Этот файлвзят из коллекцииMedinfo
www.doktor.ru/medinfo
medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефератына заказ — e-mail:medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo для вассамая большаярусская коллекциямедицинских
рефератов, историй болезни, литературы, обучающихпрограмм, тестов.
Заходитена www.doktor.ru — Русскиймедицинскийсервер длявсех!
ЛЕКЦИЯ ПО ВНУТРЕННИМБОЛЕЗНЯМ. 2 СЕМЕСТР.5 КУРС.
ЛЕКЦИЯ№2.
ТЕМА: АГРАНУЛОЦИТОЗ.ПАРЦИАЛЬНАЯАПЛАЗИЯ. МИЕЛОМНАЯБОЛЕЗНЬ.
Агранулоцитоз- клинико-гематологическийсиндром, описанныйвпервые в 1922 годуШульцом. Агранулоцитозбыл описанреакция наамидопирин.Данное состояниехарактеризуетсяполным илипрактическиполным исчезновениемнейтрофильныхгранулоцитовв периферическойкрови (1.2 — 1.7 тысячи)и инфекционнымиосложнениями.Смертностьсоставляетот 3 до 36%. Частотавстречаемости1 на 1200 человек.Интересноотметить, чтоагранулоцитозчаще болеютженщины, старше40 лет.
Этиология.
медикаменты (60%). Агранулоцитоз могут вызвать примерно 300 препаратов. Чаще всего вызвает развитие агранулоцитоза:
пиразолоновый ряд ненаркотических анальгетиков (анальгин, бисептол и др.). данные препараты вызывают агранулоцитоз гаптенового генеза. Необходимо учитывать, что агранулоцитоз развивается независимо от дозы препарата.
сульфаниламиды и антибиотики
противотуберкулезные препараты
снотворные
транквилизаторы
вакцины
цитостатики. Однако при приеме цитостатиков мы ожидаем развитие агранулоцитоза, который является закономерной реакцией на данную терапию. Эффект от цитостатической терапии напрямую связан с дозой.
химические вещества (бензин, бензол, алкоголь)
вирусные инфекции (гепатиты, грипп, инфекционный мононуклеоз). Кроме того инфекция протекает с аллергическим компонентом и является предрасполагающим фактором к развитию агранулоцитоза.
идиопатический (нет явной причины).
Острыйагранулоцитоз.Бывает двухвариантов — 1)миелотоксический(вследствиевоздействияцитостатическихпрепаратов, ионизирующегоизлучения, когда оказываетсяпрямое действиена клеткигранулопоэза, и на стволовуюклетку предшественницугранулопоэза)и 2)аутоиммунный.
Средиаутоимунныхагранулоцитозоввыделяют:
симптоматические, то есть агранулоцитоз (является симптомом какого-либо заболевания — синдром Фелти — это вариант ревматоидного полиартрита, при котором кроме суставного синдрома имеется спленомегалия и агранулоцитоз, вследствие гиперспленизма).
Приобретенные аутоиммунные агранулоцитозы, как правило, гаптенового генеза. В этом случае лекарственный препарат сам по себе не обладающий миелотоксическим эффектом начинает играть роль гаптена, при этом провоцируя выработку клона лимфоцитов, обладающих киллерным действием на клетки миелоидного ростка, в частности на клетки миелопоэза. К этим препаратам относятся препараты, которые широко используются в клинической практике — анальгетики (анальгин, баралгин, пенталгин), сульфаниламиды (бисептол), противодиабетические препараты, антитиреоидные препараты (мерказолил), хлорамфеникол (левомицетин).
Дадимсравнительнуюхарактеристикуаутоиммунномуи миелотоксическомуагранулоцитозу.
Признак
аутоиммунный (иммунный)
миелотоксический
Уровень поражения клеток
различный (могут поражаться ранние клетки, могут поражаться зрелые или созревающие клетки). Однако, чаще антитела образуются к зрелым клеткам.
