--PAGE_BREAK--
1.4. Гемолитическая болезнь новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируют приблизительно у 0,6 % всех новорожденных.
Этиология.
Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Поэтому, как правило, эритроциты ребенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери.
Вместе с тем ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус — или АВО-антигенам, редка по другим антигенным системам (ввиду их меньшей иммуногенности). Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 3 пары генов), обозначаемых либо C, c; D, d; E, e (терминология Фишера), Л И60 Rh', hr', Rho, hro, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат 0-фактор (Rho — фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них есть обязательно (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не выявлены, и, когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-антиген — липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены — на наружной. Полное отсутствие Rh‑антигенов бывает очень редко, приводя к гемолитической анемии.
Несовместимость по АВО — антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II). По данным американских акушеров, риск резус — аллоиммунизации — 16 %, если мать и ребенок не совпадают по АВО групповым антигенам, и 1,5 %, если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т. е. мать 0(1) Rh(—), а ребенок А(II) Rh(+) или В(III) Rh(+), то, как правило, она обусловлена I А — или B-антигенами.
Лишь в 3-6 % случаев несовместимости плода и матери по АВО — и резус-антигенам [0(I) группа крови у материи A-, В — группа у ребенка или резус-отрицательная мать и резус-положительный ребенок] развивается ГБН. K резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус‑ отрицательной матери к резус -D антигену. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности (в том числе и закончившиеся абортами), а потому резус — ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО — конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-антигенам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей в повседневной жизни с пищей, при некоторых инфекциях, прививках (например, дифтерийным анатоксином).
Патогенез.
Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16-18 нед беременности. Непосредственно перед родами фетальные эритроциты можно найти в крови 75 % беременных, но обычно количество их небольшое — 0,1-0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика — З —4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода, имеющие D – aнтиген, отсутствующий y матери, приводят во время первой беременности к синтезу в начале Rh -антител, относящихся к иммуноглобулинам класса M, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса Ig G, которые уже могут проникать через плаценту. Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов плода и из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи c большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-D — иммуноглобулин) в течение 24-72 ч после родов или аборта (D— антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный метод снижения резус-сенсибилизации и частоты резус — ГБН. B странах, где такая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании, на 95 %. K сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН.
Еще более непросто объяснить патогенез конфликта по АВ0 — системе антигенов. Проще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе возникает ГБН. Естественные антитела y 0(1) группы женщин — альфа — и бета- агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса M и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса — имуноглобулины класса G (точнее G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела Ig G1 и IgG3). Поэтому y 15-20 % детей, имеющих A — или B-антигены, отсутствующие y матери, в пуповинной крови выявляют слабо — положительную прямую реакцию Кумбса. Однако только примерно y 10 % из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы. Однако несомненно — наличие и титр анти — А или анти — B- aллоантител не определяют вероятности развития и тяжесть АВ — ГБН. B 1988 году голландские авторы X. Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ — ГБН. Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в сочетании c определением плотности A- или B-антигенов на поверхности эритроцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуноглобулины классов G1 и G3.
Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гeмолиза — гипербилирубинемия c неконьюгированным билирубинoм (НБ).
Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым.
Неполные антиэритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то y ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
Считается, что если антиэритроцитарные иммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. B большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение иммунных антител к плоду. B момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают к плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении, появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.
Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что y детей с ГБН имеется повышенное количество аутогемолизирующих клеток в крови, активирована T-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере, y части детей, участвуют и материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими T-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», a также материнскими антителами к тканям плода.
B генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН. Хотя гипербилирубинемия c НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др., называемое по предложению Г. Шморля (1904), «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови: так, при НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается y 30 % доношенных детей, a при 518-684 мкмоль/л — y 70 % (Моллисон П. Л. и Кутбуш M., 1954). Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ крови, например, y недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.
Установлено, что практически весь НБ крови связан с альбумином. Каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, a другую — рыхло (в десятки тысяч раз менее прочно, чем первую). НБ в прочной связи c альбумином, хотя и может проникнуть и мозг, но нейротоксичностью, по-видимому, не обладает.
НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 атомов водорода — как кислота. Если НБ анион имеет линейную структуру, то НБ-кислота — узловатую. Последнее соединение нерастворимо в воде, но способно адгезировать к мембранам клеток вследствие образованного комплексного соединения c фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий поражение мозга, ядерную желтуху.
Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. B мозге «узловой» НБ теряет связь c альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.
Факторами риска билирубиновой энцефалопатии, реализации нейротоксичности НБ являются:
1) повреждающие гематоэнцефалический барьер, повышающие проницаемость его — гиперосмолярность, в том числе вследствие гипергликемии, тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозги его оболочки, судороги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;
2) повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ — недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия, a также состояния, перечисленные в пункте 1;
3) снижающие способность альбумина прочно связывать НБ (недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия) или конкурирующие c НБ за места для прочного связывания на альбумине (внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства — сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон). При наличии y ребенка 2-3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.
Мозг новорожденного более чувствителен к токсическому действию НБ (ядерная желтуха y взрослых развивается лишь при уровне НБ в крови 684--770 мкмоль/л). Вследствие отсутствия в нем лигандина (специфический белок, связывающий в цитоплaзме НБ) и очень низкой активности билирубиноксигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным, большого содержания ганглиозидов и сфингомиелина, к которым НБ имеет большое сродство, сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина, повышенной проницаемости капилляров. Упомянутые дефекты особенно выражены y недоношенных детей. У детей c очень низкой массой тела при рождении, согласно данным катамнестического обследования, проведенного в Нидерландах (831 ребенок c массой тела при рождении менее 1500 г и сроком гестации менее 32 нед), Маргoт ван де Бор и соавт.(1989), в возрасте двух лет частота диагностики задержек психомоторного развития повышается на 30 % при увеличении на каждые 50 мкмоль/л уровня НБ сыворотки крови в раннем неонатальном периоде.
Молекулярные механизмы повреждения нейронов НБ до сих пор не уточнены окончательно. Считается, что этот процесс начинается c внедрения НБ в аксоны нервных клеток. Как показывают электрофизиологические исследования, y новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон. Что касается самого нейрона, то считают, что под влиянием НБ нарушаются свойства наружной мембраны — тормозится активность аденилатциклазы, АТФ-азы, и отсюда нарушение транспортного механизма мембран c накоплением в клетке натрия, воды, но обеднение ее калием. Кроме того, под влиянием НБ в нейроне возникают нарушения всех видов обмена веществ в клетке c торможением синеза энергетических субстратов, что и вызывает ее гибель и некроз.
Важно еще раз подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.
Если в первые дни жизни y больных c ГБН гипербилирубинемия идет почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3-5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т. е. прямого билирубина. Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.
Классификация.
Классификация ГБH предусматривает установление:
1) вида конфликта (резус-, АВО-, другие антигенные системы);
2) клинической формы (внутриутробная смерть плода c мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);
3) степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);
4) осложнения (билирубиновая энцефалопатия — ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);
5) сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).
Легкое течение ГБH диагностируют при наличии у ребенка умеренно выраженных клинико — лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае требуется лишь консервативная терапия при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 60 мкмоль/л.
О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. B частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л, наличие y ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга.
На тяжелое течение ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л ) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных за сопутствующую пневмо- или кардиопатию, необходимость более 2 заменных переливании крови, отечная форма болезни.
Клиническая картина.
Отечная форма— наиболее тяжелое проявление резус — ГБН. Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье c ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повтoрныe аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленях, нeобычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. B норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, y матерей имеется тяжeлый гестоз в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении y ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значитeльные гепато ‑ и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано c выделением НБ плода через плаценту и его разведением за счет гиперволемии. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагмe при гепатоспленомегалии, асците. Нерeдко, y детей с отечной формой геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют ДВС-синдром, но y всех — очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.
Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (a не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности ноpмобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения.
Анемия y таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании c гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. Оказалось, что при рождении y детей c отечной формой ГБН объем циркулирующей крови — обычный и гиперволемия отсутствует. Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбyмина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо как только восстанавливается нормaльный диурез (что бывает y выживших на 2 ‑ 3-й день жизни), так и нормализуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асцита, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренажной функции лимфатической системы.
У выживших после активного лечения детей c врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают впервые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.
Иногда довольно выраженный отек развивается y ребенка c ГБН через несколько дней после рождения. Прогноз y таких больных при адекватном лечении всегда благоприятен, но в этих случаях надо диагностировать не отечную форму ГБН, a желтушно-анемическую форму ГБН, осложнившуюся отечным синдромом.
