  хламидии  (возбудитель  трахомы),  простейшие (возбудитель малярии и токсоплазмоза), актиномицеты (возбудители глубоких (системных) микозов).

       Ограниченное действия в отношении: синегнойной палочки, бруцеллы, энтерококков.

                           Классификация

     1 По всасыванию

    Плохо всасываются                   Хорошо всасываются

    (обладают только местным

     действием)                             все остальные

    Фталазол, Сульгин, Дисульформин,

    Салазопроизводные (Салазопиридазин)

     2 По длительности эффекта:

Тип действия

Период полувыведения

Ударная доза

Поддерживающая доза

Частота приема

Препараты

Короткого



4-6 г

2-3 г

4-6 в сут
Среднего

10-24 ч

2-3

1-2

2-4 в сутки

Сульфазин, Метилсульфазин, Сульфаметоксазол

Длительно-го

>24 ч

1-2

0.5-1

1 в сутки

Сульфамонометаксин, Сульфапиридазин, Фтазин,  Сульфадиметоксин

Сульфапиридазин и Сульфадиметоксин прочно связываются с белками плазмы, что приводит к нако-

плению (кумуляции) препаратов — пролонгированному действию

Сверхдлительного действия  — Сульфален (тоже связывается с белками плазмы).  При экстремальных ситуациях ударная доза 1г, поддерживающая доза  -  0.25 г,  применяется 1 раз в сутки.

    При хронических состояниях ударная доза 2 г,  применяется 1 раз в неделю.

Препараты длительного и сверхдлительного действия отличаются большей токсичностью.

            Бактрим_. (Бисептол)

    Триметоприм (80 мг),  ингибирует фолатредуктазу + Сульфаниламиды (400 мг),  ингибирует фолатсинтетазу. За счет комбинированного действия  Бисептол действует на 60-95%  штаммов (обычные препараты действуют на 60% штаммов). Метаболизируется в токсические вещества (эпоксиды).

                        Побочное действие:     Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

                   Противопоказания к Бисептолу:

    1 Беременность

    2 Заболевания кроветворных органов

       Применение сульфаниламидов:

1 Инфекции мочевыводящих путей (кишечная  палочка,  протей) — острые и хронические циститы,  пиелиты, асимптоматическая бациллурия.

2 Бактериальная  дизентерия  (применяются  препараты  не всасывающиеся — Фталазол, Сульгин). В тяжелы случаях назначается  Бисептол  (2  таблетки  2  раза  в день в течении 5 дней).

3 Профилактика менингококковой инфекции

4 Инфекции желчевыводящих путей (холецистит, холангит) — применяется Сульфален, Сульфапиридазин.

5 Рожистое воспаление — местное и системное применение

6 Инфекции  глаз (коньюнктивиты, блефариты) — применяется Альбуцид

7 Инфекции верхних дыхательных путей.

8 Трахома (местно и системно)

9 Малярия  -  Сульфазин  (+ противомалярийные препараты других групп)

10 Токсоплазмоз (+ кортикостероиды)

11 Глубокие микозы

12 Сепсис  -  внутривенное введение Этазол-натрий,  Норсульфазол-натрий (1-2 г 5-10% раствора).

13 Неспецифический язвенный колит

                         Салазопроизводные

Распадаются на  салазовую кислоту (противовоспалительное действие) и сульфаниламид противомикробное действие).

                         Побочные эффекты:

1 Диспептические расстройства

2 Нарушения центральной нервной системы (1%)

3 Аллергии (5-10%)

4 Нарушение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения)

5 Гемолитическая анемия (редко)

6 Полиневриты (исчезают после отмены)

7 Поражения почек (5%).  Выражается в ознобе  (повышение температуры), гематурии,  болях в пояснице.  Сульфаниламиды могут выпадать в  осадок,  их  ацетилированные  производные

    плохо растворимы в кислой среде.

                Меры профилактики побочных явлений:

      Назначать щелочное питье, не рекомендуются кислые продукты (уменьшение риска кристаллурии).  Назначается сода (5-10  г/сутки) и   поливитаминные  препараты  (особенно  витамины группы В).

                      ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

       Хиноксидин (таблетки),  Диоксидин  (внутривенно,  внутрь полостей). Препараты  обладают  бактерицидным  действием  и применяются при тяжелых формах гнойно-некротических процессов. Спектр действия — широкий:  протей, синегнойная палочка, палочка  Фридлендера,  кишечная  палочка,  стафилококк, стрептококки, стафилококки,  возбудители газовой гангрены и дизентерии. Действует на штаммы устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам.

       Применяются:

       1 Инфекций  мочевыводящих путей

       2 Желчевыводящих путей

       3 Легких и плевры

       4 Сепсис

       5 Местное применение при ожогах и язвах.

    В детской практике не_. показан.

                        Побочное действие:

       1 Диспептические расстройства        2 Аллергии        3 Судороги икроножных мышц

                      ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

       Фурациллин, Фурадонин, Фуразолидон, Фуразолин, Фурагин

    По противомикробной  активности приближаются к антибиотикам (Тетрациклину).

       По механизму  -  нарушение дыхания,  ингибирование цикла трикарбоновых кислот.  Спектр действия широкий: Гр (-) и Гр (+) бактерии,  патологические грибы, крупные вирусы, трихомонады, лямблии.  Достоинствами препаратов данного ряда являются: Высокая    противомикробная   активность,   широкий спектр, низкая токсичность,  малая скорость развития устойчивости. Через  3  часа  в моче определяются следующие доли исходного количества препарата:

       Фурадонин                   25%

       Фуразолидон                 8%

       Фурациллин                  1%

                   Фурадонин

Применяется внутрь  для  лечения инфекций мочевыводящих путей, при сепсисе, перитоните.Местно — для промывания гнойных ран.

       Фурациллин

Обработка операционного  поля,  лечение химических и термических ожогов. Местное лечение тонзиллитов и отитов (полоскание), коньюнктивитов (глазные капли),  инфекций мочевыводящих путей.

       Фуразолидон

Применяется внутрь для  лечения  бактериальной  дизентерии, сальмонеллеза, трихомониаза.

                    ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

       Хинозол — местное лечение гнойных ран и язв. Энтеросептол, Мексаформ (комбинированный препарат с  Энтеросептолом), Мексаза  — лечение бактериальных дизентерий, диспепсий, связанных с бактериями. 5-НОК — лечение инфекций мочевыводящих путей (применяется редко по причине аллергий).

                   ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА

       Фарингосепт -  местное лечение тонзиллитов,  стоматитов, подготовка к операциям на ротовой полости, носоглотке.

                      ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА

       Налидиксовая кислота,  Невипрамон, Неграм. Обладают бактериостатическим действием, активны в отношении Гр (-) флоры, хорошо всасываются.  Применяются для  лечения  инфекций мочевыводящих путей,  холециститов,  энтероколитов.  Быстро развивается устойчивость.

