Болезнь Альцгеймера

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ РФ ФГОУ ВПО "Алтайский государственный университет" Биологический факультет Кафедра физиологии человека и животных БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА (реферат) Барнаул - 2006 Содержание Введение 1. Этиология болезни 1.1 Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности 4 1.2

Биохимия и морфология развития болезни 2. Клинические проявления 13 Заключение 15 Список литературы 16 Введение К настоящему времени описан ряд нейродегенеративных заболеваний, для которых характерно постепенно развивающееся разрушение различных структур мозга, вызванное массовой гибелью нейрональных и / или глиальных клеток, что сопровождается существенным нарушением всех сторон деятельности ЦНС. Среди таких заболеваний большого внимания заслуживает болезнь

Альцгеймера (БА). Заболевание описано еще в 1906 г. гистологом Алоисом Альцгеймером и позднее названо его именем. По данным американских исследователей, в США БА встречается у 2,0-2,5% населения в возрасте до 70 лет, в более старших возрастных группах частота заболевания увеличивается примерно вдвое на каждые пять лет. В нашей стране также отмечается БА у большого числа пожилых людей.

Так, по данным Центра психического здоровья РАМН до 4,5-5,0% населения г. Москвы в возрасте 60-65 лет страдают деменцией альйгеймеровского типа. Болезнь поражает лиц всех рас и этнических групп; среди больных чуть больше женщин, чем мужчин, хотя это может быть связано с большей продолжительностью жизни женщин [1]. 1. Этиология болезни Большинство случаев БА имеют мультифакториальную природу и являются спорадическими.

В то же время многочисленные популяционные исследования показали, что 25-40% случаев БА могут быть семейными, т.е. в семье пробанда имеется, как минимум, еще один больной с этим заболеванием. Важная роль генетических факторов в развитии БА подтверждается высокой конкордантностью по болезни среди монозиготных близнецов. Анализ большого числа семей с БА позволил установить бимодальное распределение значений возраста дебюта симптомов, причем условной

границей между ранними и поздними семейными случаями болезни принято считать возраст 58 лет. В ранних случаях семейной БА заболевание обычно наследуется как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Поздние же семейные случаи БА являются гетерогенными; чаще всего в этих случаях имеется полигенно обусловленная предрасположенность к БА, при которой накопление повторных случаев болезни среди родственников связано с действием комплекса

генетических и средовых факторов, общих для членов данной семьи. По некоторым оценкам, наследственные моногенные формы составляют в целом около 5-10% случаев БА [2]. 1.1 Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности На сегодняшний день удалось установить, что БА вызывается мутациями в 4-х генах, расположенных в хромосомах 1, 14,19 и 21 (табл.1) [1]. Идентифицированы 3 гена, мутации, которых приводят к развитию наследственных (аутосомно-

доминантых) форм БА с ранним началом симптомов. Один из них - ген белка-предшественника в-амилоида, локализованный на хромосоме 21q 21 и обозначаемый аббревиатурой АРР (от англ. Amyloid Precursor Protein). Ген состоит из 19 экзонов, причем аминокислотная последовательность в-амилоида кодируется частью экзонов 16 и 17; данная аминокислотная последовательность расположена в карбоксильной части белка АРР. В норме белок АРР подвергается протеолизу под воздействием б в - и г-

секретаз; два последних протеолитических пути приводят к высвобождению интактных молекул в-амилоида, что само по себе не сопровождается развитием болезни. Все восемь известных патогенных точковых мутаций АРР расположены в 16 и 17 экзонах гена и ведут к нарушению в - и г-секретазного процессинга белкового продукта АРР, результатом чего является гиперсекреция пептида в-амилоида или преимущественная секреция более

длинных, склонных к быстрой фибриллярной агрегации форм в-амилоида. В обоих случаях высвобождаемый пептид приобретает амилоидогенные свойства - процесс, лежащий в основе формирования сенильных бляшек в паренхиме мозга. В целом, мутации в гене АРР представляют большую редкость: во всем мире они выявлены лишь в 20 семьях и, по приблизительным оценкам, обусловливают не более 5% всех случаев семейной

