Содержание
Вопрос№1.Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате модификацииамидной группы белого стрептоцида?.. 2
Вопрос№2.Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные представители. 4
Антибиотики. 4
Тетрациклины. Структура. 6
Отдельные представители: 7
Вопрос№3.Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов. 9Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты.Какие препараты получены в результате модификации амидной группы белогострептоцида?
Важным этапом в развитии химиотерапии до наступления эрыантибиотиков надо считать создание мощных антимикробных средств, эффективныхпротив граммположительных и граммотицательных бактерий, что связано споявлением сульфаниламидных препаратов.
Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловойкислоты, или сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с1908 г. как один из компонентов при синтезе красителей; его второе рождениепроизошло в 1935 г., когда Г. Домарк в германии открыл антимикробную активностьпронтозила, или красного стрептоцида. Было установлено, чтопронтозил неактивен in vitro, но проявляет эффект in vivo, поскольку при разложениив организме превращается в активный сульфаниламид. Механизм бактериостатическогодействия сульфамидов связан с их вмешательством в биосинтез фолиевой кислоты– соединения, которое необходимо для жизнедеятельности бактерий. Фолиеваякислота представляет собой N-птериол-L-глутаминовую кислоту; благодаря химическомусходству с парааминобензойной кислотой (ПАБК) сульфаниламиды блокируют еевключение в фолиевую кислоту. Нарушение же синтеза фолиевой кислотыпрепятствует образованию из нее фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой)кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых основанийнуклеиновых кислот. В тканях человека это не происходит, так как они утилизируютуже готовую фолиевую кислоту, чем и объясняется избирательность действиясульфаниламидов.
Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения всульфонамидную группу остатков гетероциклических оснований. Введение дополнительныхзаместителей позволяет пролоногировать действие препаратов, улучшитьпроникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличитьэффективность действия.
Введение гетероциклицеских заместителей обычно осуществляютпо реакции сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов:
/>
Сульфаниламидные препараты, полученные в результате модификацииамидной группы белого стрептоцида:
Таблица 1
/>
/>
/>
/>
/>
/> Бел. стрептоцид Сульгин Сульфадимезин Альбуцид Нурсульфазол Этазол
/>
/>
/>
/>
/> Кр. стрептоцид
Сульфа
диметоксин Сульфазин Уросульфан Сульфален Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины.Структура. Отдельные представители.Антибиотики
Антибиотики – это химические вещества, образуемыемикроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или дажеразрушать бактерии и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом.
Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этомупонятию: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженнойбиологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных иживотных тканей, синтетическим путем”.
Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний.
Каждый антибиотик обладает специфическим избирательнымдействием на определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действиюмногие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных микроорганизмовв безвредных для организма концентрациях. Такие антибиотики широко используютдля лечения различных инфекционных болезней.
Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы,обитающие в почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые разнообразныевзаимоотношения. Последние могут быть нейтральными, взаимовыгодными (например,деятельность гнилостных бактерий создает условия для деятельности нитрифицирующихбактерий), но очень часто они являются антагонистическими. И это понятно.Только таким путем в природе могло сложиться сбалансированное сосуществованиегромадного числа видов живых существ. И. И. Мечников предложил использоватьантагонизм между бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовалподавлять активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продуктыжизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека, молочнокислымибактериями.
Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут бытьсвязаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рНсреды в сторону, неблагоприятную для конкурента, и т.д.
Одним из универсальных механизмов микробного антагонизмаявляется синтез химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост иразмножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие), либоубивают их (бактерицидное действие).
Требования, предъявляемые к антибиотикам.
Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь,по крайней мере, некоторые обязательные свойства.
1. При низкой концентрации (10-30 мкг /мл) он должен убивать возбудителяболезни или подавлять его рост и размножение.
2. Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действиемжидкостей организма.
3. Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срокпрервать его жизненный цикл.
4. Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичностьи после введения разовой дозы, и после многократного введения должны отсутствовать.
5. Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления.
6. Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологическиереакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе организма.
Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске такихантибиотиков, которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числупоследних относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивнымдействием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое действиена почки.
Основные группы антибиотиков.
Антибиотики имеют различное химическое строение. Нашедшиеприменение в медицине антибиотики относятся к нескольким группам:
1. b-лактамныеантибиотики;
2. тетрациклиновые антибиотики;
3. стрептомициновые антибиотики;
4. аминогликозиды;
5. микролидные антибиотики;
6. рифамициновые антибиотики;
7. противогрибковые антибиотики;
8. левомицетиновые антибиотики.Тетрациклины. Структура
1. Это группа природных антибиотиков, продуцируемых Streptomycesaurefaciens, Str. rimosus и другими родственными микроорганизмами, и ихполусинтетических производных.
2. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическаясистема:
/>
3. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, они активныв отношении грамположительных грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир,риккетсий, крупных вирусов (возбудители трахомы, орнитоза).
4. Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки,большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др.),недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
5. В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежитподавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; ониблокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S.
6. Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер, поэтому препаратыэтой группы не назначают беременным женщинам. Вследствие возможного образованиянерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием и отложения их в костном скелете,эмали и дентине зубов препараты этой группы нельзя, как правило, назначать детямдо 8 лет. Отдельные представители:
Таблица 2Название X
R1
R2
R3
R4
Природные тетрациклины Тетрациклин H
CH3 OH H NH2 Хлортетрациклин Cl
CH3 OH H
NH2 Окситетрациклин H
CH3 OH OH
NH2 7-Бромтетрациклин Br
CH3 OH H
NH2 6-Диметилтетрациклин H H OH H
NH2 7-Хлор-6-диметилтетрациклин Cl H OH H
NH2 2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин H
CH3 OH H
CH3 7-Хлор-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин Cl
CH3 OH H
CH3 5-Окси-2-Декарбоксамидо-2-ацетилтетрациклин H
CH3 OH OH
CH3
Полусинтетические тетрациклины Ролитетрациклин H
CH3 OH H
/> Метациклин H
CH2 H
NH2 Миноциклин
N(CH3)2 H H H
NH2
Терапевтическое действие некоторых тетрациклиновых антибиотиков
Тетрациклин:
· эффективен в отношении холерного вибриона, гонококков, спирохет,риккетсий, сальмонелл, возбудителей пситтакоза, туляремии, бруцелл,гемолитических стрептококков.
Тетрациклина гидрохлорид:
· то же.
Окситетрациклина дигидрат:
· то же.
Окситетрациклина гидрохлорид:
· то же.
Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина):
· активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки,пневмококки, стрептококки) и грамотрицательных (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы,аэробактер) микроорганизмов, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы инекоторых простейших.
Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное окситетрациклина):
· активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов, как и др. тетрациклины, действует также на риккетсии, микоплазмы,возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые простейшие.
· не воздействует на большинство штаммов протея, синегнойную палочку,грибы, мелкие и средние вирусы. Вопрос №3. Противоопухолевые препараты.Механизм действия алкилирующих препаратов.
Известно несколько групп соединений, которые проявляютпротивоопухолевое действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальныеклетки. Это антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты, комплексыметаллов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики, ферменты, гормоны).
Антиметоболиты достаточно разнообразны по структуре; обычноони являются производными витаминов, гетероциклических оснований кислот, нуклеозидов.К антиметоболитам относят:
/>
/>
/> Метотрексат 6-меркаптопурин Фторурацил
/>
/>
/>
/> Фторафур Цитарабин Тиазофурин Фопурин
Наиболее многочисленной является группа цитостатическихпрепаратов, включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан,проспидин, спиробромин и др.), соединения, содержащие остаток этиленимина,нитрозометилмочевину и комплексы металлов.
Таблица 3
/>
/>
/>
/> Эмбихин Сарколизин Допан Циклофосфан
/> Проспидин
/> Спиробромин
/>
/>
/> Тиофосфамид Имифос Бензотеф
/>
/> Цисплатин Нитрозометилмочевина /> /> /> /> /> />
Одними из первых в качестве противоопухолевых средств сталиприменять производные бис-(b-хлорэтил)-амина.Поводом к использованию этих соединений послужили данные о способности азотистогоиприта, или трихлорэтиламина, вызывать выраженную лейкопению и аплазию костногомозга. В медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(b -хлорэтил)-амина (циклофосфан,эмбихин и др.). Вслед за бис-(b-хлорэтил)-аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения другиххимических групп: этиленимины, алкилированные cульфонаты,триазены, препараты платины, нитрозомочевины и др.
Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрамибелковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК, в меньшей степени синтезРНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток, блокируется их митоз.Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клетокгиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани. В то же времяпроизводные бис-(b-хлорэтил)аминовлегко взаимодействует с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей,угнетая процесс кроветворения.
Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близкихк лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном угнетениикостно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта.Такие препараты, как эмбихин, допан и другие применяют при лимфогрануломатозе,миелолейкозе, хроническом лимфолейкозе.
Сарколизин обладает алкилирующими свойствами и подавляетразвитие гиперплазированных тканей. Применяют для лечения семиномы яичка, ретикулосаркомы,миеломной болезни и др.
Проспидин и спиробромин применяют при лечении рака гортани.Они не проявляют явного угнетающего действия на кроветворение, однако обладаютиммунодепрессивными свойствами.
Этиленимины по механизму действия близки к производным бис-(b-хлорэтил)-амина. Они блокируютмитотическое деление клеток с помощью образования поперечных связей междуцепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации.
Механизм противоопухолевого действия производных платины(карбоплатина, цисплатина) связан со способностью к бифункциональному алкилированиюнитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот игибели клеток.
Список используемойлитературы
1. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991. 184с.
2. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. 815с.
3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. В 3 т. М.: Советскаяэнциклопедия, 1982-1984.
4. Химия биологически активных природных соединений / Евстигнеева Р.П.,Серебренникова Г.А., Звонкова Е.Н. и др. Под ред. Н.А. Преображенского и Р.П.Евстигнеевой. М. Химия, 1976. 456 с.