Погибают пролиферирующие, ранние клетки. Зрелые клетки некоторое время циркулируют в крови.
Поражение ростков
антитела направлены только на нейтрофилы
Трехростковый
Скорость развития агранулоцитоза
очень быстро (часы), так как сразу погибают зрелые клетки
развивается через несколько дней
Выход из агранулоцитоза
быстрый
минимум 2 недели
Связь с дозой воздействия
не связан
напрямую связан с дозой
Сохранность ранних клеток
сохранены
снижаются в первую очередь
Механизм развития
гибель клеток происходит под действием антител. В этом случае лекарство является гаптеном. Происходит лизис нейтрофилов. Если участвует комплемент, то идет комплексное иммунное повреждение, то есть образование циркулирующих иммунных комплексов. Пример: если здоровому человеку ввести плазму больного, то у него разовьется агранулоцитоз.
Происходит нарушение внутриклеточного метаболизма и нарушение пролиферации.
Факторы, вызывающие агранулоцитоз
развивается на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит), хронический гломерулонефрит, миелома, лимфома.
Чаще всего вызывает аминазин (прямое токсическое воздействие), цитостатики, мерказолил (однако при его приеме имеет место неблагоприятный статус больного), левомицетин ( в данном случае важен генетический фон). Может быть индивидуальная идиосинкразия (ферментные дефекты врожденного характера: это касается самих гранулоцитов). Может быть нарушение метаболизма лекарств из-за дефекта печеночных клеток, нарушения выведения продуктов метаболизма лекарственных веществ из-за патологии почек.
Редковстречаетсяциклическоетечение (циклическаяформа агранулоцитоза):3-4 дня агранулоцитоз, затем перерыв21 день, а потомопять всеповторяется.Патогенез неясен. Вероятениммунный компонент.
Рецидивагранулоцитозасвойственендля всех форм, однако, механизмырецидивов невсегда ясны.
Необходимоделать стернальнуюпункцию, чтобызнать состояниеростка.
Клинико-гематологическаякартина агранулоцитоза.
Главноеклиническоепроявление- инфекционноезаболевание, интоксикация.
Формыагранулоцитоза:
острейший, молниеносный агранулоцитоз
острый агранулоцитоз
подострый агранулоцитоз при затяжном течении
рецидивирующий
циклический
Тяжестьинфекционныхосложненийопределяетсядлительностьюагранулоцитоза.Глубина агранулоцитоза: о-нейтрофилов- инфекцияразвиваетсявпервые дни;0.3 — 0.5 на 109/л- тяжелая инфекциябез некрозов;0.5 — 0.75 на 109(1000 лейкоцитов)- инфекции можетне быть впервые2 недели.
Началоагранулоцитоза: острое и быстроеразвитиесимптоматики.Иногда можетбыть продрома.Развиваетсялихорадка, головная боль, озноб, слабость, боль при глотании.Инфекции слизистыхвходных ворот- ангина, стоматит.Также характерноразвитие пневмониии поражениекишечника, чтоведет к развитиюсепсиса. Иногдаразвиваютсядеструктивныенекротическиеинфекции, абсцессылегкого. Схирургическимвмешательствомне торопиться, так как гноянет!.Может быть:
некротическая энтеропатия, которая характеризуется схваткообразными болями в животе, диареей, метеоризмом, интоксикацией. В илеоцекальной области — плеск, урчание. Данная патология часто развивается при цитостатическом агранулоцитозе.
ишемический энтероколит
язвенно-некротический энтероколит
геморрагический энтероколит
перфорация с перитонитом и шоком. Клинические проявления не очень яркие (боли летучие, симптомы раздражения брюшины слабые).
Поражениеорганов дыхания.Скудная физикальнаяи рентгенологическаякартина пневмонии.Хрипов нет, несколькоослабленодыхание. Нетинфильтрациина рентгене, так как нетсубстанции(нейтрофилов).
Сердечно-сосудистаясистема: развитиегипотонии илишока.
