Практична медицина, №5, том XV, 76-83, 2009 Гнатейко О.З.*, Личковська О.Л.**, Кулачковська І.Ю.**, Семен В.Д.***Антибіотико-асоційована діарея як ускладнення антигелікобактерної терапії у дітей*Інститут спадкової патології АМН України, м. Львів **Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького ***Львівська обласна дитяча клінічна лікарня „Охматдит”Ключові слова: хронічні захворювання гастродуоденальної зони у дітей, антигелікобактерна терапія, ускладнення, антибіотико-асоційована діарея.У зв’язку з відкриттям Helicobacter pylori (Нр) наприкінці ХХ століття було розроблено принципово нові схеми лікування захворювань гастродуоденальної зони (ГДЗ), метою яких є ерадикація Нр та які передбачають застосування інгібіторів протонної помпи і щонайменше двох антибактеріальних засобів. Ефективність та необхідність ерадикаційної терапії не викликає сумніву, про це свідчать позитивні результати її застосування: збільшення тривалості ремісії, зменшення частоти загострень, швидке зникнення больового та диспептичного синдромів без необхідності тривалого дотримання обтяжливої дієти, а, отже, покращення якості життя пацієнтів, профілактика злоякісних новоутворів шлунка [4]. Однак впровадження антигелікобактерної терапії (АГТ) пов’язане і з цілим рядом проблем, що особливо відчутні у педіатричній практиці – це високий відсоток побічних ефектів. При застосуванні сучасних схем антигелікобактерної терапії побічні ефекти зустрічаються у 30 – 63% випадків, це часто веде до переривання терапії, що, у свою чергу, є причиною виникнення антибіотикостійких штамів Нр 3. Побічну дію АГТ пов’язують з присутністю у схемах інгібіторів протонної помпи, однак у першу чергу – з необхідністю призначення двох (щонайменше) антибіотиків, що може привести до різних небажаних ефектів – виникнення кишкового синдрому, алергічних, токсичних реакцій. Одним з найчастіших ускладнень АГТ є антибіотико-асоційована діарея (ААД), – це гострий кишковий розлад, що виникає під час або після застосування антибіотикотерапії 8. Спектр клінічних проявів коливається від незначного підвищення частоти випорожнень до псевдомембранозного коліту, ускладненнями якого можуть бути перфорація кишки, сепсис, токсичний мегаколон. У плані покращення результатів АГТ та мінімізації побічних ефектів перспективним є застосування пробіотиків 5, 8, 9. До числа сучасних пробіотиків, ефективність яких при ААД підтверджена клінічними дослідженнями, належить лацідофіл [1,2]. Препарат містить Lactobacillus acidophilus Rosell-52 (5 %) i Lactobacillus rhamnosus Rosell-11 (95 %), 2 міліарди КОО у капсулі на кінець терміну придатності препарату. Культури бактерій виділено в Інституті Пастера з ферментованого молока (Національна колекція культур мікроорганізмів – CNCM). Обидва мікроорганізми, що входять до складу лацідофілу, мають достатню стійкість до кислого середовища шлунка і до жовчних кислот та високу здатність до адгезії на поверхні епітеліальних клітин. В експериментах in vitro лактобактерії, що входять до складу лацідофілу, здатні пригнічувати ріст патогенних бактерій, у тому числі шляхом окислення середовища молочною кислотою та синтезом бактеріоцину. ^ Метою дослідження було вивчення частоти ААД у дітей, що отримували АГТ, та ефективності її профілактики з застосуванням лацідофілу.Матеріали і методи дослідження. У дослідженні брали участь 25 дітей віком 6 – 16 років, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділі старшого дитинства Львівської обласної дитячої клінічної лікарні „Охматдит” з приводу Нр-позитивних форм захворювань ГДЗ (основна група). Вибір дітей до основної групи (ОГ) здійснювався відкритим когортним методом. Критеріями включення були: діагностоване хронічне захворювання ГДЗ, асоційоване з Нр; інформована згода батьків на участь у дослідженні; відсутність супутньої патології, у тому числі кишкового синдрому, на початку терапії. Усі діти цієї групи отримували передбачену протоколами АГТ з використанням двох антибіотиків (амоксициліну та кларитроміцину) протягом 7-ми днів у поєднанні з лацідофілом, який призначався з першого дня лікування у дозі 1 капсула 2 рази на день протягом 30 хвилин після їжі; інтервал з прийомом