ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ А.В. КравченкоФедеральный научно-методический центр профилактики и борьбы со СПИД МЗ РФ, Москва Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России в последние годы было, в первую очередь, связано с ее широким распространением среди лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Одновременно с вирусом иммунодефицита человека в данной популяции распространялись вирусы гепатитов с парентеральным механизмом передачи (В, С и D). Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией зависит от принадлежности пациентов к той или иной группе риска. Так, антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV) обнаруживают, в среднем, у 30% ВИЧ-инфицированных в странах Европы и Северной Америки. В тоже время, в Испании анти-HCV выявляют почти у 90% больных ВИЧ-инфекцией, что связано с преобладанием лиц, использующих внутривенное введение психоактивных веществ [1]. На территории России анти-HCV находили у 75-95% лиц, заразившихся ВИЧ при внутривенном введении психоактивных препаратов. По данным В.Г. Канестри и соавт., у 98,5% ВИЧ-инфицированных жителей Московского региона, имеющих анти-HCV, обнаруживали РНК HCV (вирус гепатита С) [2]. Несколько реже (78,8%) регистрировали РНК HCV другие авторы, изучавшие распространение HCV-инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц в различных регионах России [3]. Основные принципы лечения хронического гепатита С (ХГС) у больных ВИЧ-инфекцией соответствуют таковым у пациентов, не зараженных вирусом иммунодефицита человека. Вместе с тем необходимость использования комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции, а также лечение и профилактика оппортунистических заболеваний, определяют целый ряд особенностей терапевтических подходов у больных смешанной инфекцией (ВИЧ и хронический вирусный гепатит). На бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции подходы к лечению ХГС аналогичны схемам, применяемым для терапии этого заболевания как моноинфекции. При смешанной инфекции (ВИЧ + ХГС) показана эффективность использования комбинации интерферона-альфа и рибавирина, которая, в первую очередь, определялась исходным уровнем РНК HCV и генотипом вируса гепатита С. В настоящее время завершается исследование, в котором в составе комбинированной терапии ХГС используется рибавирин отечественного производства (Веро-рибавирин). Стойкий полный эффект 24-недельной противовирусной терапии (после 24-недельного периода наблюдения) был зарегистрирован у 86% больных с не 1 генотипом HCV. В группе пациентов, хуже поддающихся лечению (генотип 1 с исходно высокой вирусной нагрузкой), вирусологический ответ после 48-недельной противовирусной терапии был достигнут в 33,3% случаев. Это позволяет констатировать, что эффективность Веро-рибавирина в схемах комбинированного лечения ХГС сопоставима с международными данными. Кроме того, применение Веро-рибавирина целесообразно с экономической точки зрения, что делает терапию ХГС доступной для пациентов различных социальных слоев. Противоречивы результаты использования для лечения больных HCV-инфекцией схем, содержащих интерферон-альфа и ремантадин или амантадин. Так, по данным Berg T., применение схемы, включающей три препарата (интерферон-альфа, рибавирин и амантадин) у пациентов ХГС, ранее не получавших лечения, было более эффективно чем у больных, получавших только 2 препарата (интерферон-альфа и рибавирин) [4]. Однако добавление амантадина к терапевтической схеме, содержащей пролонгированный интерферон и рибавирин, существенно не влияло на результаты лечения [5]. По нашим данным, после окончания 12-месячного курса терапии интерфероном-альфа-2а и ремантадином РНК HCV не обнаруживали у 60,9% пациентов (у больных не с 1 генотипом HCV и умеренной концентрацией РНК HCV - в 70% случаев), а стойкий терапевтический эффект (отсутствие РНК HCV через 6 месяцев после окончания лечения) имел