Такженарушаетсяфункция почек.Увеличиваеютсялимфатическиеузлы околоочага инфекции.Часто развиваетсятоксическийгепатит (к развитиюгепатита, какправило, ведетприем циклофосфана, мерказолила, аминазина).Имеет местоувеличениеселезенки.
Гемограмма.
Резкоснижено количествонейтрофилов.При дальнейшемразвитииагранулоцитозаснижаетсяколичествоэозинофилои базофилов.Остаются лимфоциты.При выходе изагранулоцитозапоявляютсямоноциты, единичныемиелоциты, зрелые гранулоциты.За неделю гемограммаприходит кнорме.
Аутоиммунныйагранулоцитоз: количестволейкоцитов1-2 на 109/лза счет лимфоцитови единичныхгранулоцитов.Часто развиваетсяанемия, тромбоцитопения.Характерныморфологическиеи функциональныеизменениялейкоцитов: токсическаязернистость, пикноз ядер, нарушениефагоцитоза, уменьшениесодержаниягликогена, липидов и ферментов.
Костныймозг: изолированноенарушениегранулоцитопоэза: может бытьнескольковариантовнарушения:
депрессия гранулоцитов зрелых + омоложение. Такая ситуация наблюдается при входе, или выходе из агранулоцитоза.
депрессия гранулоцитов. Нет клеток в костном мозге и на периферии. Есть лимфоциты и плазменные клетки. Это характерно для тяжелого агранулоцитоза
при миелотоксическом агранулоцитозе — подавление мегакариоцитарного и эритроцитарного ростков, ранние гранулоциты, подавлены. Через 2 недели — нормализация до высокого бластоза ( более 10-20%), часто наблюдается промиелоцитарный костный мозг.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙДИАГНОЗ.
Если у пациента отмечается некротическая ангина то можно подумать о трех вариантах — острый агранулоцитоз, апластическая анемия, острый малопроцентный лейкоз. В клиническом анализе крови сниженное количество лейкоцитов, относительный лимфоцитоз. При апластической анемии, в отличие от агранулоцитоза, в клиническом анализе крови находят панцитопению. При остром лейкозе наряду с анемией и тромбоцитопенией может быть лейкопения, или лейкоцитоз и бластемия.
Инфекционный мононуклеоз. Очень похожа клиника — высокая лихорадка, часто некротическая ангина, но при объективном исследовании можно обнаружить признаки лимфопролиферации, потому что при инфекционном мононуклеозе будет лимфоаденопатия задних шейных узлов, небольшая спленомегалия, гепатомегалия, иктеричность склер.
острая лучевая болезнь
метастазы в костный мозг
пневмония и другие тяжелые инфекции
гиперспленизм
коллагенозы
туберкулез
малярия
брюшной тиф
СПИД
семейная нейтропения
ЛЕЧЕНИЕ.
Времениот созреванияот стволовойклетки до сегментатребуется 2недели. Еслипациента изолировать(помещениепациента встерильнуюбоксированнуюпалату) и обеспечитьсанацию желудочно-кишечноготракта, и держатьпод контролемвозможные очагивторичнойинфекции, с нимничего не надоделать, он самвыйдет из этогосостояния всреднем через2 недели.
Всостоянииагранулоцитозавозможна активизациянормальнойфлоры кишечника, и генерализация(колисепсис).Санация заключаетсяв назначениинеабсорбируемыхантибиотиковперорально(это антибиотикикоторые применяютсядля парентеральноговведения — гентамицин, мономиксин, полимиксин).Добавляютмикостатики.Все это растворяютв дистиллированнойводе и даетсяперорально.