антибиотиків складав не менше 2 год. Курс лікування – 20 днів. До групи контролю (ГК) увійшли 20 дітей, що також відповідали вище переліченим критеріям. Вони отримували лікування за загальноприйнятими протоколами, при виникненні ААД призначалися пробіотики. Розподіл хворих ОГ та ГК за основними діагнозами представлено у таблиці 1. Обстеження дітей обох груп включало загальноприйняті клініко-анамнестичні, лабораторні, інструментальні дослідження (ФЕГДС з прицільною біопсією СО антрального відділу з морфологічним дослідженням, рН-метрію, ультразвукове дослідження). Діагностику Нр-інфекції здійснювали морфологічним методом та за тестом на Нр-антиген у калі. Критеріями діагнозу ААД важали: діарею (3 і більше випорожнень на день протягом не менше 48 годин), відсутність очевидних інших (інфекційних чи неінфекційних) причин діареї Токсини Clostridium difficile А+В, наявність яких у калі підтверджувала клостридіальну етіологію ААД, виявляли імуноферментним методом за допомогою тест–системи ELISA (набір контрольних тестів Diagnostic Automation, Inc., США). За даними виробника чутливість методу складає 94%, специфічність – 100%. Таблиця 1.^ Розподіл хворих основної та контрольної груп за основними діагнозами Діагноз Основна група ^ Група контролю Абс. % Абс. % Виразка дванадцятипалоїкишки 2 8 % 1 5 % Ерозивний гастрит, бульбіт 2 8 % 1 5 % Хронічний гастродуоденіт 17 68 % 15 75 % Функціональна Нр(+) диспепсія 4 16 % 3 15 % Всього 25 100 % 20 100 % Оцінку небажаних ефектів АГТ здійснювали на 7-ій, 14-ий та 28-ий ± 2 день. Критеріями оцінки була поява на фоні лікування чи після його завершення ознак ААД. Об’єктивізацію ефективності лікування проводили шляхом обробки результатів з використанням пакету програм Exсel з визначенням вірогідності різниці даних. ^ Результати дослідження та їх обговорення За даними літератури частота діареї, асоційованої з антибіотикотерапією, коливається у межах 12 – 25 % 6. Шлях введення антибіотиків суттєво не впливає на частоту виникнення ААД. Серед обстежених нами дітей з обох груп (n=45) прояви ААД спостерігали у 9 дітей, що склало 20,0 %. Приблизно у 20 % усіх випадків ААД виявляють Clostridium difficile. Саме цей мікроорганізм вважається збудником антибіотико-асоційованого (псевдомембранозного) коліту. Серед факторів ризику виникнення клостридіального коліту називають вік пацієнта ( 65 років), у будь-якому віці – важке основне захворювання, з приводу якого призначено антибіотикотерапію, мультиморбідність, значна тривалість антибіотикотерапії, періоперативний період 11. Як фактор ризику розглядається також тривале застосування блокаторів протонної помпи. На загал усі антибіотики можуть спричинити ААД, однак з різним ступенем ризику (таблиця 2). Найвища абсолютна кількість ускладнень у вигляді ААД припадає на цефалоспорини та напівсинтетичні пеніциліни, оскільки саме вони найчастіше призначаються. Маловивченою залишається частота ААД при комбінаціях антибіотиків. Таблиця 2^ Частота ААД залежно від використаного антибактеріального засобу Часто (біля 20 %) „велика трійка” Іноді ( Рідко Ампіцилін / амоксицилін Макроліди Аміноглікозиди Кліндаміцин Пеніцилін Фторхінолони Цефалоспорини Сульфаніламіди Бацитрацин Триметоприм Ріфампіцин Тетрациклін Ізоніазид Метронідазол Ванкоміцин Усі обстежені нами діти отримували комбінацію амоксициліну з кларитроміцином. Вказані антибіотики відносяться до перших двох груп, що відносно часто викликають ААД. Серед інших факторів ризику слід назвати застосування антисекреторних середників, у тому числі блокаторів протонної помпи. На основі припущень щодо патогенезу ААД виділяють три клінічні форми, які відрізняються за важкістю та клінічним перебігом (рисунок 1): ААД без коліту (функціональна ААД); Антибіотико-асоційований (псевдомембранозний) коліт; Геморагічний пеніцилін-асоційований коліт. Фактори, що спричиняють виникнення тої чи іншої форми ААД, дотепер невідомі.