                     ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХИНОЛОНА

Препарат

Период полувыведения

Доза внутрь

Доза внутривенно

Ципрофлоксацин

4 часа

0.25-0.75

0.2

Норфлоксацин

4

0.4-0.6

—

Офлоксацин

7  часов

    продолжение
--PAGE_BREAK--0.2-0.4

0.2

Пефлоксацин

10

0.2

0.2

Все препараты применяются 2 раза в сутки

Спектр противомикробной активности очень широкий, близок к цефалоспоринам 4-го поколения

                         Механизм действия

       Угнетения фермента ДНК-гиразы (отвечает  за  образование суперспирали) -  раскручивание  суперспирали (дополнительно действует на связи,  образуемые этим ферментом) — неконтролируемый рост — разрушение микробной клетки.  Препараты эффективны в отношении:

    1 Гр (-):     кишечной палочки,  клебсиеллы, протея, шигеллы, сальмонелл, энтеробактера, легионеллы, псевдомонады, гемофильной палочки, возбудителя менингита.

    2 Гр (+) — эффективность вариабельна:

    стрептококк групп А, В, С,  пневмококк — офлоксацин и ципрофлоксацин. Золотистый  и эпидермальный стафилококк — все препараты.

    3 Анаэробы (вариабельное действие):  клостридия, бактероиды

    4 Прочие: хламидия, микобактерия туберкулеза.

               Достоинства препаратов данной группы:

       1 Очень широкий спектр

       2 Хорошо проникают в органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость (особенно  при  воспалении  -  легче  в  1.5-2.0 раза).

       3 Накапливаются в макрофагах

       4 Можно вводить парэнтерально и энтерально (на 1-м этапе лечения — внутривенно, на 2-м этапе лечения — внутрь).

       5 Незначительно связываются с белками — большие концентрации активного вещества

       6 Действуют на штаммы,  резистентные к другим антибиотикам.

       7 Обладают  бактерицидным  действием — можно вводить при иммунодефиците.

       8 Можно сочетать с пенициллинами,  цефалоспоринами, аминогликозидами, клиндомицином,  эритромицином,  метронидазолом, ванкомицином.

       Вследствие этих свойств препараты относятся к антибиотикам резерва

                            Применение:

       1 Инфекции  дыхательных  путей  («уличные» — пневмококк, микоплазма, легионелла, «госпитальные» — синегнойная палочка, энтеробактер, протей)

       2 Инфекции мочевыводящей системы (кишечная палочка, протей, энтерококк)

       3 Инфекции половой системы (хламидия,  гонококк,  уреаплазма (+ Тетрациклин)).

       4 Хирургические инфекции (аппендицит,  перитонит,  холецистит, панкреатит (внутривенно)).

       5 Остеомиелит и гнойный артрит — Ципрофлоксацин  и  Пефлоксацин

       6 Бактериальные кишечные инфекции (шигелла,  сальмонелла тифа)

                        Побочное действие(1-5%):

       1 Диспептические расстройства        2 Головная боль        3 Артралгия        4 Фотосенсибилизация кожи        5 Эозинофилия

                         Противопоказания:

       Беременность (применять по жизненным показаниям)

       Дети до 14 лет (во время созревания костей препараты накапливаются в хрящевой зоне, что приводит к нарушениям скелета)

       Эпилепсия (абсолютное противопоказание, так как препараты обладают антагонизмом ГАМК — могут вызвать судороги)

                                    ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

       Трудность лечения  туберкулеза связана со свойствами туберкулезной микобактерии:

       1 Кислотоустойчивость

       2 Внутриклеточное расположение

       3 Очень быстрое развитие устойчивости при лечении

                         Принципы терапии

       1 Длительное лечение (12-24 мес)

       2 Регулярный и контролируемый прием лекарств

       3 Комбинированная терапия (одновременный прием 2-х — 3-х лекарств)

       4 Периодическая смена лекарственных препаратов

       5 Периодический  контроль  изменения  чуствительности  к  препаратам

                           Классификация

    1 Средства  первого  ряда: Применяются при впервые выявленном туберкулезе Наиболее активные лекарства   Как правило менее токсичны При монотерапии быстро развивается устойчивость

       1.1 Антибиотики        Стрептомицин, Рифампицин

       1.2 Синтетические        Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): Изониазид, Фтивазид, Салюзид, Метазид.

       Производные Этилендиимина: Этамбутол.

    2 Средства второго ряда (резервные):        Применяются при недостаточной эффективности средств первого ряда или у ранее лечившихся больных   Менее активны чем средства первого ряда НО эффективно действуют когда  развивается  устойчивость к препаратам первого ряда

       2.1 Антибиотики  Циклосерин, Канамицин, Флоримицин.

       2.2 Синтетические Производные ПАСК (парааминосалициловая кислота): Натриевая соль ПАСК, Бепаск (кальциевая соль ПАСК).

       Производные пиразинкарбоновой кислоты: Пиразинамид

       Производные тиосемикарбазона: Тиоацетазон

       Производные тиоамида изоникотиновой кислоты: Этионамид

                         Производные Гинк

                   Изониазид

    Самый мощный препарат группы. Очень узкий спектр — действует только на микобактерии.

       Механизм — ингибирование образования пиридоксальфосфата, что приводит:

    1 Угнетение синтеза ДНК

    2 Нарушение синтеза некоторых аминокислот

    3 Ингибирование синтеза миколовой кислоты (является  компонентом липидной мембраны),  что приводит к уменьшению колиЧества липидов в клеточной стенке -> снижение кислотоустойчивости.

    Дополнительный механизм — конкурентный антагонизм никотиновой кислоты  (витамин  РР),  что приводит к синтезу ложного кофермента: вместо НАД синтезируется И-НАД  (изоникотинамидадениндинуклеотид).

    Начало действия через 1-4 часа.  Продолжительность 6-24 часа. Хорошо проникает в органы и ткани. По способности инактивировать препарат население делится на быстрых и  медленных инактиваторов. В средней полосе к медленным инактиваторам относится 50-60% населения. Лечение медленных инактиваторов в 2 раза эффективнее.

       Побочное действие:

    1 ЦНС: головная боль, эйфория, нарушение сна

    2 Дефицит витаминов группы В, витамина РР

    3 Диспептические расстройства

    4 Аллергические реакции

    5 Гепатотоксичность (у быстрых инактиваторов, при длительном лечении)

Препарат

Активность

Действие на внутриклеточные формы

Активность в очагах распада

Токсичность

ГИНК

++++

+

+

++

ПАСК

+

—

—

+

Стрептомицин

++

(

(

+++

Рифампицин

++++

+

+

+++

                                    Этамбутол

    По активности примерно равен Изониазиду.  Хорошо всасывается, проникает внутрь клеток. Нарушает белковый синтез через угнетение синтеза РНК. Нет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Малотоксичен

       Побочно:

    1 Аллергии

    2 Невриты зрительного нерва (2%)

       Стрептомицин

    Выпускается в  виде  Сульфата  (применяется парентерально), Хлор-кальциевого комплекса (эндолюмбально). Действие бактериостатическое. Высокая   активность  в  отношении  активно размножающихся и свободно циркулирующих.  Низкая активность в отношении  покоящихся,  не действует на находящиеся внутри клеток.  Активность в очагах казеозного распада уменьшается в  50-80  раз.  Очень  быстро развивается устойчивость (через 2 месяца монотерапии — 60% устойчивость).