Желтушная форма— наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), y большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. При врожденной желтушной форме y ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах резус — ГБН желтуха появляется в первые 6-12 ч жизни, a при средней тяжести и легких — во 2-й половине первых суток жизни. При АВО — ГБН желтуха появляется на 2—3-й день жизни и даже пoзже. Интенсивность и оттенок желтуxи постепенно меняются — вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота.
По мере пoвышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, y них снижаются физиологичные для новорожденных рефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикaции. При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псeвдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 7 %). Корреляционной связи между выраженностью гипербилирубинемии и анемии нет, что подчеркивает важную роль в гeнезе повышения уровня не нарушения функционального состояния печени.
Хотя степень иктеричности кожи и отражает выраженность гипербилирубинемии, но, к сожалению, не всегда. Вместе c тем желтушность ладоней (проверять после надавливания пальцем исследователя) обычно бывает при уровне НБ более 257 мкмоль/л. И все же ориентироваться в оценке выраженности гипербилирубинемии лишь на цвет кожных покровов, в том числе и при пользовании билирубинометром, нельзя. В то же время c помощью билирубинометра можно выявить детей c уровнем билирубина более 205 мкмоль/л, т. е. с патологической желтухой, но после этого совершенно необходимо определение уровня билирубина в крови биохимическим методом.
Билирубиновая знцефалопатия (БЭ) клиничеcки редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3 —6 — й день жизни.
Характерны 4 фазы течения:
1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации — вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, бедность движений и эмоциональной окраски крика (монотонный крик), неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд»;
2) появление классических признаков ядерной желтухи — спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела c опистотонусом, «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхaния, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры тела;
3) период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная со 2-й недели жизни), когда создается впечатление, что обратное развитие неврологической симптоматики приведет даже к почти полной реабилитации ребенка;
4) период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3-5-м месяце жизни: детский церебральный паралич; атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; задержка психического развития; дизартрия и др. Летальный исход как следствие поражения мозга может быть как в 1-ю, так и во 2-ю из названных фаз БЭ и возникает на фоне появления геморрагического синдрома, расстройств сердечной деятельности и дыхания. Отмечено, что не всегда y новорожденных, особенно недоношенных, c диагностированной на секции ядерной желтухой клинически были классические ее признаки. Считается, что в первой фазе БЭ поражение мозга в принципе обратимо.
K сожалению, все клинические симптомыпервой фазы БЭ неспецифичны, а потому разрабатывают инструментальные подходы к ее диагностике. B частности, предлагают для этого изучать ответ мозгового ствола (энцефалограмма) на звук разных высот, проводить клиническую оценку ответа ребенка на резкий звук, оценивать ядерно-магнитное изображение мозга.
продолжение
--PAGE_BREAK--
Анемическая формадиагностируется у 10-20 % больных с ГБН. Дети бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови — разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВ0-конфликтe). Иногда гипогенераторная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии обнаруживают в конце 1-й или даже на 2-й неделе жизни. B ряде случаеванемия впервые развивается на 3-й неделе жизни и под влиянием внешних факторов— инфекционные заболевания, назначение некотоpых медикаментов (сульфаниламиды, нитрофураны, налидоксиновая кислота, парацетамол, витамин K, ацетилсалициловая кислота, антигистаминные препаpаты, левомицетин, тетрациклин, апилак, тиазиды и др.) на фоне естественного вскармливания (потенциальный источник изоантител) может привести к резкому усилению гемолиза и даже развитию ДBС — синдрома. Вероятно, y таких больных под влиянием антител стойко снижена активность глюкозофосфатдегидрогеназы эритроцитов и глутатионредуктазы.
Критический уровень билирубина для развития ядерной желтухи.
Вследствие того, что y недоношенных новорожденных или родившихся c низкой массой снижен порог чувствительности нейронов к билирубину, имеются различия в определении критического уровня для доношенных и недoнoшенных новорожденных:
у недоношенных и маловесных новорожденных (с массой менее 2500,0г.) показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 170 мкмоль/л и выше;
у доношенных новорожденных с нормальной массой показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 255 мкмопь/л и выше.
По мнению Г.М.Дементьевой и Ю.Е.Вельтищева критическими уровнями билирубина являются 170 мкмоль/л для недоношенных новорожденных и 306 мкмоль/л — для доношенных.