БА с ранним началом симптомов. Два других гена, обусловливающих основную часть случаев ранне-семейной БА и расположенные на хромосомах 14q24.3. и 1q31-42, были клонированы в 1995 году. Эти гены являются высокогомологичными и кодируют родственные мембранные белки - пресенилины (соответственно, пресенилин-1 (РS1) и пресенилин-2 (PS2)). В мозге пресенилины экспрессируются преимущественно в нейронах и локализованы в ЭПР тел нейронов и их дендритов. Предполагается, что одна из функций пресенилинов может

быть связана с регуляцией внутриклеточного транспорта мембранных белков, в т. ч. белка-предшественника в-амилоида. Мутации в генах пресенилинов сопровождаются гиперпродукцией амилоидогенных форм пептида в-амилоида, формирующих сенильные бляшки. Этот феномен обусловлен, наиболее вероятно, активизацией г-секретазного протеолиза АРР в условиях "задержки" данного белка в ЭПР. Другой возможный механизм патогенного эффекта мутантных пресенилинов может заключаться в индуцировании

апоптоза вследствие нарушенной регуляции кальциевого гомеостаза в ЭПР и активации свободнорадикальных реакций. В этом случае выявляемое нарушение процессинга АРР в клетках, экспрессирующих мутантные пресенилины, носит вторичный характер по отношению к реализуемому "апоптическому каскаду". В целом, чуть более половины всех семейных случаев БА с ранним началом обусловлены мутациями в генах пресенилинов; при этом основная часть случаев связана

с пресенилином-1, тогда как повреждения гена пресенилина-2 встречаются весьма редко (лишь 3 описанных мутации). Следует подчеркнуть, что 70% всех известных мутаций в генах пресенилинов являются уникальными (т.е. каждая из них была выявлена лишь в какой-то одной семье). Большинство мутаций в генах АРР и пресенилинов характеризуются полной пенетрантностью к концу 6-го десятилетия жизни и неизбежно приводят к манифестации болезни при условии достижения носителем мутации

соответствующего возраста. Анализ клинико-генетических корреляций показал отсутствие каких-либо существенных различий между фенотипами отдельных молекулярных форм БА, за исключением возрастных рамок появления первых симптомов болезни. При повреждении гена АРР заболевание манифестирует в возрасте 39-67 лет, несколько более позднее начало болезни наблюдается у больных с мутациями в гене пресенилина-2(50-65 лет), тогда как в случае мутаций

в гене пресенилина-1 носит наиболее агрессивный и ранний характер (начало болезни от 24 до 56 лет). Некоторые мутации в гене пресенилина-1 могут в единичных случаях вызывать развитие атипичного фенотипа БА, характеризующегося сочетанием ранней деменцией с нижним спастическим парапарезом. В значительном числе семей с ранней БА мутации в генах АРР и пресенилинов были исключены, что свидетельствует о дальнейшей генетической гетерогенности ранней

формы заболевания. Классическим примером выраженной генетической ассоциации является значение аполипопротеина Е как важнейшего эндогенного фактора риска в развитии поздней формы БА. Аполипопротеин Е (апоЕ) представляет собой белок с молекулярной массой 34 кДа, кодируемый геном на хромосоме 19q13.2. АпоЕ играет ключевую роль в метаболизме липидов (особенно холестерина), способствуя их перераспределению между клетками различных органов.

В 1993 году установлено, что апоЕ является одним из протеинов, специфически связывающихся с в-амилоидом. Ген апоЕ имеет 3 основных аллеля (е2, е3 и е4), отличающихся единичными нуклеотидными заменами и определяющих существование 3 изоформ белка апоЕ, причем в общей популяции аллель е3 наиболее распространен. В серии исследований, проведенных в 1993-1996 гг было установлено, что аллель е4 гена апоЕ встречается достоверно чаще у больных с поздней формой БА - как семейной (50%), так и спорадической (40%).

Более того, риск развития на протяжении жизни БА в зависимости от генотипа апоЕ является доза-зависимым: у гомозиготных носителей аллеля е4 он является наивысшим и составляет около 90%, у гетерозиготных носителей е4 он равен 47%, тогда как лишь 20% лиц, не имеющих аллеля е4, заболевают БА в пожилом возрасте. Доза "неблагоприятного" аллеля е4 напрямую коррелирует также с интенсивностью формирования амилоидных бляшек в мозге больных с БА [2].