       Механизм -  нарушение  синтеза  белка:  присоединяется к 30S-субъединице рибосомы и способствует  встраиванию  чужеродных аминокислот в молекулы белка.

       Побочно:

    1 Ото- и нефротоксичность

    2 Аллергии

    3 Нарушение нервно-мышечной передачи (при больших дозах)

       Рифампицин

    Широкий спектр  действия:  Гр  (+) и Гр (-) микроорганизмы, микобактерии туберкулеза и лепры.  Действует на  внутриклеточно расположенные  микроорганизмы.  Механизм  — нарушение синтеза РНК.  Обладает микостатическим или микоцидным действием (в больших концентрациях).  Быстро развивается устойчивость.

       Побочно:

    1 Нарушение функций печени (2%)

    2 Диспептические расстройства

    3 Аллергии

    4 Тератогенное или эмбриотоксическое действие в первом триместре беременности

    5 Окрашивание слез, мочи, мокроты в оранжевый цвет.

       Производные ПАСК

    Механизм: Конкурентное взаимодействие с ПАБК (парааминобензойной кислотой),  пантотеновой кислотой,  биотином. Не эффективны в очагах казеозного распада (там много ПАБК).  Хорошо проникают в органы и ткани,  через воспаленные серозные оболочки, но концентрация в очагах и кавернах невелика.

    Не действует на внутриклеточные формы.  Общая антимикробная активность минимальна. Малотоксичны. Замедляют развитие устойчивости к другим препаратам при комбинированном  лечении (Стрептомицин, ГИНК (+ замедляют инактивацию Изониазида)).

       При ситуациях, когда избыток натрия может повредить (гипертоническая болезнь) применяется Бепаск.

       Итог: Высокая избирательность  действия,  малая  токсичность, незначительное    количество   первично   устойчивых форм, медленное развитие вторичной устойчивости к  микобактериям туберкулеза.

       НО:

    1 Низкая активность

    2 Не эффективны в очагах казеозного распада и не  действуют на внутриклеточные формы.

       Побочные эффекты:

    1 Местнораздражающее действие — диспептические расстройства

    2 Аллергии — кожные реакции

    3 При  длительном  применении — антитиреоидный (зобогенный) эффект, гиповитаминоз В1, В2, С

       Циклосерин

    Высокоактивен, широкий спектр действия,  менее активен против микобактерии туберкулеза, хорошо всасывается, действует на внутриклеточные формы. Характерно относительно медленное развитие устойчивости. Механизм: угнетение синтеза клеточной стенки (пептидогликана) за счет  конкурентного  антагонизма с D-аланином. Малотоксичен.

       Побочно:

    1 Нейротоксичность (если длительно)

    2 Головная боль, головокружение

    3 Тремор

    4 Депрессивно-подобные реакции

       Флоримицин_. и Канамицин

Флоримицин не действует на  внутриклеточные  формы,  перекрестная устойчивость   с  Канамицином.  Канамицин  активнее действует на микобактерии. Побочно: Ото- и нефротоксичность

       Этионамид

Угнетение синтеза белка через  нарушение  синтеза  ДНК.  По большинству показателей  уступает практически всем препаратам первого ряда,  НО действует на  внутриклеточные  формы, эффект до  микоцидного,  действует  на  устойчивые к другим  препаратам.

       Побочно:

    1 Диспептические явления

    2 Нарушения  ЦНС (от бессонницы до депрессивно-подобных реакций)

    3 Гиповитаминоз группы В, РР

       Пиразинамид_. и Тиоацетазон Наиболее слабые (по активности соответствуют ПАСК)

       Достоинства:

    Действуют на внутриклеточные формы Активны в  кисой среде (в очагах казеозного распада)

       Недостатки: Быстрое развитие устойчивости

       Побочно:

    1 Гепатотоксичность

    2 Тромбоцитопения, уменьшение количества протромбина

    3 Гиповитаминоз В6

    4 Увеличение количества мочевой кислоты

    5 Аллергии

                 СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИРОХЕТОЗОВ

       Трепанематозы (СИФИЛИС)

    1 Базовая  группа  (наиболее выраженный эффект) — природные пенициллины (Бензилпенициллина калиевая,  натриевая и новокаиновая соль,  Бициллин-1,3,5 ) Развития устойчивости возбудителя сифилиса не  установлено.  Препараты  этой  группы применяются на всех стадиях лечения.

    2 Резервные (при непереносимости пенициллина)

       Полусинтетические пенициллины: Оксациллин и Ампициллин Цефалоспорины 1-го поколения

       Тетрациклины: Тетрациклин,  Олететрин, Доксициклин (Вибромицин)

       Макролиды: Эритромицин

       Препараты Висмута:  применяются для лечения скрытых форм (поздних) и третичных форм.

       Бийохинол и Бисмоверол уступают пенициллинам  по  активности, в чистом виде не помогают (применяются в комплексной терапии). Побочно:

       1 Поражение слизистых и кожи

       2 Поражение печени и почек (редко)

                                                                        АНТИСЕПТИКИ

       Листер применял раствор карболовой кислоты (фенол)

  1847 Зиммельвейс применял препараты хлора (хлорную известь)

       Пирогов применял этиловый спирт, хлорную известь

                  Механизмы действия антисептиков

       1 Деструктивное действие Хлорамин В (свободный хлор приводит к денатурации белков)

       2 Окислительное Перекись водорода, перманганат калия

       3 Мембраноатакующее Поверхностноактивные: хлоргексидин, мыло.

       4 Антиметаболическое и антиферментное действие Соли тяжелых металлов

       Некоторые химиопрепараты  могут  использоваться  двояко: при приеме внутрь — химиотерапия,  при использовании местно — антисептик.

                     Требования к антисептикам

       1 Сильное антимикробное действие

       2 Отсутствие повреждения тканей

       3 Отсутствие всасывания в больших количествах

       4 Хорошая растворимость,  устойчивость к разрушению ферментами

       5 Высокая активность в средах, богатых белком

                    Классификация антисептиков

       1 Неорганические

       1.1 Галоиды Хлорсодержащие (хлорамин В, пантоцид)  Йодсодержащие (настойка йода)

       1.2 Окислители Перекись водорода, перманганат калия

       1.3 Кислоты и щелочи  Борная кислота, нашатырный спирт

       1.4 Соли тяжелых металлов Препараты меди (сульфат),  серебра (нитрат серебра — ля-

    пис, протаргол, колларгол), цинка (сульфат), ртути (сулема).