место у 38% пациентов [6]. Эти результаты были сопоставимы с данными Dieterich D. И соавт., полученными при использовании схем, включающих интерферон-альфа и рибавирин, у больных смешанной инфекцией ВИЧ + гепатит С - 40% устойчивого ответа [7]. В последние годы для лечения ХГС с успехом применяют схемы, включающие пролонгированный интерферон - интерферон-альфа, связанный с полиэтиленгликолем (ПЭГ), в сочетании с рибавирином. В настоящее время в России зарегистрированы 2 формы пролонгированного интерферона-альфа (ПегИнтерферон) - ПегИнтерферон-альфа-2а (Пегасис) и ПегИнтерферон-альфа-2b (Пег-Интрон). Стойкий вирусологический эффект при терапии гепатита С был отмечен у 40-80% пациентов, получавших ПегИнтерферон и рибавирин. Исследований, посвященных использованию комбинации ПегИнтерферонов и рибавирина для лечения гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, пока немного и продолжительность их не превышает одного года. Предварительные результаты (через 24-48 недель лечения) свидетельствуют о неплохой эффективности данной схемы у больных смешанной инфекцией. Так, по данным Voigt Е., у 15 из 32 пациентов (47%) со смешанной инфекцией (ВИЧ+ХГС) уровень РНК HCV через 24-48 недель терапии (пациенты с 2 и 3 генотипами получали лечение 24 недели) ПегИнтерфероном-альфа-2b (1,5 мкг/кг) и рибавирином (800 мг/сут) был ниже порога определения (500 копий/мл). При этом у 4 больных был 1 генотип вируса гепатита С, а у 11 - 2 или 3. Проводимая терапия существенно не влияла на уровень РНК ВИЧ, хотя было отмечено некоторое снижение абсолютного содержания CD4-лимфоцитов [8]. Pol S. и соавт. приводят данные сравнительного исследования эффективности и безопасности стандартного интерферона-альфа (3 млн. ЕД 3 раза в неделю - 1 группа) и ПегИнтерферона-альфа-2b (1,5 мг/кг в неделю - 2 группа). В обеих группах введение интерферона сочетали с приемом рибавирина (800 мг/сут). В исследование было включено 416 пациентов (79% внутривенные потребители психоактивных веществ, 80% - получали высокоактивную антиретровирусную терапию - ВААРТ). Среднее число CD4-лимфоцитов составляло 515 клеток в 1 мм3. Через 48 недель лечения у 27% пациентов 1 группы и 44% - 2 группы в крови не обнаруживали РНК HCV. При этом у пациентов, получавших ПегИнтерферон и имевших 1 или 4 генотип вируса гепатита С, вирусологическая эффективность терапии составила всего 19% (при 2 или 3 генотипе - 57%). 30% пациентов прервало лечение, причем 24% (42 больных из группы интерферона, 57 - из группы ПегИнтерферона) - в связи с серьезными нежелательными явлениями [9]. В другом исследовании применяли ПегИнтерферон-альфа-2а в дозе 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином [10]. 144 пациента были рандомизированы на 2 группы. Больные первой группы (70 человек) получали рибавирин в дозе 800 мг/сут, а второй (74 человека) - 1000 мг/сут. До начала лечения у всех пациентов число CD4-лимфоцитов было более 200 клеток в 1 мм3. ВААРТ получали 74% пациентов первой группы и 87% - второй. Через 24 недели лечения уровень РНК HCV ниже порога определения (50 МЕ/мл) наблюдали у 55% больных первой группы и 63% - второй. Среди пациентов, имевших 2-3 генотип вируса гепатита С, после 24 недель лечения не регистрировали РНК HCV в 87% случаев, а имевших 1 или 4 генотип - в 47% и 52%, соответственно. Переносимость лечения была неплохой, поскольку лишь 9 больных прервали лечение (6%) из-за развития нежелательных явлений. У 94% пациентов с такими явлениями их течение было легким или средне-тяжелым. В связи с развитием побочных реакций в процессе терапии доза ПегИнтерферона была уменьшена у 29% больных, а доза рибавирина - у 17% [10]. С апреля 2001 г. в США начаты многоцентровые клинические испытания эффективности ПегИнтерферона-альфа-2а в сочетании с рибавирином для лечения больных смешанной инфекцией. В исследование было включено 840 пациентов, и в конце 2003 г. ожидаются сообщения о его первых результатах. Состоявшаяся 18 апреля 2002 г. в Париже встреча экспертов определила тактику обследования и лечения больных HCV-инфекцией, в т.