Таблица 1. Гены, связанные с болезнью Альцгеймера [1] Гены Проявление болезни*, тип Белок - продукт гена Локализация гена AD 1 Раннее, наследуемый АРР 21q.21.2 AD2 Позднее, наследуемыйспорадический АпоЕ 19q.13.2 AD3 Раннее, наследуемый Пресенилин-1 14q.24.3 AD4 Раннее, наследуемый

Пресенилин-2 1q.24.3 *Раннее проявление болезни - до 65, позднее - после 65 лет. 1.2 Биохимия и морфология развития болезни При исследовании мозга умерших пациентов выявляется атрофия, особенно выраженная в ассоциативных зонах неокортекса, гиппокаипальных и парагиппокаипальных структурах наряду с заметным расширением латеральных желудочков. Наиболее значимым, "маркерным" признаком

БА считается наличие многочисленных экстраклеточных амилоидных отложений (сенильные бляшки), располагающихся рядом с дегенерирующими аксонами и дендритами. Более всего сенильных бляшек встречается в коре и лимбических структурах, кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных сосудов мозга - кортикальных и менингиальных артериях, артериолах, капиллярах и (в меньшей степени) в венах. Амилоидные отложения преимущественно локализуются на аблюминальной мембране этих сосудов.

Число поврежденных амилоидными скоплениями сосудов может очень сильно варьировать в разных случаях БА при одинаковой "плотности" сенильных бляшек. Следует отметить, что подобные амилоидные отложения в небольшом количестве и с ограниченным распределением в лимбических структурах встречаются и в мозге пожилых людей, не страдающих БА. В мозге большинства пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обнаружены интранейрональные

цитоплазматические нитчатые структуры - нейрофибриллярные сплетения. Чаще всего они присутствуют в телах тех нейронов, дегенерировавшие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек. Многочисленные нейрофибриллярные сплетения встречаются в нейронах ассоциативной и лимбической областей коры, а также в нейронах субкортикальных ядер. В то же время, подобные сплетения очень редко встречаются в других структурах мозга, которые минимально

затронуты при БА, например, в мозжечке [1]. Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки - характерные, но не специфические признаки БА. Подобные изменения могут быть обнаружены у здоровых людей в процессе старения и при различных других нейродегенеративных болезнях [7]. Благодаря достижениям молекулярных биологов, генетиков, нейрохимиков за последнее десятилетие получен ряд принципиальных данных о биохимических механизмах, связанных с развитием

БА. Проведен детальный анализ компонентов амилоидных отложений (сенильных бляшек), столь характерных для этого заболевания (табл.2). Таблица 2. Химический состав сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [1] Группы соединений Вещества, обнаруженные в сенильных бляшках Белки В-амилоидный белок (в-А) Протеогликаны: гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматан-сульфат. Аполипопротеины: АпоЕ, АпоJ Ферменты Кислые протеазы(катепсины

B,D) Ферменты метаболизма глюкозы: глюкозидаза, гексоамидаза Арилсульфатаза Кислая фосфотаза Холинэстераза Комплемент: C1q, С4, С5 Ингибиторы протеаз Ингибитор цистеиновых протеаз Ингибиторы сериновых протеаз: антихимотрипсин, антитрипсин, антитромбин Вещества, содержащиеся в малых количествах Продукты гликирирования

Ионы металлов: Al2+, Zn2+ Основным компонентом, входящим в состав сенильных бляшек, является в-амилоидный белок, на его долю приходится до 25% сухого веса бляшек. Присутствие в сенильных бляшках протеогликанов и аполипопротеинов интересно тем, что in vitro установлена их способность существенно ускорять фибриллогенез синтетического в-амилоида. Обнаружение в сенильных бляшках ионов алюминия послужило основанием для предположения о токсическом

действии этого элемента как причине БА. Однако более тщательные исследования, выполненные в последние годы, показали, что проникновение алюминия в мозг и связывание его с нейронами - явление вторичное, вызванное нарушением защитных функций гематоэнцефалического барьера. Картину патологических изменений, связанных с резким возрастанием внутриклеточной концентрации ионов кальция при БА, дополняют нарушения, вызванные активацией ионами

Са2+ калпаина - протеазы, основным субстратом которой служат нейрофибриллярные белки (тубулин, спектрин и др.) заметное повышение активности калпаина - характерный признак БА; при этом происходит разрушение цитоскелета нейронов и формирование нейрофибриллярных сплетений и тяжей [1]. В настоящее время выявлено несколько возможных биохимических механизмов развития данного заболевания, среди них: способность агрегированного в-

А усиливать свободнорадикальные процессы мозге, способность его инициировать процессы апоптоза, повышение эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот в-амилоидом, опосредованное накоплением в-А резкое нарушение гомеостаза Са2+ в нейронах и др. (сформулировано автором, цитир. по [1]). Многие специалисты считают, что в патогенезе БА, как и ряда других нейродегенеративных заболеваний, участвуют в той или иной мере все описанные биохимические механизмы.

Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса. Глубокие дегенеративные повреждения многих структур мозга при БА сопровождаются нарушением функционирования почти всех нейромедиаторных систем. При сенильной деменции гораздо сильнее (по сравнению с др. нейродегенеративными заболеваниями) выражено поражение холинергической системы. Установлено, что в мозге больных

БА существенно замедлен выброс АХ из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина [1]. Последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера: Миссенс-мутации в генах АРР, PS1,PS2 v Измененный протеолиз АРР v Увеличенное образование в-А 42иили общего в-А v Прогрессирующее накопление нерастворимых агрегатов в-

А 42 в межклеточном пространстве мозга v Отложение агрегированного в-А 42 в виде диффузных бляшек (в соединении с протеогликанами и др. амилоид-активизирующими субстратами) v Агрегация в-А 42 в диффузные бляшки в-А 42 Накопление определенных белков, ассоциированных с бляшками v "Воспалительный ответ": *активация микроглии и высвобождение цитокинов *астроцитоз и выброс белков v Прогрессирующее разрушение нейритов внутри амилоидных бляшек и в нейропиле v

Нарушение метаболического и ионного гомеостаза в нейронах; окислительные повреждения v Измененная киназнаяфосфотазная активность >гиперфосфорилирование ф >образование PHF v Распространяющаяся нерональная нейритная дисфункция и гибель клеток гиппокампа и коры мозга с прогрессирующим дефицитом нейротрансмиттеров v деменция Определенные успехи сделаны при поисках веществ, замедляющих агрегацию секретированного в-

А в фибриллярную цитотоксическую форму. Поиски подобных веществ весьма перспективны, т.к их взаимодействие с в-А-ансамблями в экстраклеточном пространстве мозга поможет избежать вмешательства в метаболизм и функции растворимого фрагмента АРР [1]. 2. Клинические проявления Заболевание характеризуется прогрессирующим ослабоумливающим процессом, центральное место, в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и типичным проявлением болезни.

Спустя несколько лет от начала болезни закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма, ориентировки и узнавания, у больных могут отмечаться острые психотические эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные экстрапирамидные симптомы. В конечном счете, развивается глубокая тотальная деменция с распадом личности, тотальная афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность заболевания составляет около 10 лет [2,3].

Наблюдается ослабление, прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных обслуживать себя и требующих постоянной опеки окружающих [1]. Современное состояние проблемы: Клонирован и секвенирован новый ген человека, названный хьюмаином (humain,

HN). Этот ген кодирует белок, предупреждающий гибель нейронов при мутациях в генах, вызывающих семейную БА - генах пресенилинов 1 и 2, гене АРР. Кроме того, хьюмаин влияет на гибель нейронов, вызываемую экспрессией пептида амилоида в-А [9]. В патогенезе БА могут играть роль провоспалительные цитокины и один из генов предрасположенности к развитию этого заболевания картирован на хромосоме 6 в области локализации гена одного из таких цитокинов, фактора некроза опухолей -

TNF… [8]. У родственников пациентов с БА наблюдались признаки дисфункции глубоких структур мозга. Изменения более выражены у родственников пациентов с семейной формой БА [10]. Одним из факторов риска является низкий образовательный ценз (в 1.8. раза увеличивается). При ежедневном выпивании 3 стаканов вина риск возникновения БА в 2 раза меньше. К факторам риска относятся: высокая концентрация холестерина и липопротеинов высокой

плотности, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, несбалансированный режим питания. Профилактическое действие вина объясняется наличием в нем антиоксидантных полифенолов. На вероятность развития БА влияет степень умственной и физической активности [6]. Установлено, что в мозге пожилых людей и больных с БА в высокой концентрации содержится вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1).