       2 Органические

       2.1 Фенолы (фенол, резорцин)

       2.2 Спирты (этиловый)

        2.3 Детергенты (церигель, хлоргексидин)

       2.4 Альдегиды (формалин)

       2.5 Красители (бриллиантовый зеленый)

       2.6 Природного происхождения (новоиманин)

                    НЕОРГАНИЧЕСКИЕ АНТИСЕПТИКИ

                          Хлорсодержащие

Хлорсодержащее соединение + вода = HClO,  которая распадается на свободные хлор и кислород,  которые обладают  дополнительным антисептическим действием.

       Спектр действия антисептиков:  все виды возбудителей заболеваний + условно патогенная микрофлора + вирусы + амебы, кроме возбудителя туберкулеза.

       Антиформин

    В состав входят:  NaOCl,  NaOH.  Применяется в стоматологии при обработке полости рта.

       Хлорамин В

    25% активного хлора.  Применяется для: лечения инфицированных ран (1-2%) дезинфекция рук (0.25 — 0.5%),  внешняя дезинфекция (3 — 5%). При отравлении ипритом в качестве антидота,  обработка корневых каналов в стоматологии (1 — 2%)

       Хлорная известь — Применяется только для внешней дезинфекции

       Пантоцид

    Содержит 50%  активного хлора — для  обеззараживания  воды, для приготовления  растворов для дезинфекции (1 таблетка на 1 литр)

                           Йодсодержащие

       Спиртовая настойка йода

    Содержит свободный йод,  калия йодид, воду, этиловый спирт. Применяется для обработки рук хирурга,  оперативного  поля, поверхностных кожных ран.

       Растворы люголя

Растворы водный и глицериновый.  Состав: свободный йод, йодид калия, вода (или глицерин). Люголь менее агрессивен чем спиртовая настойка йода — реже вызывает аллергии.    продолжение
--PAGE_BREAK--

       Йодоформ — применяется для обработки неглубоких ран.

Йодинол -  применяется для обработки полостей,  при тонзиллитах. В состав входит свободный йод,  калия йодид, вода и поливиниловый спирт.

                  Окислители_. (кислородсодержащие)

       Перекись водорода

При расщеплении  образуется молекулярный и атомарный кислород. Молекулярный кислород обладает гемостатическим и  очищающим действием,  атомарный  кислород обладает преимущественно антимикробным действием.

       3% раствор

Применяется для обработки ран, вскрытых абсцессов, полостей, зева, полости рта при стоматитах.

       30% раствор_. (пергидроль)

Применяется для разведения с целью получения менее концентрированных растворов и для депигментации волос.

       35% в таблетках_. (гидроперит)

Разведение для получения растворов.

                              Кислоты

 Кислота салициловая

Используется в виде мазей 1-2%,  1-10% спиртовых растворов. Кроме антисептического обладает кератолитическим  действием мозольная жидкость, мозольный пластырь«Салипод»).

       Кислота борная

Используется в  виде  водных  (полоскание зева),  спиртовых растворов и мазей для обработки ран.

       Натрия тетраборат

    10-20%. «Бикарминт» — таблетки (1 таблетка на 1 стакан  воды). В состав таблеток входит ментол и эвкалипт.

       Нашатырный спирт -  10% водный  раствор  аммиака.  25 мл + 5 л воды применяется для обработки рук хирурга.

                       Соли тяжелых металлов

Препараты ртути -  Дихлорид и оксицианид ртути. Высокотоксичны — не применяются.

       Препараты серебра

Нитрат серебра (ляпис) 1-2%  растворы и ляписный карандаш — антисептическое (ляписный  карандаш  обладает и прижигающим действием). Органические соединения  серебра:  Протаргол  и Колларгол (1-3% растворы). Применяются в офтальмологии, урологии для лечения гнойных уретритов.

       Препараты меди и цинка

    Сульфат меди (0.25-1%  растворы),  сульфат цинка в виде капель при лечении гнойных заболеваний глаз.

                     ОРГАНИЧЕСКИЕ АНТИСЕПТИКИ

       Фенолы

Фенол 2-5%  раствор. Раньше — обработка кожи, инструментов, сейчас — внешняя дезинфекция.

Резорцин — порошки, свечи, мази — антисептическое и вяжущее действие.

       Красители

Выпускаются в виде 1-3%  водных растворов. Обладают выраженным антисептическим и вяжущим действием.

Метиленовый синий — применение при стоматитах  и  тонзиллитах. Бриллиантовый  зеленый,  этакридина  лактат — обработка поверхностных кожных повреждений.

       Альдегиды

Формалин 0.5-1% раствор, Лизол, Лизоформ — исполъзуются для дезинфекции помещений.   Уротропин   (таблетки)  0.5-1.0  г внутрь. В неизмененном виде выводится почками — применяется для лечения гнойных инфекций мочевыводящих путей (пиелонефриты, циститы).  Особенно целесообразно применение при  условно-патогенных возбудителей инфекции.

       Спирты

Этиловый спирт применяется для обработки кожи, инструментов. Используется в виде 40-95% растворов.

       Детергенты

Церигель (Официн),  Дегмицид (1% водный раствор)- обработка операционного поля,  рук  хирурга.  Этоний 0.5-1%  раствор, мазь — антисептическое действие,  применяется  при  лечении трофических язв, вялотекущих поверхностных ран.

Хлоргексидина биглюконат (Гибитан) 0.02-0.05%  — полоскание зева, глаз,  обработка полостей.  0.5%  раствор — обработка рук и инструментов.

    Роккал  1-10% обработка рук, операционного поля.

     Сравнительная характеристики антисептиков и антибиотиков

Признак

Антисептики

Антибиотики

Действие

Бактерицидное

Бактериостатическое

Механизм

Деструкция

Нарушение метаболизма

Спектр

Очень широкий

Узкий (как правило)

Токсичность

Высокая

Низкая

Применение

Местно

Системно

Вероятность развития устойчивости

Малая

Большая
СРЕДСТВА РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОСНОВНОГО ОБМЕНА

    Как правило  не  имеют  тропности  к определенным органам и тканям, действуют системно.

                 ГОРМОНЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (Г и ГП)

    Гормоны — биологически  активные  вещества,  вырабатываемые эндокринными железами  и регулирующие различные функции организма.

       Г и ГП применяются для 2-х видов терапии:

     Заместительной и                            Регулирующей

    При уменьшении продукции             Подбираются определенные

    собственных.                         Г и ГП

                                         в каждом конкретном случае

       В регуляции  секреции  гормонов  есть короткие и длинные отрицательные обратные связи:

Короткая — продукция гормона является механизмом,  регулирующим выработку соответствующего тропного гормона  гипофиза.На  настоящий  момент  достоверно  установлено наличие следующих тропных гормонов гипофиза: гормон роста (соматотропный гормон), пролактин, тиреотропный гормон, кортикотропин (адренокортикотропный гормон),  лютеинизирующий  гомон, фолликулстимулирующий   гормон.  Известны  следующие  релизинг-факторы (РФ) гипоталамуса: тиреотропин РФ, кортикотропин РФ,  пролактин РФ, РФ гормона роста. Выделены некоторые ингибирующие факторы гипоталамуса: для пролактина, для гормона роста.