Приколичествелейкоцитовменьше 1 млрд.на л, даже еслиу пациента нетданных за инфекциюназначаютпарентеральноантибиотики, желательноперекрывающиевесь спектрмикробнойфлоры. Оптимальноследующеесоотношение- цефалоспорины+ аминогликозиды+ ванкомицин(эффективенпротив всехштаммов стафилококка).Из цефалоспоринов- фортум до 6 гв сутки, изаминогликозидов- амикацин до1 г в сутки, ванкомицин- 2 г/сутки. Параллельнообязательнопарентеральномикостатики, лучшими микостатикомявляется амфотерицинБ (назначаетсяот 0.5 -1 мг/на кг всутки).
Внастоящее времясуществуютпрепараты, которые стимулируютсозреваниеунипотентнойстволовойклетки в сторонугранулопоэза(гранулоцитарныйколониестимулирующийфактор илиНейпоген, грануломоноцитарныйколониестимулирующийфактор — Лейкомакс).Назначая этипрепараты можноускорить выходиз агранулоцитозана 7 дней.
МНОЖЕСТВЕННАЯМИЕЛОМА.
Этоклональное, В-лимфопролиферативное, злокачественноезаболеваниесистемы крови, морфологическимсубстратом, которого являютсяплазматическиеклетки, продуцирующиемоноклональныеиммуноглобулины.Типичнаяплазматическаяклетка: эксцентрическирасположенноеядро; ядро зрелое, с очень конденсированнымхроматином, образующимпросветленияпохожие наколесо, встречаютсямногоядерныеклетки; цитоплазмас умереннымпросветлением, среди этихклеток встречаютсялимфоплазмоцитоидныеклетки — оченьмаленькимразмером. Таккак клеткисодержат большоеколичествоиммуноглобулинаА, то клеткипри окраске- пламенеющие.Плазматическиеклетки бываютразной степенизрелости, и этоочень важныйпрогностическийфактор примножественноймиеломе. Такжеотмечаютсявключения вцитоплазму- это скоплениемолекул иммуноглобулина.Встречаютсядвуядерныеклетки. Специфическихморфологическихпризнаковотличающихнормальнуюплазматическуюклетку от опухолевойпри миеломенет. Имеетсязначение количество- у здоровогочеловекаплазматическихклеток 1-3.5%, примиеломе 10% и более.То есть важнане морфология, а количество.Количестводелящихсяклеток оченьне велико, примиеломе всеголишь 1% (в здоровомкостном мозгеколичестводелящихсяклеток от 40 до50%).
ЭТИОЛОГИЯИ ПАТОГЕНЕЗ.Опухолеваямасса являетсяавтономной, ее свойственнаяопухолеваяпрогрессия.Все этиологическиефакторы, которыевызывают развитиеопухолевогоклона клеток, действуют науровне стволовых, и, как правило, это бывает примиеломе.
Этиологическийфактор миеломыне установлен, чаще страдаютлюди пожилоговозраста. Чащепреобладаютмужчины, оченьнизкая заболеваемостьв Японии, и оченьвысокая у негров.Есть данныечто ионизирующееизлучение можетбыть этиологическимфактором, нов то же времяисследованиязаболеваемостимножественноймиеломой населениярайонов Хиросимыи Нагасаки невыявили увеличениязаболеваемостимножественноймиеломой. Уровеньпоражения неясен, но установленочто опухолевыйклон уже выявляетсяна уровне В-клеток. В дебюте заболеванияпополнениепопуляциимиеломныхклеток происходитза счет популяцииВ-клеток. В началезаболеваниямиеломныеклетки делятсяредко, при рецидиведелятся оченьмного. Миеломнаяклетка самапо себе продуцируеточень важныйцитокин — интерлейкин-6, и она же содержитрецепторы кэтому интерлейкину.Интерлейкинвызывает пролиферациюплазматическихклеток, такимобразом, миеломы(особенно чтокасаетсярецидивирующеймиеломы) самисебя стимулируют.Интерлейкинв данном случаевыступает вроли аутокринногофактора роста.Этот цитокинпродуцируетсяи стромальнымиклетками костногомозга, и такжестимулируетмиеломныеклетки и выступаетв роли паракринногофактора роста.Интерлейкинответствененза активностьтечения заболевания.Также миеломныеклетки продуцируютинтерлейкин-1-бета, который являетсясоставнойчастью остеокластстимулирующегофактора, остеокластыразрушаюткость. Этотинтерлейкинстимулируетстромальныеклетки к выработкиряда интерлейкинов- интерелейкина-6, интерлейкина-3, грануломоноцитарногоколониестимулирующегофактора. АктивированныеТ-лимфоцитымогут продуцироватьинтерлейкин-4подавляетпролиферациюмиеломныхклеток. Интерферон- альфа (вырабатываетсяу здоровых лицмоноцитами, макрофагами)блокируетрецептор кинтерлейкину-6и таким образом блокируетосновное звенопатогенеза.Этот препарат(реоферон, интеронА) используетсяв лечении.