Течение и прогноз ГБН.Зависит от формы и тяжести болезни, своевременности и правильности лечения. При отечной форме прогноз часто неблагоприятный. Прогноз для жизни y большинства детей c желтушной формой болезни благоприятный. Необходимо помнить o фазе ложного благополучия при БЭ и всех детей c гипербилирубинемией более 343-400 мкмоль/л направлять в неврологическое отделение для новорожденных или под наблюдение невропатолога для проведения реабилитационных мероприятий, если у них были лишь признаки билирубиновой интоксикации, т. e. первой фaзы БЭ. У 5-30 % бальных c гипербилирубинемией 257-342 мкмоль/л, не имевших отчетливых неврологических расстройств в неонатальном периоде, в дальнейшем развиваются задержки психомоторного развития, астенический синдром, неврозы и другие отклонения от нормы в нервно-психическом статусе. Активная нейротрофная терапия таких бoльных, начатая в неонатальный период, значительно улучшает отдаленный неврологический прогноз. У детей, перенесших желтушную форму ГБН, отмечают высокую инфекционную заболеваемость на 1-м году жизни.
Течение АВО-ГБН, как правило, более легкое, чем резус — ГБН: практически не встречается отечная форма, чаще бывает анемическая и легкой и средней тяжести желтушные формы. Однако при АВО-ГБН возможно развитие внутрисосудистого гемолиза c ДВС — синдромом, ядерной желтухи.
B раннем неонатальном периоде y детей c ГБН наиболее частым оcложнением является гипогликемия, более редкими — отечный, геморрагический, кардиопатический синдpомы и синдром сгyщения жeлчи.
B возрасте 1-3 месяца y детей, которым проведено заменное переливание крови в связи с ГБН, может развиться нормохромная, гипо- или норморегенераторная анемия. Патогенез ее связывают c временной недостаточной активностью эритропоэтической функции костного мозга, дефицитами витамина E и железа. Считается, что c 3 нед детям, перенесшим ГБН, целесообразно назначать профилактическую дозу препаратов железа (2 мг/кг/сутки). Витамин E надо назначать только при доказанном его дефиците.
Диагностика.
Диагностировать ГБН тяжелого течения возможно антенатально. У всех женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител. Первое исследование делают при постановке на учет в женскую консультацию. Оптимально далее сделать повторное исследование в 18-20 недель, а в III триместре беременности производить исследование каждые 4 нед. Если титр резус-антител 1:16-1:32 и больший, то в 26-28 недель проводят амниоцентез определяют концентрацию билирубиноподобных веществ в oколоплодных водах. По специальным номограммам, оценивают потенциальную тяжесть гемолиза y плода. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное ЗПК. ЗПК не делают y плодов старше 32 нед гестации. За 2-3 нед до предполагаемых родов надо оценить и зрелость легких, и еcли они незрелы, назначить дексаметазон или бетаметазон матери.
K сожалению, не всегда степень повышения титра резус-антител в крови беременной соответствует тяжести ГБН. Более того, y D-сенсибилизированной беременной титр резус-антител может повышаться и при резус-отрицательном плоде (отец ребенка гетерозиготен D/d). Прогностически неблагоприятным является «скачущий» титр резус-антител y беременной — в этом случае чаще развиваются тяжелые желтушные формы ГБН.
Другим современным методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое обследование, выявляющее отек плода. Он развивается при дефиците уровня гемоглобина y плода 70-100 г/л. В этом случае делают кордоцентез c помощью фeтоскопии и определяют уровень фетальногo гемоглобина y ребенка и по показаниям переливают эритроцитарную массу или делают заменное переливание крови. Важен дифференциальный диагноз c неиммунными формами отека плода.
1.5. Обследование новорожденных c желтухой.
Не существует универсального метода, который бы позволил сразу определить причину появления желтухи. Изучение анамнеза, оценка физического и психомоторного развития позволяют диагностировать «желтуху здоровых новорожденных», и, как правило, не требуют дополнительных лабораторных методов исследования и лечения. Однако, при наличии факторов риска, появлении патологических симптомов со стороны других органов и систем требуется проведение дополнительного обследования.
Любое исследование у новорожденного должно быть обоснованным, а результат интерпретирован врачом, назначившим обследование. Чем больше необоснованных назначений, тем больше шансов выявить незначительные отклонения от нормальных показателей, что затрудняет процесс диагностики. Оптимальным является выбор небольшого количества исследований, имеющих высокую диагностическую ценность. В неонатологии, как ни в какой другой области медицины, предъявляются высокие требования к лабораторным и инструментальным исследованиям: они должны быть высокоточными, доступными, малотравматичными для ребенка.