       Длинная — уровень гормонов в плазме дополнительно влияет на секрецию РФ гипоталамуса. Еще на выработку гормонов влияют: нервная система, биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные).

               Классификация по химической структуре

    1 Стероиды: андрогены, эстрогены,  прогестерон, глюкокортикоиды, минералкортикоиды.

    2 Белковой природы (не назначаются энтерально — разрушаются в кишечнике): инсулин, кальцитонин, парат-гормон.

    3 Производные аминокислот: тироксин, трийодтиронин.

    Гормоны не  имеют  видовой  специфичности  — поэтому многие препараты приготовлены из желез животных.

       У каждого  гормона своя органотропность и клетки-мишени. Взаимодействие гормонов с рецепторами отличается от взаимодействие нейромедиаторов с рецепторами.

       Во взаимодействии выделяется несколько фаз:

    1 Фиксация на рецепторе.

       Активный центр связывается с соответствующими  белками рецептора. Взаимодействие отличается тем, что сразу начинает действовать система вторичных посредников. Гормоны активируют аденилат-циклазу  — увеличивается концентрация цАМФ

    — происходит увеличение активности  ферментов  (протеин-киназ). Рецепторы  для гормонов есть и внутри клетки (и в ядрах клеток). При взаимодействии гормона с рецептором в ядре происходит дерепрессия  генов — начинается синтез соответствующих белков. Многие гормоны имеют оба механизма действия (при этом  для  каждого  из  механизмов — своя конфигурация  гормона).

       Общий итог  действия гормонов:  изменение метаболизма за счет синтеза белков,  гены которых ранее были репрессированы, происходит увеличение активности ферментов.

       Может быть 2 варианта регуляции:

    1 Контроль  активности  структур клетки и клеток :  быстрое развитие эффекта,  действие в малых концентрациях, НО — ограниченный функциональный резерв.

    2 Контроль количества:  большой латентный период,  действие только больших концентраций,  НО — практически неограниченный функциональный резерв.

        ГОРМОНЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

    Существует 2 основных гормона: тироксин и трийодтиронин. По своей структуре они являются соответственно 4- и 3- йодированными производными дитирозина.  Были открыты в 1915  году Кеделом.

       В биосинтезе выделяют несколько процессов:

    1 Биосинтез тиреоглобулина     2 Захват йода     3 Йодирование тироксина, отложение в коллоид

    4 Протеолиз коллоида     5 Секреция в кровь

       Все процессы происходят одновременно.

    Аминокислоты поступают  в  в гранулярную эндоплазматическую сеть (происходит гликозилирование),  оттуда — в  апикальную мембрану. Йод  захваченный  с  помощью активного транспорта или поступивший в клетки путем диффузии тоже направляется в апикальную мембрану клетки. В апикальной мембране под действием пероксидаз ионизированный йод переходит в  молекулярную форму.  При йодировании тирозина образуется моно- и дийодтирозин. Происходит конденсация с образованием коллоида. Одновременно происходит захват коллоида.

       Под действием тиреотропного гормона происходит эндоцитоз   — образуются  капли коллоида — в фаголизосомах капли разрушаются, образуются тироксин и трийодтиронин и секретируются в кровь.  В  процессе  разрушения коллоида образуются также моно- и дийодтирозин которые поступают обратно в коллоид.

       Эффекты тиреотропного гормона:

1 Специфическое высвобождение тироксина и трийодтиронина.

2 Усиление захвата йода (активный транспорт и диффузия)

3 Увеличение образования йодированного тирозина

4 Усиление протеолиза коллоида

5 Усиление  кровотока и  васкуляризации  щитовидной  железы, ускорение роста.

Тироксин и трийодтиронин связываются с белками плазмы (в свободном состоянии  находится  0.3%),  обладают  сравнительно большим периодом полураспада (6-7 дней).

                Эффекты тироксина и трийодтиронина:

1 Регуляция роста и развития, синтеза белка 

2 Усиление метаболизма мышц

3 Увеличение поступления кислорода в ткани

4 Стимуляция всех калий-натриевых насосов

5 Кардиоваскулярная активность:  Положительное  инотропное, увеличение чувствительности  к  катехоламинам (аритмогенное действие), увеличение количества бета-адренорецепторов.

6 Увеличение концентрации глюкозы в крови

7 Снижение жирового обмена

При гипофункции  щитовидной  железы_.  у детей наблюдается кретинизм (нарушение развития и функций ЦНС).  У взрослых — микседема (слизистый  отек)  — снижение обмена,  ослабление сердечной деятельности,  гипотермия,  ожирение.  В  пожилом возрасте микседема как правило аутоиммунного характера.

       Лечение — заместительная терапия.

    Тироидин_. -  препарат экстракта желез крупного рогатого скота.  В состав препарата входят  тироксин  и  трийодтиронин. Препарат  обладает  большим  латентным периодом (эффективен при длительном применении).  Нормализует азотистый  баланс, основной обмен, способствует снижению веса, уменьшению концентрации холестерина в крови — относится и к  противохолестериновым  средствам.  Применяется  в том числе для лечения  злокачественных опухолей щитовидной железы.

       Недостаток — большой латентный период

    Лиотиронин_. — эффект развивается быстро, препарат эффективен при толерантности к тироидину.

    Другие препараты: Тиреостом, Лиотироксин (быстрое действие, хорошо всасывается),  Тиреокомб (тироксин + трийодтиронин + йодид калия).

       Чаще наблюдается  гиперфункция щитовидной железы_. (токсический зоб или базедова болезнь). Проявления: тиреотоксикоз с разрастанием щитовидной железы и окологлазничной клетчатки (экзофтальм (пучеглазие)).

       Механизм: в  результате аутоиммунных нарушений вырабатываются антитела против рецепторов к тиреотропному  гормону.

       Клинические проявления:  резко  активирован  метаболизм,  увеличение температуры («симптом простыни»), увеличение аппетита одновременно  с потерей веса,  тахикардия,  аритмии, вымывание кальция до остеопороза.

                Лечение — антитиреоидные средства:

    Мерказолил_. — уменьшает синтез тироксина  и  трийодтиронина, нарушает йодирование   на  стадии  моно-  и  дийодтирозина, уменьшение захвата и окисления йода (перехода из  ионизированной формы в молекулярную). К свойства препарата относятся:

       1 Большой  латентный  период (действует после исчерпания резерва коллоида)

       2 При нарушении синтеза и уменьшении концетрации в плазме гормонов щитовидной железы происходит усиленная секреция тиреотропного гормона,  который способствует усилению васку   ляризации и увеличению размеров железы -  струмогенный  эффект + разрастание окологлазничной клетчатки.