Свойствамиеломныхклеток такиеже, как и у плазматическихклеток у здоровыхлиц. В нормеплазмоцитывырабатываютантитела(иммуноглобулины), эта функциясохраняетсяу миеломныхклеток. Структурноиммуноглобулин, вырабатываемыймиеломнойклеткой ни чемотличаетсяот нормальногоиммуноглобулинатого же класса(впервые иммуноглобулиныбыли открытыу больных смиеломой). Наэлектрофореграммераспределениеиммуноглобулинов, как правило, в сторонукакого-либо, в то время каку здоровогочеловекаобнаруживаетсяболее равномерноераспределениеиммуноглобулинов.Пик иммуноглобулинаобъясняетсятем что всемиеломныеклетки идентичныпо структуре, и по вырабатываемомуиммуноглобулину(G, A, M,E и др.). Выявлениетакого пиканазываетсявыявлениеммоноклональногобелка. Этотбелок называетсяМ-градиентом, парапротеином.
Существуетметод выявлениякласса иммуноглобулина- иммунныйэлектрофорезс сывороткамик тяжелым цепяммоноклональныхбелков. Классмоноклональногобелка определяетсяпо виду тяжелыхцепей (молекулаиммуноглобулинасостоит изтяжелых и легкихцепей).
Классыиммуноглобулинов:A, G, D, E, M. Больше всегосреди миеломдиагностируетсямиелома G (53%), миеломаА (25%), миелома Д(2%), миелома Е.СчитаетсяиммуноглобулинМ продуцируетсяболее молодымиклетками — В-лимфоцитами, и для миеломыне характерен.
Бываютбиклональныемиеломы, когдаверифицируютсядва клона ибывают миелома, которая продуцируетсятолько легкиеклетки — примиеломе Бенс-Джонса(болезнь легкихцепей). У такихбольных моноклональныйбелок в кровиобнаруживатьсяне будет, уровеньобщего белканормальный, но выраженнаяпротеинурия.У таких пациентовуровень протеинуриибудет зависетьот величиныопухолевоймассы и иногдадостигает 30-40г/сут, однакотакие пациентыне имеют проявленийнефротическогосиндрома, потомучто протеинурияобусловленане альбуминами(обеспечиваютонкотическоедавление).
Оченьредко бываютнесекретирующиемиеломы.
ДИАГНОСТИКА.
Обнаружение М-белка (более 35 г/л) в сыворотке и моче.
Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками (более 30% плазматических клеток в биоптате).
Дополнительные клинические признаки, в том числе анемия, остеолитические процессы в костях скелета, поражения почек и гиперкальциемия.
Плазмоцитомы в биопсийном материале. Плазмоцитоз костного мозга наблюдают при многих хронических инфекциях и воспалительных процессах в отсутствие М-белка, что затрудняет дифференцировку миеломы с моноклональной гаммапатией неизвестной этиологии.
Длямиеломы иногдахарактеренсаркомный типроста (напримерпрорастаниемиеломы изребер в тканьлегкого).
