Реферат по дисциплине Биоорганическая химия
Подготовила Студентка 1 курса леч. Факультета 121группы Балашова Дарья
Белорусский Государственный Медицинский Университет
Минск 2009
Введение
γ-Аминомаслянаякислота (ГАМК, GABA, 4-аминобутановая кислота) — аминокислота, важнейшийтормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и млекопитающих., рецепторыкоторого широко распространены в структурах головного мозга.γ-Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС ипринимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге.Следует заметить, что ГАМК не является компонентом белков, полипептидные цепикоторых состоят из остатков исключительно α-аминокислот.
Гамма-аминомаслянаякислота (ГАМК) является одним из основных медиаторов торможения как впериферической, так и в центральной нервной системе. Гамма-аминомаслянаякислота встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях. Она играетсущественную роль в углеводном и аминокислотном обмене в головном мозге, способствуетнормализации метаболических процессов в нервной системе. Под влиянием ГАМКактивируются энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активностьтканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение. ГАМКоказывает стимулирующее действие на цикл Кребса. Она может служить субстратомокисления в мозговой ткани, вызывает общее увеличение содержания аминокислот вмозгу. Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическомторможении в качестве медиатора в аксо-аксонных синапсах.
Яркимпримером, описывающим функции ГАМК в организме, является следующий факт:препарат пикротоксин блокирует рецепторы ГАМК и вызывает конвульсии, посколькуиз-за недостатка тормозного действия ГАМК контроль за движением мышц становитсязатрудненным.
Некоторыесудорожные яды (алкалоид бикукулин, пикротоксин) являются специфическимиантагонистами этой кислоты.
Получение in vivo
Гамма-аминомаслянаякислота в организме образуется из другой аминокислоты — глутаминовой — вреакции декарбоксилирования. Гамма-аминомасляная кислота синтезируется только внервной системе при посредстве глутаматдекарбоксилазы:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH à HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 + СО2
Глутаминоваякислота ГАМК
Циклпревращений в мозге включает такие сопряженные ферментативные реакции, какдекарбоксилирование глутамата с образованием ГАМК под действиемглутаматдекарбоксилазы, так и переаминирование ГАМК ГАМК-трансаминазой вглутамат с образованием янтарного полуальдегида.
HOOC-CH2-CH2-CH2-NH2 à HOOC-CH2-CH2-CH(O)
ГАМКЯнтарный полуальдегид
ГАМКв организме
γ–аминомаслянаякислота является основным ингибиторным трансмиттером (передатчиком) в ЦНС. Онаосуществляет нейрональную трансмиссию в 1/3 всех синапсов головного и спинногомозга. ГАМК играет важную роль в регуляции двигательных функций. При этомособенностью нейротрансмиттерной организации супраспинальных двигательныхцентров (в первую очередь базальных ганглиев и коры мозжечка) является большоеколичество ГАМК–ергических нейронов, оказывающих тормозное влияние наактивность спинальных интер– и мотонейронов через ингибиторные ГАМК–ергическиесистемы, которые, переключаясь в зрительном бугре, церебральной коре и/илидвигательных ядрах мезодиэнцефальной области и мозгового ствола, идут в составеруброспинального, вестибулоспинального и ретикулоспинального трактов. В спинноммозге ГАМК выполняет функции ингибиторного трансмиттера как на пресинаптическихрецепторах, локализованных на терминалях афферентных проекций, так и напостсинаптических рецепторах мотонейронов и интернейронов. (ГАМК-рецепторы)
ГАМК-рецепторы
РецепторыГАМК широко распространены в структурах головного мозга. ГАМК-рецепторыразличаются как по фармакологическим характеристикам, так и по механизмам функционирования.
ГАМК-рецепторы- группа клеточных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты. Выделяют три классаГАМК-рецепторов: ионотропные ГАМК-A и ГАМК-C, и метаботропные ГАМК-B.
ГАМК-А-рецептор— наряду с ГАМК-С-рецептором, один из двух ионотропных ГАМК-рецепторов, отвечающийза реакцию организма на гамма-аминомасляную кислоту. ГАМК–А рецепторы(«классические» ГАМК рецепторы) –сложные макромолекулярные структуры, связанныес бензодиазепиновами рецепторами. Они активируются ГАМК и некоторыми ееагонистами (мусцимол) и блокируются специфическим антагонистом ГАМКбикукуллином. Активация этих рецепторов связана с открытием Cl– каналов.
Вто же время агонистами ГАМК–В рецепторов являются ГАМК и баклофен. Этирецепторы не блокируются специфическим антагонистом ГАМК бикукуллином, входят вгруппу G–белков и связаны с Са2+ и К+ каналами.
ГАМК-B-рецептор- метаботропный трансмембранный ГАМК-рецептор, воздействующий на калиевыеканалы клетки.