       3 Хорошо проникает через плаценту — нарушения у плода

       4 Нейтропения, агранулоциотоз

       5 При энтеральном  применении  -  диспептические   явления (тошнота и рвота)

       6 Нарушение функций печени

       Йодиды_.: Йодид калия, натрия, раствор Люголя.

    При приеме возникает избыток йода:

    1 Уменьшение  выработки тиреотропного гормона (ТТГ) и релизинг-факторов гипоталамуса.

    2 Нарушение прохождения оптимальных количеств йода в клетки железы.

Менее активны, но сочетание с Мерказолилом целесообразно — уменьшение струмогенного эффекта.

       Дийодтиронин

Неактивен, но уменьшает продукцию тиреотропного  гормона  -  применяется только в сочетании с Мерказолилом.

       Перхлорат калия

    Уменьшает захват  йода и превращения ионизированного йода в молекулярный. На синтез гормонов не  действует.  Характерно струмогенное действие,  гиперемия  железы,  применяется при толерантности или при непоказании Мерказолила в связи с его побочными эффектами.

Кортикостероиды_. — применяются  для  снятия  тиреотропных кризов: уменьшают   выработку  ТТГ,  нарушают  йодирование, уменьшают выделение и секрецию тироксина.

                            Кальцитонин

    Вырабатывается парафасцикулярными С-клетками щитовидной железы. По структуре — белок, состоит из 32 аминокислот. Концентрация в плазме 100 пикограмм/литр = 0.1 мкг/мл,  у женщин — меньше. Уменьшает концентрацию кальция  в  плазме,  способствует отложению кальция в костях. НЕ влияет на всасывание и выделение кальция.  В костях тормозит остеокласты,  увеличивает количество коллагена,  увеличивает количество остеобластов, активирует окостенение, уменьшает содержание фосфора в плазме крови за счет усиления выделения его почками.

    Кальцитрин_. — применяется  внутримышечно,  дозируется  в  ЕД (единицах действия). Используется при лечении остеопорозов, труднозаживающих переломов (в сочетании с кальцием).

                       ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

                           Парат-гормон

    Белковой природы, 84 аминокислоты, антагонист кальцитонина. Способствует увеличению концентрации кальция  в  плазме  за  счет:

       1 Усиление всасывания

       2 Вымывание из костей

       3 Увеличение реабсорбции в почках

       4 Увеличение выделения фосфора

    Главное действие — на костную ткань.

    1 Ранняя фаза — выброс кальция (2-4 часа)

    2 Поздняя фаза  -  синтез  ферментов,  разрушающих  костную ткань, ингибирование  включения кальция в коллагеновый матрикс.

                          Гиперпаратиреоз

    1 Сильный остеопороз — частые  переломы  от  незначительных физических нагрузок.

    2 Гиперкальциемия: у детей — раннее закрытие родничков, отложение кальция в мягких тканях, замедление роста и развития.

 Для лечения остеопороза применяются: Кальцитрин, витамин D, соли кальция.

                          Гипопаратиреоз

    Наблюдается при дефекте хирургической операции,  аутоиммунных нарушениях. При резком уменьшении кальция в плазме наблюдается спазмофилия, тетания, ляринго- и бронхоспазмы.

       Для лечения применяются Паратироидин (парат-гормон,  полученный из животных).  Препарат применяется вместе с кальцием, обладает длительным латентным периодом, вводится подкожно. 1 мл препарата соответствует 20 ЕД.

                       ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

    Поджелудочная железа выполняет экзокринную (выделяет панкреатический сок) и эндокринную (выделяет гормоны) функции.

       Альфа-клетки — выделяют глюкагон.  Его эффекты: увеличение концентрации глюкозы в крови,  усиление разрушения гликогена, уменьшение количества рецепторов к инсулину, уменьшение чувствительности в инсулину.

       Бета-клетки — выделяют инсулин.

       Гамма- и дельта-клетки — выделяют гастрин  и  соматостатин (антагонист инсулина).

1921 год — Бантинг и Бест вылечили экстрактом из  поджелудочной железы собаку с удаленной поджелудочной железой.

1965 год — синтез инсулина (51 аминокислота).

Проинсулин поступает  в  кровь,  обладает малой активностью (5% от активности инсулина).

       Инсулин_. -  дозируется только в ЕД.      продолжение
--PAGE_BREAK--1 ЕД = 0.04 мг кристаллического инсулина.  Концентрация в плазме в течении суток подвержена  значительным  колебаниям,  Натощак  0.4-0.8 мг/литр (15% составляет проинсулин).

       Инсулин влияет на все виды обмена. При его дефиците — в плазме большая концентрация глюкозы, но она не утилизируется — страдают все виды обмена.

Типы диабета:

    1 Спонтанный  инсулин-зависимый и инсулин-независимый

    2 Вторичный  — связан с изменениями продукции антиинсулиновых факторов (соматостатина,  гликокортикоидов). Может быть диабет беременных — изучается в курсе акушерства.

       Механизмы развития:

    1 Генетическая  предрасположенность + факторы внешней среды (возможно вирусы) = повреждение или гибель бета-клеток поджелудочной железы.

   2 Генетическая  предрасположенность  (дефицит  инсулина)  + ожирение (инсулинорезистентность)  = абсолютная или относительная недостаточность инсулина.

       Дефицит инсулина  приводит к нарушению утилизации глюкозы, возникновению гипергликемии,  нарушению поглощения глюкозы с пищей.

       Белки: уменьшение поглощения аминокислот — гипоаминоацидэмия.

       Жиры: нарушение образования  хиломикронов  -  увеличение содержания триглицеридов, угнетение липолиза.

       При большом дефиците — активация глюконеогенеза, протеолиза (и разрушения аминокислот), нарушение превращений аминокислот (все идут на образование углеводов).

       Дальше -  усиление липолиза,  увеличение содержания свободных жирных кислот,  увеличение окисления жира в печени- кетоацидоз.

       Признаки диабета:_.  увеличение сахара  в  плазме,  резкое увеличение при сахарной нагрузке, выраженная глюкозурия.

       Клинически: полиурия,  жажда, полифагия (увеличенный аппетит). Характерно белковое истощение,  нарушения микроциркуляции, нарушения зрения (ретинопатии).

                                                            ГОРМОНЫ часть 2

     Эндогенный инсулин  вырабатывается  со скоростью 0.5 — 1.5 ЕД в час, между приемами пищи. Колебания глюкозы и инсулина параллельны, глюкоза  служит пусковым механизмом,  проникая внутрь бета-клеток поджелудочной железы и приводя к  началу синтеза проинсулина и инсулина. В механизме синтеза инсулина выделяют 2 фазы:

       Быстрая — выброс уже синтезированного инсулина

       Медленная — усиление синтеза и секреции инсулина

    Есть 5 видов собственных инсулиновых рецепторов. При ожирении уменьшается сродство рецепторов к инсулину -  возникает инсулин-резистентный диабет.  Период полураспада инсулина = 4-5 минут. Есть антагонисты (в плазме — синальбумин). К антагонистам инсулина относятся соматостатин и глюкагон.