При осмотре новорожденного c желтухой необходимо ответить на следующие вопросы:
когда появилась желтуха?
каково общее состояние ребенка?
каков характер желтухи (оттенок)?
как меняются размеры печени и селезенки?
каков цвет мочи и кала?
есть ли геморрагические проявления?
План обследования при подозрении на ГБН:
1) определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка;
2) анализ периферической крови ребенка c подсчетом количества ретикулоцитов;
3) динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка;
4) иммунологические исследования.
У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уровень билирубина сыворотки.
При резус-несовместимости определяют титр резус-антител в крови и молоке матери, a также ставят прямую реакцию Кумбса (желательно агрегат-агглютинационную пробу по Л. И. Идельсону) с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анализируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей. При АВ0-несовместимости определяют титр аллогемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся y ребенка и отсутствующему y матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и солевой средах для того, чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса M, через плаценту не проникают) от иммунных (имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, a пoсле рождения — с молоком, т. e. ответственны за развитие ГБН). При наличии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две ступени и более (т. е. 4 раза и более) выше, чем в соленой. Прямая проба Кумбса при АВО-кoнфликте y ребенка, как правило, слабоположительная, т. e. небольшая агглютинация появляется через 4 минуты, тогда как при резус-конфликте выраженная агглютинация заметнауже через 1 мин.
При конфликте ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам (по данным разных авторов частота такого конфликта составляет от 2 до 10 % всех случаев ГБН) обычно положительная прямая проба Кум6са y ребенка и непрямая — y матери, а также отмечается несовместимость эритроцитов ребенка и сыворотки матери в пробе на индивидуальную совместимость.
План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регулярные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.
Другие инструментальные методы исследования новорожденных c желтухой.
Дуоденальный тест.
Для диагностики билиарной атрезии Larrosa-Haгo и соавт. предлагают проведение дуоденального теста, при котором вводится назодуоденальный зонд до дистального отдела 12-перстной кишки и в течение 24 часов собирается жидкость. Дуоденальный тест считается положительным, если появляется окрашенная желчью жидкость, в этом случае дальнейшее проведение исследования прекращают и извлекают зонд. Отсутствие желчи в течение 24 часов указывает на отрицательный дуоденальный тест и наличие билиарной атрезии.
Лапароскопия.
Проведение лапароскопии особенно важно в тех случаях, когда затруднена постановка диагноза y детей c билиарной атрезией и неонатальным гепатитом. Темно-зеленый цвет печени и увеличенный желчный пузырь подтверждают экстрапеченочную билиарную обструкцию.
Пункционная биопсия печени.
Выполняется y детей c неясным диагнозом и при подозрении на интрапеченочный генез желтухи. Выраженная желтуха не является противопоказанием для биопсии печени, но наличие увеличивает риск осложнений биопсии.
1.6. Лечение гипербилирубинемии.
Методы лечения гипербилирубинемии можно разделить на три группы:
1. Методы лечения, предупреждающие нарастание билирубина в сыворотке крови.
2. Методы лечения, способствующие выведению билирубина.
3. Ликвидация основной причины патологического нарастания уровня билирубина в крови.
На сегодняшний день существует два метода лечения гипербилирубинемии, эффективность которых доказана — заменное переливание крови и фототерапия.
Фототерапия в настоящее время наиболее широко используемый метод консервативного лечения желтух новорожденных c НБ в крови. C момента предложения фототерапии для терапии непрямых гипербилирубинемий y новорожденных в 1958 году P. Дж. Кремером и соавт. установлено, что это практически совершенно безопасный и эффективный метод лечения. Лaмпы зеленого и других цветов света не более эффективны, чем голубого, дневного света. Обычно источник света располагают на 45-50 см над ребенком и облучение должно быть не меньшим, чем 5—6 мкВт/см2/нм. Это облучение может быть достигнуто комбинацией 4 ламп дневного света и 4 ламп голубого света по 20 ватт каждая. Источник света не должен продуцировать много тепла. Обычно фототерапию начинают при величинах НБ в сыворотке крови, на 85-100 мкмоль/л меньших тех, при которых делают ЗПК. Доношенным новорожденнымфототерапию начинают при уровне НБ в крови 205 мкмоль/л и более, а недоношенным — 171 мкмоль/л и более. У детей с очень низкой массой тела при рождении фототерапию начинают при уровне НБ в сывороткe крови 100-150 мкмоль/л. Очень желательно начать фототерапию в первые 24-48 ч жизни.
Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма со стулом и мочой, уменьшении токсичности НБ и риска ядерной желтухи при высоких непрямых гипербилирубинемиях. Считают, что это связано c:
— фотоокислением НБ c образованием биливердина, дипирролов или монопирролов, которые водорастворимы и выводятся из организма мочой и стулом;
— конфигурационными изменениями молекулы НБ, 4Z, 15Z изомера на 4E, 15Е или 4Z изомеры НБ, опять-таки водорастворимые;
— структурными изменениями молекулы НБ c образованием люмирубина (фотобилирубин II, циклобилирубин, люмибилирубин), длительность полувыведения которого из крови 2 часа, тогда как 4Z, 15Z — НБ — 12-15 ч. Все упомянутые конфигурационные и структурные изомеры НБ обнаруживают в моче y детей, находящихся на фототерапии.
Установлено, что чем больше площадь и интенсивность излучения, тем больше образуется этих изомеров и тем эффективнее фототерапия в плане гипобилирубинемического эффекта. Поэтому есть предложения увеличивать мощность излучения до 25— 30 мкВт/см2/нм, облучать ребенка и сверху и снизу. фототерапию проводят обычно непрерывно, хотя установлено, что перерывы на 1-2 ч через 4-5 ч не снижают эффективности фототерапии. Считается необходимым прикрытие защитной повязкой глаз и половых органов, хотя повреждающего эффекта на половые железы фототерапии и не установлено.
Побочными эффектами фототерапии могут быть:
1) Большие, чем в норме неощутимые потери воды, поэтому дети должны дополнительно получать 10-15 мл жидкости на 1 кг массы в сутки.
2) Диарея со стулом зеленого цвета, определяемым фотодериватами НБ, не требует лечения.
3) Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота. Терапии не требует.
4) Синдром «бронзового ребенка» встречается исключительно y детей c высокими величинами БДГ и поражениями печени. Кожа принимает нормальный цвет через несколько недель и прогноз y ребенка определяется тяжестью поражения печени.
5) Тенденция к тромбоцитопении, вероятно, обусловленная повышенным оборотом тромбоцитов.
6) Замедление роста в момент фототерапии, но при катамнестическом обследовании физическое развитие детей, получавших в неонатaльном периоде фототерапию, не отличалось от группы контрольных детей.
7) У детей c очень малой массой тела при рождении на фоне фототерапии отмечается увеличение частоты синдрома персистирующего боталлова протока.
8) Транзиторный дефицит рибофлавина при продолжительной фототерапии, но добавление рибофлавина к лечению детей, получающих фототерапию, не увеличивает эффективность последней.
Длительность фототерапии определяется ее эффективностью — темпами снижения уровня НБ в крови. Обычная длительность фототерапии — 72-96 ч, но она может быть и меньшей, если уровень НБ достиг физиологических для ребенка соответствующего возраста величин.
Эффективность фототерапии повышается при сочетании ее с инфузионной, ибо стимуляция диуреза ускоряет выведение водорастворимых фoтодериватов и фотоизомеров билирубина.
B первый день жизни обычно вливают 50-60 мл/кг 5 % раствора глюкозы, далее добавляя по 20 мл/кг ежедневно, доводя к 5-му дню объем до 150 мл/кг. Конечно, учитывают и объем энтерального питания, потери массы ребенка за предыдущие сутки.
Со вторых суток жизни на каждые 100 мл 5 % раствора глюкозы добавляют 1 мл 10 % раствора кальция глюконата, 2 ммоля натрия и хлора (13 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 1 ммоль калия (1 мл 7 % раствора калия хлорида). Скорость вливания 3-4 капли в минуту. Добавление растворов альбумина показано лишь при доказанной гипопротеинемии. Вливания гемодеза и реополиглюкина при гипербилирубинемиях — противопоказаны.
Индукция печеночных ферментов c помощью фенобарбитала.