^ ААД без коліту (функціональна ААД) – діарея, що виникає на фоні або після лікування антибіотиками. Патофізіологічні механізми цієї форми до кінця не вивчені – розглядається як безпосередня альтернуюча дія антибіотика на слизову чи на моторну функцію кишки (макроліди), так і можливість опосередкованої дії через зміну мікробного балансу і залежного від мікроорганізмів обміну вуглеводів та жовчних кислот у товстій кишці [7]. ^ ААД з колітом (синоніми – псевдомембранозний коліт, C. difficile-асоційований коліт) пов’язують з C. difficile, оскільки при ААД з проявами коліту цей мікроорганізм висівається у 75 – 80 % випадків. Але не можна стверджувати, що C. difficile відіграє у виникненні саме цієї форми ААД вирішальну роль, оскільки приблизно чверть пацієнтів, у яких виявлено C. difficile після антибіотикотерапії, не мають ні проявів коліту, ні функціональної діареї. Рисунок 1. Клінічні форм ААД та гіпотези щодо їх патогенез (пунктирною лінією позначено імовірні, однак не доведені патогенетичні механізми). Патогенна дія C. difficile пов’язана з двома токсинами: токсин А – ентеротоксин (дія на ентероцити приводить до втрати ними бар’єрної функції, і, разом з цим, до втрати рідини), токсин В – цитотоксин (має приблизно у 100 разів менш виражену дію на кишковий епітелій порівняно з токсином А, однак виявляє у 1000 разів вищу цитотоксичну дію на інші лінії клітин, імовірною точкою прикладання токсину В є ентеральні нервові клітини 12. Клінічно характерні переймоподібні болі у животі, пронос з наявністю крові у випорожненнях, гарячкою, лейкоцитозом, можливе приєднання ентеропатії з втратою білка, дегідратацією, гіпотензією. Грізними ускладеннями є перфорація кишки, токсичний мегаколон. Ендоскопічно характерна наявність лусочок жовтого кольору на слизовій оболонці товстої кишки (псевдомембрани). Лусочки утворені скупченнями фібрину, слизу та клітин, площа їх може становити від кількох квадратних мілі метрів до сантиметрів. ^ Геморагічний пеніцилін-асоційований коліт виникає перш за все при лікуванні пеніцилінами. Виникнення цієї форми ААД пов’язують з ендотоксин-утворюючими штамами Е.coli та Klebsiella oxytoca. Клінічно – важка діарея з кров’ю, переймоподібні болі у животі, важкий загальний стан. Ендоскопічно – картина нагадує ішемічний коліт (наприклад, як при васкулітах у дітей), тому не виключається участь алергічного компоненту у патогенезі цієї форми ААД. Переважна локалізація змін – права частина товстої кишки 10. Серед обстежених нами дітей у двох (однієї дитини з ОГ та однієї – з ГК) виявлено А+В токсини С.difficile до початку антибіотико терапії, однак при докладному зборі анамнезу схильності до кишкових розладів не виявлено. Попередні курси антибіотикотерапії супроводжувалися короткочасною диспепсією, яка не відповідала критеріям діагностики ААД та не потребувала додаткового лікування. Отже, двоє дітей (4,4 %) були безсимптомними носіями токсинутворюючих штамів С.difficile. Присутність токсинів С.difficile у випорожненнях після завершення курсу АГТ виявлено у 7 (35,0%) дітей, з них у 1 дитини (4,0%) з ОГ та 5 (25%) з ГК. Таким чином, призначення лацідофілу з першого дня АГТ попереджувало колонізацію травного каналу токсинутворюючими клостридіями (таблиця 3). Таблиця 3^ Антибіотико-асоційована діарея у дітей на фоні антигелікобактерної терапії Групи З діареєю ^ Без діареї Всього Cd (+) Cd (–) Всього Cd (+) Cd (–) ^ Основна група (n=25) 28,0±5,5% 14,0±4,0% 14,0±4,0% 2392,0±5,5% 00 2392,0±5,5% ^ Група контролю (n=20) 735,0±10,9%* 525,0±9,9%* 210,0±6,9% 1365,0±10,9%* 15,0±5,0% 1260,0±11,2%* Примітка: * – різниця вірогідна між групами співставлення (р Переважно ААД виникала на 4 – 5 день та утримувалася 3 – 5 днів. Найчастіше спостерігали функціональний варіант ААД (15,6 %). У 2 дітей з ГК були прояви ентероколіту та позитивні тести на А+В токсини С.difficile з болями по ходу товстої кишки, метеоризмом, водянистими випорожненнями та слизом у калі. АГТ у цих пацієнтів припинено на 5 – 6-ий день, призначено лікувальні дози пробіотиків. Потреби у додатковому призначенні антиклостридіальних антибіотиків не було потреби. В ОГ функціональна АДД виникла лише у двох дітей, з них лише в одному випадку виявлено А+В токсини С.difficile. Серед клінічних проявів превалювали пронос, метеоризм, бурчання у животі (таблиця 4). Посів випорожнень не виявив патогенної флори. Таблиця 4^ Клінічні варіанти антибіотико-асоційованої діареї при антигелікобактерній терапії у дітей