                         Эффекты инсулина:

                    Влияние на углеводный обмен

       1 Уменьшение содержания сахара в плазме

       2 Увеличение проникновения глюкозы через мембраны

       3 Увеличение активности гекса- и глюкокиназы в печени

       4 Снижает тормозящее действие глюкокортикоидов и  кортикотропина на гекса- и глюкокиназу.

       5 Увеличивает количество глюкозы,  поступающей в пентозный цикл

       6 Активирует  гликогенсинтетазу,  угнетает   фосфорилазу (особенно в печени).

       7 Резко угнетает глюконеогенез из пирувата

                     Влияние на жировой обмен

       1 Усиление синтеза жирных кислот в печени

       2 Увеличение скорости поглощения триглицеридов

       3 Угнетение липолиза (ингибирование липаз)

       4 Увеличение общего количества жировой клетчатки в  организме

                     Влияние на белковый обмен

       1 Усиление поглощения аминокислот тканями, особенно мышцами

       2 Усиление синтеза белка

       3 Уменьшение окисления аминокислот

                               Итог:

                   А Антикатаболическое действие

Уменьшение: гликогенолиза в печени, образования глюкозы, образования кетоновых тел, липолиза, распада белка и выхода аминокислот

                     Б Анаболическое действие

        Увеличение синтеза гликогена,  жирных кислот, глицерина, белка и аминокислот.

                   Препараты короткого действия

Инсулин регулярный, Суинсулин (получают из поджелудочной железы свиней), Актрапид, Хумулин R.

       Общая фармакокинетика:  Быстрое  начало  действия (20-30 минут) Достигает максимальной концентрации через 1-3  часа, но продолжительность действия 6-8 часов.  Вводится 1-3 раза в сутки.  Обладают местнораздражающим действием так как  их рH меньше чем pH тканей. Препараты активны, поэтому возможны передозировки, приводящие к гипогликемической коме. Симптомы комы: потеря сознания, судороги, гипотермия, нарушения функционирования сердечно-сосудистой  системы.  Кома  легко купируется введением глюкозы.

       Инсулин всегда дозируется в единицах действия. 1 ЕД способствует усвоению примерно 5-6 г сахара выделяемого с  мочой за сутки (применявшийся ранее метод определения необходимой дозы инсулина).

           Препараты средней продолжительности действия

       1 Инсулин аморфный + протамин + цинк

       2 Инсулин Семиленте

Начало через 1-1.5 часа, максимальная концентрация через 3-6 часов, продолжительность 8-10 часов.

                  Препараты длительного действия

       Суспензия инсулин-протамина, Инсулин Ленте

    Начало через 2 часа,  максимум через 8-12  часов,  длительность до 20 часов.

                Препараты сверхдлительного действия

       Ультраленте, Хумулин G

    Начало через 4 часа,  максимум через 10-16 часов, продолжительность до 30 часов.

             Синтетические антидиабетические средства

                  Производные сульфанил-мочевины

         Толбутамид (Оринад)                    6-12 часов

         Ацетогексамид (Демилор)                10-24 часа

         Толазамид (Толинад)                    10-24 часа

         Хлорпропамид (Диабеназ)                24-60 часов

       Механизм действия: стимуляция бета-клеток поэтому эффективны, когда причиной диабета является ослабление  функционирования бета-клеток (диабет пожилых). При этом:

       Увеличивается: чувствительность клеток к глюкозе, переход глюкозы внутрь клеток, синтез проинсулина и инсулина

                     чувствительность рецепторов к инсулину

       Уменьшается печеночная продукция глюкозы.

    Препараты малотоксичны,  почти  нет  побочных эффектов,  НО очень быстро развивается толерантность — до 50% больных нечувствительны к данным препаратам.

       Глибенкламид, Глюренорм  -  увеличена активность,  всасываемость, гипохолестеринэмическое действие. Эффективно при резистентности к предыдущим препаратам.

                              Побочно

       Гипогликемия, уменьшение содержания натрия,  анемии, гепатиты, аллергии.

                     Производные бигуанидинов

       Глибутид, Меформин — Не стимулируют бета-клетки, но: уменьшают:

 всасываемость глюкозы, влияние антагонистов, усиливают транспорт глюкозы и утиилизацию глюкозы, угнетают инсулиназу.

    Кроме этого препараты тормозят синтез холестерина и  уменьшают массу тела.

       Препараты малотоксичны,  вызывают слабость, металлический привкус во рту, иногда — ацидоз.

                             ГЛЮКАГОН

Продуцируется альфа-клетками поджелудочной железы,  состоит 29 аминокислот. Период полураспада 6-7 минут. Способствует увеличению образования глюкозы, усиление распада гликогена. Оказывает положительное инотропное действие (но при этом резко  увеличивает  потребность миокарда в кислороде). Положительное дромотропное,  особенно в области атрио-вентрикулярного узла.  Усиливает  выброс кальция из гранулярной эндоплазматической сети — осторожно при применении  сердечных гликозидов.  Может вызвать гипогликемические состояния, кардиогенный шок.

                                    ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

       1855 Т. Адисон описал бронзовую болезнь — «болезнь Адисона-Бирмера»

       1954 Филип Хэнг применил гормоны коры надпочечников  для лечения ревматизма.

       Гормоны коры надпочечников делятся на:

       Минералокортикоиды, Глюкокортикоиды, Половые гормоны.

                          Глюкокортикоиды

       Гидрокортизон, Кортизон  — образуются из холестерина под влиянием Кортикотропина, который взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток и внутри них и приводит к усилению образования простагландинов, жирных кислот и холестерина и синтезу из кортизона и гидрокортизона.

                           Классификация

       У кортизона и гидрокортизона глюкокортикоидная активность сочеталась с минералокортикоидной,  поэтому стали применять синтетические препараты.

Преднизон, Преднизолон — уменьшена  минералокортикоидная активность и увеличена глюкокортикоидная. Преднизолона гемисукцинат (для парентерального  введения), Метилпреднизолон (Урбазон).

       Дексаметазон, Триамцинолон  (Полькартен)  -  еще  больше уменьшена минералкортикоидная активность и увеличена глюкокортикоидная. Кенолон — для внутрисуставного введения

       Пекламетазон (Пекотид),  Бетаметазон (мазь), Синалар, Локакартен.

Гормоны связываются с транскортином и альбуминами (Гидрокортизон на 80% связывается с транскортином и на 20% с альбуминами). Триамценолон меньше связывается с белками плазмы. При уменьшении  количества  белков плазмы увеличивается активность и побочные эффекты глюкокортикоидов.  Тоже явление происходит у пожилых людей и истощенных. Чем больше свободных глюкокортикоидов тем больше кортикотропина задерживается печенью и выводится почками.