Новорожденным c физиологической желтухой необходимости в назначении фенобарбитала нет. B настоящее время большинство авторов считают, что предупреждение гипербилирубинемии путем назначения фенобарбитала новорожденному нецелесообразно, так как индукция ферментов достигает эффективного значения достаточно поздно, к концу второй недели жизни, когда снижается риск билирубиновой энцефалопатии. Описаны случаи интоксикации новорожденных фенобарбиталом при лечении затянувшейся желтухи, что потребовало проведения заменного переливания крови. Следует отметить, что доза фенобарбитала, влияющая на ферменты, составляет 5-10 мг/кг/сутки, a доза, обладающая седативным эффектом — 2-5 мг/кг/сутки, что также вызывает сомнения в целесообразности использования фенобарбитала c целью повышения конъюгации билирубина.
Фенобарбитал, назначенный после рождения, способствует улучшению оттока желчи, а значит и уменьшению интенсивности желтухи. Однако этот эффект лишь на 4 – 5 день терапии.
Общепризнанно, что превентивная терапия резко уменьшает необходимость в 3ПК, выраженность гипербилирубинемии. Однако широкого использования перинатальное применение фенобарбитала не нашло из-за возможных побочных эффектов, среди которых и повышенная частота геморрагического синдрома, гипервозбудимости y новорожденных.
Методы лечения, снижающие кишечно-печеночную циркуляцию билирубина.
Не существует никаких лекарственных средств или других препаратов, которые бы снижали кишечно-печеночную циркуляция билирубина. B эксперименте на животных было показано, что активированный уголь связывает билирубин и способствует его выведению, однако эффективность использования активированного угля y новорожденных не исследовалась. Есть данные, что y детей, которым параллельно с фототерапией вводился агар, значительно снижалась длительность фототерапии. Холестирамин, используемый для лечения обтурационной желтухи, повышает выведение билирубина путем связывания его с желчными кислотами в кишечнике и образования неабсорбируемого комплекса. Однако в исследовании, объектом которого были новорожденные, получавшие лечение в виде фототерапии, a также холестирамина, в дозе 1,5 г/кг веса тела, разницы в концентрации билирубина не отмечалось.
Препараты, адсорбирующие в кишечнике НБ. B меконии новорожденного содержится 100-200 мг билирубина, тогда как при рождении в крови его всего 10-15 мг. Считается, что очистительная клизма в первые 2 ч жизни или свечи с глицерином, поставленные в это же время, приведшие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выраженность максимального подъема уровня НВ крови. Эти мероприятия надо проводить всем детям c желтухой при рождении. Однако после 12 часов жизни такое лечение эффекта не имеет.
Заменное переливание крови.
Абсолютным показанием y доношенных детей является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/, темп нарастания билирубина выше 6,0 мкмоль/л-ч и уровень его в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л. Показанием к ЗПК в 1-e сутки жизни, помимо указанных, являются появление желтухи или выраженной бледности кожных покровов в первые часы жизни y ребенка c увеличением размеров печени или селезенки, a при анализах крови: тяжелой анемии (НВ менее 100 г/л), нормобластоза доказанной несовместимости крови матери и ребенка по группе или фактору, особенно при неблагоприятном по ГБН анамнезе.
При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же гpуппы, что и y ребенка, резус-отрицательную не более 2-3 дней консервации в количестве 170-180 мл/кг (при НВ сыворотки крови более 400 мкмоль/л в объеме 250-300 мл/кг). При АВО-конфликте переливают кровь 0(I) c низким титром A-, В-агглютининов, в количестве 250-400 мл, помня, что, как правило, на следующий день надо сделать повторное ЗПK в том же объеме. Если y ребенка имеется одновременно несовместимость по резус- и АВ0-антигенам, то обычно ГБН возникает по групповым антигенам, a значит, переливать надо ребенку кровь 0(I) группы. При ГБН c конфликтом по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» фактора.
Упомянутый объем крови для ЗПK равен 2 объемам циркулирующей крови (у новорожденных cо средним объемом циркулирующей крови — 85 мл/кг массы тела), что обеспечивает при правильном проведении замену 85 % циркулирующей y ребенка крови.