Групи Cd (+) Cd (–) ^ Функц. ААД Ентероколіт Функц. ААД Ентероколіт Всього(n=9) 444,4% 222,2% 333,3% 0 ^ Основна група 111,1% 0 111,1% 0 ^ Група контролю 333,3% 222,2% 222,2% 0 Серед обстежених нами дітей необхідність переривання АГТ виникла в однієї дітей з ГК, у всіх дітей ОГ терапію успішно завершено. Питання патогенезу клостридіальних антибіотико-асоційованих інфекцій дотепер залишається відкритим. Імовірно, C.difficile транзиторно або постійно присутня у кишківнику людини, але не проявляє своїх патогенних властивостей. Під дією антибіотиків знижується кількість нормальної мікрофлори кишок, що створює умови для колонізації C. difficile. Можливо, що саме під впливом антибіотиків клостридії переходять у токсинутворюючі форми. Відсутність клінічних проявів клостридіальної інфекції у так званих «латентних» чи «безсимптомних» носіїв, у яких виявляють у калі А+В токсини C. difficilе, можна пояснити адекватною імунною відповіддю з утворенням достатньої кількості антитоксичних антитіл. Можна припустити, що в осіб з клінічними проявами коліту антитоксична функція імунної системи недостатня. Висновки Серед ускладнень антигелікобактерної терапії у дітей переважає функціональний варіант антибіотико-асоційованої діареї, його частота сягає 20 %, ентероколіт виникав у 4,4% випадків. Прояви антибіотико-асоційованої діареї були пов’язані з C. difficile у 6 дітей (13,3%), безсимптомне носійство токсинутворюючих C. difficile виявлено у 2 (4,4%) дітей. При застосуванні лацідофілу з першого дня антигелікобактерної терапії достовірно рідше виникала антибіотико-асоційована діареї, ентероколіту не виявлено у жодної дитини. Лацідофіл – ефективний пробіотик для попередження антибіотико-асоційованої діареї у дітей при необхідності проведення антигелікобактерної терапії.Література 1. Бабак О.Я. Применение лацидофила в лечении дуоденальных пептических язв, ассоциированных с Н.pylori // Новости фармации и медицины, 2007. – № . – С. Иванько О.Г., Радутная Е.А. Лекарственная форма Lactobacillus acidophilus снижает частоту диареи, вызванной токсинами Clostridium Difficile А+В, у детей, получающих антибиотикотерапию // Запорожский мед. журн. – 2005. – №2. – С. 65-68. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Петрова Е.Г. Побочные эффекты совремнной антигеликобактерной терапии // Клин. мед., 2002. – № 6. – С. 7 – 12. Ющук Н.Д., Маев И.В. Что скрывается за нелеченной инфекцией Helicobacter pyloiri? // Тер. арх. – 2008. – № 11. – С. 72 – 77. Armuzzi A., Crenonini F., Ojetti V. et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pilot study // Digestion 2001, Vol. 63, P. 1 – 7. Bartlett J.G. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea // N.Engl. J. Med., 2002. – Vol.346. – P. 334 – 339. Clausen M.R., Bonnen H., Tvede M. et al. Colonic fermentation to short- chain fetty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea // Gastroenterology, 1991. – Vol. 101. – P. 411 – 417. Crenonini F., Di Caro S., Covino M. et al. Effect of different probiotic preparation on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo controlled study // Amer. J. Gastroenterology 2002, P. 2744 – 2749. Hickson M., D’Souza A.L., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial // BMJ, 2007. – P. 335 – 338. Moulis H., Vender R.J. Antibiotic-associated hemorrhagic colitis // J. Clin. Gastroenterol, 1994. – Vol. 18. – P. 227 – 231. Pepin J., Alary M.E., Valiquette L. et al. Increasing risk of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada // Clin. Infect Dis., 2005. – Vol. 40. – P. 1591 – 1597. Schroeder O., Gerhard R., Stein J. Die Antibiotica-associierte Diarrhoe // Zeitsrift fuer gastroenterologie, 2006. – Vol. 44, № 2. – S. 193 – 204. Реферат. Внедрение антихеликобактерной терапии в практику детской гастроэнтерологии привело к увеличению длительности ремиссии хронических заболеваний гастродуоденальной зоны, уменьшению частоты осложнений, быстрому исчезновению болевого и диспептического синдромов. С другой стороны несомненный прогресс в лечении Нр-ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается целым рядом проблем, которые особенно ощутимы в педиатрической практике – высокий уровень