Синдромы, возникающиепри миеломе:
Синдром гипервязкости обусловленные избыточной продукцией иммунноглобулина (монетные столбики, ускоренно СОЭ). Клинически этот синдром проявляется на повышенную утомляемость, слабость, сонливость, у пациентов со стенокардией может провоцироваться ухудшение течения заболевания.
Остеодеструктивный синдром. Прежде всего, страдают плоские кости, так как именно там располагаются очаги гемопоэза, где и идет пролиферация опухолевых клеток, а соответственно и стимуляция остеокластов и появление очагов остеодеструкции. Первыми клиническими проявлениями очень часто являются боли в позвоночнике, костях таза, черепе.
Почечный синдром. Генез поражения почек при множественной миеломе многопланов. Иммуноглобулины могут откладываться в тканях почек, с нарушением архитектоники почки, начинаются отложения в канальцах. Белковые отложения могут состоять из молекул легких цепей, или превращенные в амилоид. При остеолитическом процессе идет вымывание кальция, который через кровеносное русло выводится почками и при этом идет отложение кальция — кальциноз почек. Инфильтрация почечной ткани может, происходит самими миеломными клетками. Цитокин вызывает пролиферацию мезангиальных клеток клубочка и появляются изменения по типу гломерулонефрита. При редких вариантах миеломы, когда идет высокая выработка интерлейкина 1, когда рано появляются явления ХПН может быть лихорадка (а вообще лихорадка не характерна для миеломы). Генез амилоидоза при миеломе точно такой же, как и при первичном амилоидозе: и там и там существует клон плазматических клеток, которые секретируют легкие цепи, которые фагоцитируются клетками макрофагальной системы разрушаются и из них синтезируются фибриллы амилоида, которые откладываются в тканях. При множественной миеломе клон этих клеток характеризуется всеми свойствами опухолевой прогрессии, при первичном амилоидозе клон не прогрессирует. Часто имеет место амилоидное поражение языка, сердца, суставов, связки.
Иммунодефицитный синдром. Только при этом заболевании отмечается угнетение выработки нормальных иммуноглобулинов. Это синдром приводит к частым простудным заболеваниям, и у 90% пациентов наблюдаются восходящие пиелонефриты.
КЛАССИФИКАЦИЯМИЕЛОМЫ.
Миелома 1 стадии: (масса опухоли до 0.6 кг). Гемоглобин не более 100 г/л, иммунноглобулина G не менее 50 г/л, иммуноглобулина А не менее 30 г/л.
Миелома 2 стадии (масса опухоли 0.6 — 1.2 кг). Гемоглобин не более 85-100 г/л, иммуноглобулин G не более 50-70 г/л, иммуноглобулин А 30-50 г/л.
Миелома 3 стадии (масса опухоли более 1.2 кг). Гиперкальциемия, остелитические процессы. Гемоглобин менее 85, иммуноглобулин G более 7, иммуноглобулин А более 5 г/л.
Клинико-рентгенологическаяклассификация.
Диффузно-очаговые 60% (остеопороз, очаговые поражения костей)
очаговая форма 20-30%
диффузная форма
склерозирующая форма
солитарная миелома
висцеральные формы
первично лейкемическая форма
Существуетскрыто протекающаямиелома.
Существуютпрогностическиепризнаки, которыепозволяют вдебюте заболеванияпрогнозироватьвариант течения.Если заболеваетмужчина, точаще злокачественнойформой. Еслив дебюте заболеванияплазматическихклеток до 10%, точаще это активнаяформа. Приагрессивнойформе плазмоцитовбольше. Дляагрессивнойформы характерныплазмобласты, зрелые плазмоцитыхарактерныдля индолентнойформы.
Сывороточныйбета-2 микроглобулин- легкая цепьНLА антигенапервого класса, которая присутствуетна поверхностноймембране клеток.Это микроглобулинвыделяетсяв кровь, еслиего концентрацияв крови более6 мг/мл то прогнозочень неблагоприятен.
Еслиимеется сдвигвлево в лейкоцитарнойформуле, то этосчитается оченьзлокачественнаямиелома.