Отмечено, что ВПГ-1 представляет большой риск развития БА у лиц с носительством аллеля гена аполипопротеина Е. С помощью ПЦР проверяли содержание в мозге пациентов с БА других вирусов семейства герпеса: вируса герпеса 6-го типа, ВПГ-2 и ЦМВ. Отмечено. Что в мозге пациентов с БА в больших количествах содержится также вирус герпеса 6-го

типа [11]. Диагностика ранних стадий БА остается сложной клинической задачей, но развитие радиоизотопных методов исследования головного мозга, особенно ПЭКТ, позволяет надеяться на скорое решение этой задачи. Проведенные исследования показали снижение церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в височно-теменных областях у больных с ранними стадиями БА. Показано, что ПЭКТ выявляет БА с точностью >90% на 2.5г. раньше, чем это позволяют клинические диагностические

методы, такие как ЭЭГ и др. [4]. Обсуждаются перспективы экспериментального поиска путей борьбы с БА и со связанными с нею нейродегенеративными расстройствами. Подчеркнута роль генетических, клеточно-биологических генно-инженерных исследований. Рассматривается и потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации в-А, медевыводящих хелатов [5]. Заключение В клинической медицине болезнь

Альцгеймера является первым примером распространенного заболевания, для которого установлен ведущий генетический фактор предрасположенности. В связи с этим болезнь Альцгеймера может рассматриваться как своеобразная модель для разработки методологических аспектов ДНК-тестирования при мультифакториальных болезнях человека. Прямая ДНК-диагностика болезни Альцгеймера представляет собой непростую задачу, что связано с генетической

гетерогенностью, сравнительно большими размерами изучаемых генов и отсутствием в них мажорных мутаций. Опыт такой диагностики в мире имеется лишь в сравнительно небольшом числе хорошо оснащенных лабораторий, специализирующихся на молекулярно-генетическом анализе данного заболевания [2]. Несмотря на достаточно хорошо изученные генетические и биохимические механизмы развития болезни, до сих пор не найдены эффективные меры борьбы и предотвращения возникновения данной патологии, которые

реально можно было бы применить на практике. Я думаю, это вопрос недалекого будущего, судя по интенсивности, с которой идут поиски в данном направлении. Список литературы Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней СПб.: Изд-во С-Петерб. Ун-та, 2004 - 200 с. Иллариошкин С.Н Иванова-Смоленская И.А Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии

М.: Мед. инф. аг-во, 2002 - 591 с. Наследственные болезни нервной системы: рук-во для врачей /Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина - М.: Медицина, 1998 - 496 с. Радиоизотопное изображение головного мозга и диагностика болезни Альцгеймера/ Li Jian-Nan, Shang Yu-Kun // Di-er junyi daxue xuebao = Acad. J. Second Mil. Med. Univ 2003 - 24, №4 - c.447-450 (РЖ,

Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3). Alzheimers disease and related dementias: The road to intervention // Exp. Gerontol - 2000 - 35, № 4, с.433-437 (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №7). Alzheimer:

L'etude Paquid/ Letenneur L. // Biofutur. 2001 Прил. Oct с.16 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической физиологии, 2002, №12). А. rescue factor abolishing neuronal cell death bya wide spectrum of familial Alzheimers disease genes and Aв /Hashimoto Yuichi,

Niikura Takako… // Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 2001 - 98, №11 - c.6336-6341/ (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №12). Association of a. haplotipe for tumor necrosis factor in siblings with late-onset Alzheimer disease. The NIMH Alzheimer disease genetics initiative/

Collins Julianne S Perry Rodney T. u. a. // Amer. J. Med. Genet 2000 - 96, №6 - с.823-830 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической физиологии, 2002, №12). Atiologie und Pathogenese der Alzheimer - Demenz / Kratsch T Peters J Frцlich L. // Wien. med.

Wochenschr - 2002 - 152, № 3-4, с.72-76. (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2004 - №4). EEG alteration in the relatives of patients with Alzheimers disease: Abstr.8 th world Congress on PsychiatriCongress on Psychiatric Genetics, Versailles/ Ponomareva N Fokin

V 2000 - 96,№4 - с.521 (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №12). Herpesviruses in brainand Alzheimers disease / Lin Woan-Ru, Wozhiak Matthew A Cooper Robert J Wilcock Gordon K. // J. Pthol. -2002 - 197, №3 - с.395-402 (РЖ,

Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3).