побочных эффектов. Одним из наиболее частых осложнений антихеликобактерной терапии (которая предполагает использование двух антибиотиков) является антибиотико-ассоциированная диарея. Целью данного исследования было изучение частоты и спектра осложнений антихеликобактерной терапии у детей и эффективность их профилактики с использованием лацидофила. Препарат содержит Lactobacillus acidophilus Rosell-52 (5%) и Lactobacillus rhamnosus Rosell-11 (95%), 2 миллиарда КОЕ в капсуле вконце срока годности препарата. В исследовании принимали участие 25 детей в возрасте от 6 до 16 лет с Нр-положительными формами патологи гастродуоденальной зоны, которые получали антихеликобактерную терапию по общепринятым схемам и лацидофил с первого дня лечения. Группу контроля составили 20 детей, которые получали аналогичную антихеликобактерную без применения лацидофила. В результате проведенных исследований установлено, что у детей на фоне терапии частота осложнений составляет около 20,0%, при этом преобладала функциональная форма антибиотико-ассоциированной диареи. В 15,5% случаев выявлены А+В токсины C.difficile. Применение лацидофила параллельно с антихеликобактерной терапией позволило снизить частоту осложнений до 4,4%, колонизация C.difficile выявлена лишь у одного ребенка. Таким образом, лацидофил – эффективный пробиотик, позволяющий предупредить развитие антибиотико-ассоциированной диареи у детей.^ Ключевые слова: хронические заболевания гастродуоденальной зоны у детей, антихеликобактерная терапия, осложнения, антибиотико-ассоциированная диарея.Реферат. Впровадження антигелікобактерної терапії у практику дитячої гастроентерології привело до збільшення тривалості ремісії хронічних захворювань гастро дуоденальної зони, зменшення частоти ускладнень, швидкого зникнення больового та диспепсичного синдромів. З іншого боку безсумнівний прогрес у лікуванні Нр-асоційованої патології шлунка і дванадцятипалої кишки супроводжується цілим рядом проблем, що найбільш відчутні у педіатричній практиці – високий рівень побічних ефектів. Одним з найчастіших ускладнень антигелікобактерної терапії (яка передбачає використання двох антибіотиків) є антибіотико-асоційована діарея. Метою даного дослідження було вивчення частоти і спектру ускладнень антигелікобактерної терапії у дітей та ефективність їх профілактики з застосуванням про біотичного препарату лацідофіл. Препарат містить Lactobacillus acidophilus Rosell-52 (5%) і Lactobacillus rhamnosus Rosell-11 (95%), 2 міліарди КУО в капсулі вкінці терміну зберігання препарату. У дослідженні брали участь 2 дітей у віці від 6 до 16 років з Нр-позитивними формами патології гастродуоденальної зони, які отримували антигелікобактерну терапію за загальноприйнятими схемами та лацідофіл з першого дня лікування. Групу контролю склали 20 дітей, які отримували аналогічну антигелікобактерну терапію без застосування лацідофілу. У результаті проведених досліджень встановлено, що у дітей на фоні терапії частота ускладнень складала 20,0%, при цьому переважала функціональна форма антибіотико-асоційованої діареї. У 15,5% випадків виявлено А+В токсини C.difficile. застосування лацідофілу паралельно з антигелікобактерної терапією дозволило знизити частоту ускладнень до 4,4%, колонізацію C.difficile виявлено лише в одної дитини. Таким чином, лацідофіл – ефективний пробіотик, що дозволяє попередити розвиток антибіотико-асоційованої діареї у дітей.Ключові слова: хронічні захворювання гастродуоденальної зони у дітей, антигелікобактерна терапія, ускладнення, антибіотико-асоційована діарея.Summary. The incidence of antibiotic-associated diarrhea (AAD) varies from 15 – 25 %. In most cases AAD develop as functional diarrhea, more rarely in form of Clostridium difficile colitis or hemorrhagic colitis. As most cases of AAD are caused by alteration of gut microflora, probiotics can reduce the risk of development. Implication of Lacidophil in the treatment of the Helicobacter pylori related diseases of gastroduodenal area in children reduces the incidence of AAD from 13% to 4 %.Key words: chronic diseases of gastroduodenal area in children, anti-Helicobacter-therapy, complications, antibiotic-associated diarrhea.