ГАМК-C-рецептор— ионотропный рецептор γ-аминомасляной кислоты, связанный с хлориднымканалом. При активации рецептора молекулами ГАМК начинается транспорт ионовхлора во внутриклеточное пространство, который приводит к ингибированиюнервного импульса. Антагонисты ГАМК-С-рецептора усиливают когнитивныеспособности мозга и стимулируют память.
Представляяестественный механизм защиты, ГАМК ограничивает возбуждающий стимул какпресинаптически — через ГАМК-B-рецепторы, функционально связанные спотенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран, так ипостсинаптически через ГАМК-A-рецепторы(ГАМК-барбитурат-бензодиазепинрецепторный комплекс), функционально связанные спотенциал-зависимыми хлорными каналами.
Особенношироко распространены в структурах мозга ГАМК-A-рецепторы. Наибольшая ихплотность определяется в височной и лобной коре, гиппокампе, миндалевидных игипоталамических ядрах, черной субстанции, сером веществе вокруг водопровода, ядрахмозжечка. Несколько в меньшей степени рецепторы представлены в хвостатом ядре, скорлупе,таламусе, затылочной коре, эпифизе.
Активацияпостсинаптических ГАМК-A-рецепторов приводит к гиперполяризации клеточныхмембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией.ГАМК-A-рецептор состоит из трех субъединиц. Все три субъединицы (альфа, бета игамма) связывают ГАМК.
Основнаяфизиологическая роль ГАМК — создание устойчивого равновесия между возбуждающимии тормозными системами.
Долгоевремя считалось, что эта аминокислота исключительно связана с синаптическимторможением. Но оказалось, что на ранних этапах развития мозга ГАМК опосредуетпреимущественно синаптическое возбуждение. Во взрослом мозге возбуждающаяфункция ГАМК сохраняется лишь частично, уступая место синаптическомуторможению.
-ПереносГАМК
МолекулыГАМК, как и других нейропередатчиков, в пресинаптическом участке переносятся изцитоплазмы в везикулы с помощью специальных транспортеров, которые используютпротонный градиент, создаваемый везикулярными АТФазами. В случае ГАМК попротонному градиенту движутся сначала анионы Cl–, которые затем обмениваются наанионы ГАМК. После высвобождения ГАМК в синаптическую щель начинается ее захватэлектрогенными транспортерами. Эти транспортеры локализуются как в астроцитах, таки в самих нейронах. Поскольку транспорт является электрогенным, анионаминокислоты переносится вместе с двумя катионами Na+ и одним анионом Cl–.
РАЗНООБРАЗИЕФОРМ ГАМК-ЭРГИЧЕСКОГО ТОРМОЖЕНИЯ
ФормыГАМК-эргического торможения весьма разнообразны; их отличают друг от друга ряддостаточно специфических признаков.
Во-первых,принципиальным моментом является то, какая клетка (возбуждающая или тормозная)подвергается торможению. Если тормозятся ГАМК-эргические интернейроны, токонечным результатом будет повышение возбудимости нейронной сети, включающей всебя эти единицы. Если же торможению подвергается возбуждающая клетка, то этоприведет к снижению возбудимости соответствующей группы нейронов.
Во-вторых,важен участок постсинаптической клетки, на котором находятся ГАМК-эргическиесинапсы. Основываясь на морфологических и функциональных особенностях ГАМК-эргическихнейронов, можно выделить два основных класса таких участков. Первый – этоГАМК-эргические интернейроны, аксоны которых оканчиваются на дендритахклеток-целей; наличие иннервации такого типа позволяет интернейронам влиять нараспространение кальциевых токов от дендрита к соме. Второй класс представленГАМК-эргическими интернейронами, аксоны которых проецируются на сомупостсинаптической клетки. Влияния подобных связей контролируют генерациюпотенциалов действия клеткой-целью.
В-третьих,ГАМК-эргические интернейроны различаются по типу кальциевого тока, которыйучаствует в высвобождении передатчика (ГАМК) в их терминалях.
Наконец,следует учесть, что помимо “традиционной” квантовой синаптической передачисуществует тоническая форма ГАМК-эргического торможения. Небольшой, ностатистически значимый тонический ток ГАМК-эргической природы был обнаружен вклетках мозжечка, коры, таламуса.
Механизмы.Тоническое торможение связано с постоянной слабой активацией ГАМК-рецепторов.
Существуюттри гипотезы о механизме тонического торможения.