       У глюкокортикоидов есть собственные рецепторы на поверхности клеток  (6000-12000/клетку).  За счет репрессии и дерепрессии генов глюкокортикоиды влияют на все виды обмена.

       Белковый обмен:  увеличивается распад и уменьшается синтез белка, аминокислоты превращаются в глюкозу. Иногда, при больших концентрациях  может развиваться инсулин-резистентный диабет. В печени увеличение_. синтеза белков: структурных (увеличение веса печени,  усиление регенерации) и ферментативных (ферменты трансаминирования  и  синтеза  гликогена).

    Таким образом усиливается антитоксическая функция печени.

       Действия глюкокортикоидов:

       1 Отрицательный  азотистый баланс — в моче увеличивается количество аммиака, мочевины, мочевой кислоты, аминокислот.

       2 Гипопротеинэмия (за счет глобулинов)

       3 Гипергликемия, глюкозурия.

       4 Увеличение содержания гликогена в печени и мышцах

    Обладает действием на соединительную ткань и тучные  клетки — противовоспалительный  эффект в продуктивную фазу.  Также происходит уменьшение  продукции  фибробластами  коллагена,  уменьшается разрастание соединительной ткани. За счет угнетения функции тучных клеток происходит уменьшение гистамина и гиалуронидазы.

       В лимфоидной ткани происходит угнетение продукции лимфоцитов тимусом .  Это обусловливает иммунодепрессивное и антилейкемическое действие.  Этому же  действию  способствует уменьшение активности гистамина и серотонина.  Также происходит стабилизация мембран лизосом и уменьшение выхода  лизосомальных факторов.

    Дополнительно:

       1 Уменьшается миграция стволовых клеток крови        2 Уменьшается активность В-лимфоцитов

       3 Уменьшается взаимодействие между В- и Т-лимфоцитами        4 Уменьшение функциональной активности  средних  и  малых  лимфоцитов   5 Уменьшение продукции IgE — глюкокортикоиды используются в трансплантологии

                   Влияние на углеводный обмен:

    Угнетение    захвата глюкозы тканями — взаимодействие глюкозы с рецепторами

    Усиление синтеза глюкозы из аминокислот.

                     Влияние на жировой обмен:

    Происходит перераспределение  жира,  в  подкожной   жировой клетчатке происходит  липолиз  (дополнительно увеличивается липолитическая активность адреналина), происходит угнетение липогенеза — похудание.  Одновременно с этим происходит отложение жира в области лица и шеи  (лунообразное  лицо).  К эффектам относится нормализация микроциркуляции, стабилизация сосудистой стенки, уменьшается разрушение катехоламинов (ингибирование КОМТ) — увеличивается артериальное давление.

       Уменьшение количества фосфолипазы А2 приводит к:

    1 Уменьшению образования арахидоновой кислоты,  простагландинов и тромбоксана А2

    2 Улучшению микроциркуляции, усилению эксудации

                             Показания

       1 Лечение ревматизма и других коллагенозов в  том  числе ревматоидного артрита

       2 Лечение бронхиальной астмы (купирование stаtus asthmaticus)

       3 Местное лечение экземы, нейродермитов

       4 Лечение гломерулонефритов,  острых и обострений хронических пиелонефритов.

       5 Профилактика и лечение шоковых состояний

                         Побочное действие

    1 Центральное  действие  — нарушение психики (до стероидных психозов)

    2 Перераспределение жира

    3 Нарушение гипоталамической и гипофизарной регуляции

    4 При длительном применении проявляется минералкортикоидная активность — гипокалиемия,  задержка воды (осторожно применять с диуретиками и сердечными гликозидами).

    5 Гипертония (за счет уменьшения КОМТ)

    6 Ульцерогенное  действие  -  усиление и обострение течения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

    7 Угнетение иммунитета — обострение хронических заболеваний (туберкулез, сифилис)

    8 Остеопорозы

    9 Стероидный диабет

       Кортикотропин

    Порошок 10-40 ЕД в 1 г.  Обязательно применяется при гормональной терапии.  Иначе  при отмене гормона возникает 2 эффекта:

       1 Феномен  отдачи  (увеличение выброса релизинг факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза приводит к резкому выбросу собственных гормонов).

       2 При длительной  терапии  гормонами  не  вырабатывается кортикотропин и  после отмены собственные гормоны совсем не вырабатываются.

       Правильно -  при  уменьшении дозы вводить небольшие количества кортикотропина.

       Побочное действие — тоже, что и у глюкокортикоидов.

                         МИНЕРАЛКОРТИКОИДЫ

       1 ДОКСА (дезоксикортикостеронацетат) задерживает натрий — задерживается вода — увеличение  артериального давления. Применяются при гипофункции надпочечников («Адисонова болезнь»).  Применяется  в  виде  масляного  0.5% раствора,  вводится  внутримышечно.  Непродолжительное действие.

       2 Триметилацетат  ДОКСА — суспензия,  вводится внутримышечно — длительность действия до 2-х недель. Также применяется имплантация таблеток в жировую клетчатку живота.

                          ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

       Фолликул-стимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон.

      ФСГ приводит к

    Женщины              развитию фолликула

    Мужчины              сперматогенез

       ЛГ приводит к

    Женщины              овуляция

    Мужчины              синтез тестостерона

       Лактоферин — функционирование желтого тела, лактация Эстрогены_. — Эстрадиол, Эстрол, Эстриол. Полусинтетические — Эстрадиола бензоат и дипропеонат. Синтетические — Диэтилстимбестрол, Диместрол и его соли, Синэстрол, Октаэстрол.

       Применение

    Недостаточность функции яичников — дисменорея,  климактерические расстройства,  комплексная терапия рака предстательной железы.  Рак молочных желез у женщин старше 50-55  лет. Есть антиэстрогенные  средства — синтетические (блок тканевых рецепторов) — увеличивается концентрация  гонадотропных гормонов — увеличивается размер и функциональная активность яичников.

    Лечение бесплодия. — Клонифен, Томоксифен

       Прогестерон_. (синтетический аналог — Прегнин)

    Обеспечивает имплантацию  фолликула и определяет нормальный тонус матки во время беременности.  Уменьшает  чувствительность матки к окситоцину и вазопрессину.

       Применение — предупреждение выкидышей.

    Антагонисты Прогестерона  применяются  для прерывания беременности (только в стационарах,  у опытных специалистов  по медицинским показаниям).

       Сочетание с эстрогенами — применение в качестве  контрацептивов

                             Андрогены

Применяются при  расстройствах  половой  сферы у мужчин, лечение климактерических расстройств и рака молочной железы.

       1 Тестостерон        2 Метилтестостерон        3 Тестостерона пропионат   Антагонист — Ципротерон

          Анаболические средства (производные андрогенов)

Уменьшена специфическая андрогенная активность но сохранено действие на обмен. Метандростенолон, Неробол — применяются    продолжение
--PAGE_BREAK--