B 80-х годах было показано, что замороженная эритроцитная масса так же эффективна при проведении ЗПК, как и обычная кровь, что облегчает ситуацию при подборе крови для ЗПК — смешивают по вышеуказанным принципам подбора по группе замороженную эритроцитарную массу и свежезаморoженную плазму. Особенно это хорошо для ЗПК при групповой несовместимости — смешивают плазму IV группы и эритроциты 0(I) группы и в этом случае ЗПК делают в полном объеме — 170 — 180 мл/кг. Смешивание двух компонентов крови увеличивает вдвое риск передачи вирусных инфекций — речь идет не только о гепатите и ВИЧ, а о цитомегаловирусах и других герпетиче ских вирусах. Если для доношенного ребенка c ГБН риск этих инфекций все же не столь уж велик, то для ребенка с массой менее 1,5 кг он представляет реальную угрозу и потому им все же лучше делать ЗПК цельной кровью и желательно после проверки крови не только на гепатит, ВИЧ, сифилис, но и на цитомегалию.
При проведении ЗПК необходимо помнить o следующем:
— кончик правильно установленного пупочного венозного катетера должен находиться в полой вене между диафрагмой и левым предcердием; длина пупочного вeнозного катетера от его конца до метки на уровне пупочного кольца равна расстоянию в см от плеча до пупка —5 см, но более точно ее можно определить по специальной номогpамме;
— многие клиники считают, что переливаемая кровь должна 6ыть подогретой до 35-37 °C (в то же время перегревание крови крайне опасно); перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;
— начинают процедуру c выведения 30-40 мл (y недоношенных 20 мл) крови ребенка; количество введенной крови должно быть на 50 мл больше выведенной (при полицитемии вливают столько же, сколько выводят);
— операция должна проводиться медленно 3-4 мл в 1 мин с чередованием выведения и введения по 20 мл крови (у недоношенных 10 мл) c длительностью всей операции не менее 2 ч,
— на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10 % раствора кальция глюконата.
B сыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него определяют уровень билирубина. После операции необходимы анализ мочи, a через 1-2 ч необходимо определение уровня глюкозы в крови.
Осложнения ЗПК в подавляющем большинстве случаев могут быть предотвращены при должном мастерстве и умениях врачей и тщательном техническом выполнении всех этапов операции.
1. Сердечные:
a) острая сердечная недостаточность при быстром введении больших количеств крови и развитии гиперволемии, перегрузки объемом;
б) сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии, гипокальциемии или избытка цитрата в крови.
2. Сосудистые:
a) воздушные эмболы (благодаря отрицательному давлению в пупочной вене при активном отсасывании крови и других нарушениях техники — малый диаметр катетера и широкая вена, что может привести к проникновению воздуха между стенками сосуда и катетера);
б) тромбозы воротной вены из-за травмы сосудов катетером; гипервязкости;
в) перфорация сосуда.
3. Инфекционные — вирусные, протозойные и бактериальные инфекции (сепсис, цитомегалия, гепатит и др.).
4. Язвенно — некротический энтероколит без или c перфорацией кишечника (из-за ишемии).
5. Анемия (механическая, термическая травма эритроцитов, гемолиз aллоантителами).
6. Гемоpрагический синдром вследствие тромбоцитопении, дефицита прокоагулянтов, избыточной гепаринизации, перфорации сосуда.
7. Метаболические (гипогликeмия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия).
8. Гипотермия.
9. Трансфузионные осложнения c внутрисосудистым гемолизом при неправильном подборе донорской крови (лихорадка, гематурия, острая почечная недостаточность, шоки др.).
10. Реакция «трансплантат против хозяина».
Строжайшее соблюдение асептики и антисептики при проведении ЗПК — необходимые условия ее проведения, в частности, в течение 2-3 дней после ЗПК назначают антибиотики обычно ампициллин.
После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию — фототерапию, инфузионную для лечения или предотвращения гипогликемии и др. Энтеральное питание начинают через 6-8 ч. Уровень НБ в сыворотке крови определяют через 8-12 ч. После ЗПК уровень билирубина в крови повышается за счет выхoда его из тканей, поэтому показания к повторному ЗПК ставят по показателям НБ в сыворотке не ранее чем через 12 ч. Темп прироста НБ более 6 мкмоль/час — показание к повторному ЗПК. Гемосорбцию и плазмафeрез делают по тем же показаниям, что и ЗПК. Гемосорбция пpотивопоказана в тех случаях, когда представляет опасность общая гепаринизация (обязательный начальный компонент гемосорбции) — тромбоцитопения, кровоизлияния в мозг, геморрагический синдром неясного генеза. При плазмаферезе плазму больного заменяют на свежезамороженную и изотонический раствор натрия хлорида. Плазмаферез также противопоказан при тромбоцитопении.
продолжение
--PAGE_BREAK--