Согласноодной из них, постоянная составляющая ГАМК-эргического тока представляет собойсумму спонтанных тормозных постсинаптических токов, возникающих в ответ наспонтанный, не индуцированный пресинаптическим импульсом, выброс ГАМК
Втораягипотеза предполагает, что тонический ГАМК-эргический ток возникает за счетдиффузии ГАМК во внесинаптическое пространство (в результате “перелива”) ипоследующей активации внесинаптических рецепторов этого трансмиттера, свойствакоторых отличны от свойств синаптических рецепторов. Помимо молекул ГАМК, покидающихсинаптическую щель, определенную роль в повышении внеклеточной концентрацииГАМК и, следовательно, в тоническом ГАМК-опосредованном торможении могут игратьфункционирование ГАМК-транспортеров в обратном направлении, высвобождение ГАМКастроцитами и (или) снижение активности ГАМК-трансаминазы.
И,наконец, третья гипотеза о происхождении ГАМК-эргического тонического токазаключается в том, что данный ток возникает при спонтанном (без участиянейротрансмиттера) открывании каналов ГАМК-рецепторов.
Функциональноезначение. Функция внесинаптических ГАМК-рецепторов заключается в определениивнеклеточной концентрации ГАМК и поддержании соответствующего уровнятонического торможения.
Рольтонического ГАМК-опосредованного тока состоит в поддержании определенногозначения потенциала на мембране и соответствующей модуляции возбудимостиклетки. Другой функцией тонического торможения является шунтирование (созданиедополнительного пути) фазных пре- и постсинаптических трансмембранных токов.
Несмотряна успехи в идентификации различных типов ГАМК-эргического торможения в ЦНС, физиологическоеи патологическое значение этих феноменов остается предметом интенсивныхисследований.
Медицинскоезначение. Применение в фармакологии
Снимаетвозбуждение и оказывает успокаивающее действие. ГАМК можно принимать кактранквилизатор, но без риска развития привыкания. Обладает легким гипотензивнымдействием, снижает исходно повышенное артериальное давление и выраженностьобусловленных гипертонией симптомов (головокружение, бессонница), незначительноурежает частоту сердечных сокращений. Оказывает умеренное антигипоксическое ипротивосудорожное действие. Применяют при сосудистых заболеваниях головногомозга (атеросклерозе, гипертонической болезни)
ГАМКв форме препарата аминалон используют в комплексном лечении эпилепсии иартериальной гипертензии
Релаксирующеедействие, применяют при лечении нарушений половых функций
Применяютпри синдроме дефицита внимания. Повышает продуктивность мышления, улучшаетпамять, благоприятно влияет на восстановление движений и речи после нарушениямозгового кровообращения.
Ноотропноесредство, восстанавливает процессы метаболизма в головном мозге, способствуетутилизации глюкозы мозгом и удалению из него токсичных продуктов обмена.Применяется при хронической церебральнососудистой недостаточности с нарушениемпамяти, внимания, речи, головокружениями и головной болью, при динамическихнарушениях мозгового кровообращения, а также после инсульта и травм мозга сцелью повышения двигательной и психической активности больных.
Убольных сахарным диабетом снижает содержание глюкозы, при нормальном содержанииглюкозы в крови оказывает обратный эффект (за счет гликогенолиза).
Имеютсяданные об эффективности при эндогенных депрессиях с затруднениями умственнойдеятельности
Можетприменяться при алкогольных энцефалопатиях, алкогольных полиневритах, слабоумии.
Удетей гамма-аминомасляная кислоту применяют при отсталости умственного развитияс пониженной психической активностью.
Некоторыетранквилизаторы, основанные на свойстве ГАМК усиливать торможение, применяютсядля лечения пациентов, страдающих тревожностью
Знаниемеханизмов действия ГАМК используется про наркозе. Действие анестетиковявляется результатом их влияния на химические синапсы в ЦНС, содержащие ГАМК.
a.Пресинаптические эффекты: Анестетики способны угнетать нейросекрецию(предупреждая поступление кальция в клетку) как подавляющих, так и возбуждающихнейромедиаторов. Также доказано, что некоторые общие анестетики могут усиливатьвыброс угнетающего нейромедиатора – ГАМК.
b.Постсинаптические эффекты: Многочисленные анестетики (барбитураты, этомидат, пропофол,летучие анестетики) воздействуют на синаптическую функцию, усиливаяпостсинаптический эффект ГАМК.
Такимобразом, биологическое действие гамма-аминомасляной кислоты следующее:улучшающее метаболизм мозга, ноотропное, седативное, анксиолитическое, противосудорожноеи др.
Список литературы
1)БархатоваВ.П., Завалишин И.А., Переседова А.В Спастичность: патогенез и современныеподходы к лечению
2)Семьянов А.В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тоническогоГАМК-опосредованного тормозного действия
Нейрофизиология,2002
3)Аткинсон Р.Л., Зинченко В.П., Смит Э.Е. Введение в психологию
4)Ванюшин, Вертанян, Априкян – Метилирование фосфолипидов в синаптосомах мозга ирецепция ГАМК, 1991
Дляподготовки данной работы были использованы материалы с сайта referat.ru