ч. при ее сочетании с ВИЧ-инфекцией (рис.) [11]. В соответствии с последней редакцией международных рекомендаций по проведению ВААРТ (14 июля 2003 г.), лечение больных ВИЧ-инфекцией необходимо начинать, если имеются клинические симптомы, свидетельствующие об иммунодефиците, либо при снижении числа CD4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мм3 или увеличении уровня РНК ВИЧ выше 55000 копий в 1 мл (метод ПЦР). Если у больных бессимптомной ВИЧ-инфекцией количество CD4-лимфоцитов колеблется в пределах 200-350 клеток/мм3, то большинство специалистов полагают, что антиретровирусную терапию следует начинать при уровне РНК ВИЧ выше 20 000 копий/мл [12]. Таким образом, если у больного ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом имеются клинические проявления вторичных заболеваний или существенное снижение числа CD4-клеток, перед клиницистами встает проблема подбора оптимальной схемы антиретровирусной терапии и ее сочетания с лечением хронического гепатита. Благодаря проведению ВААРТ летальность больных ВИЧ-инфекцией вследствие оппортунистических заболеваний, начиная с 1998 г., существенно снизилась. Вместе с тем заметно возрос процент ВИЧ-инфицированных пациентов, летальный исход у которых был обусловлен хроническими заболеваниями печени ( табл. 1). Развитие гепатотоксичности при ВААРТ связано со всеми группами антиретровирусных препаратов. Использование нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ - зидовудин, зальцитабин, ставудин, диданозин) ассоциируется с развитием митохондриальной токсичности, которая в тяжелых случаях может привести к поражению печени. Применение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ - ифавиренц и невирапин) обусловливает повышение уровней аминотрансфераз у 8-16% пациентов. При использовании ингибиторов протеазы (ИП) гепатотоксичность 3 и 4 степени наиболее часто (30%) отмечается при лечении ритонавиром в стандартной дозировке (1200 мг/сут), поскольку этот препарат является мощным ингибитором цитохрома Р450 3А4 ( табл. 2). Альтернативной схемой ВААРТ является комбинация, состоящая из двух НИОТ (зидовудин или ставудин + ламивудин) и ИП ВИЧ нелфинавира. Применение «усиленных» ИП, т.е. сочетания ритонавира в дозе 100-200 мг/сутки с другим ИП (саквинавир, индинавир, лопинавир, ампренавир) может существенно уменьшить токсический эффект этого препарата [13]. При применении схемы ВААРТ, включавшей тимазид + хивид + саквинавир в твердых капсулах (Инвираза), мы не наблюдали существенного увеличения частоты регистрации повышенного уровня активности АлАТ. Так, если до начала терапии уровень АлАТ выше 100 МЕ/л отмечался у 6,3% пациентов, то спустя 1, 2 и 4 месяца лечения - у 3,1%, 7,1% и 3,6%, соответственно [14]. По данным Rodriguez-Rosado R. и соавт., риск повышения уровней аминотрансфераз у больных ВИЧ-инфекцией после начала ВААРТ, включавшей ИП, при наличии хронического гепатита В (ХГП) и ХГС соответственно в 2,5 и 3 раза выше, чем у пациентов без хронического вирусного поражения печени [15]. Авторы выделяют несколько возможных механизмов, объясняющих повышение уровней аминотрансфераз: 1) низкая приверженность пациентов к лечению и соответственно недостаточная эффективность терапии; 2) токсическое действие лекарственных препаратов; 3) улучшение показателей клеточного иммунитета, что может обусловить активацию HBV инфекции. Необходимо с осторожностью включать в схему ВААРТ препараты из группы ННИОТ. Так, в спектре нежелательных эффектов ифавиренца присутствуют нарушения психики, что может усугублять расстройства психической деятельности, обусловленные приемом психоактивных веществ, а также (в 8% случаев) повышение активности аминотрансфераз. Увеличение уровней АсАТ и АлАТ характерно и при использовании в составе ВААРТ невирапина (16%) [16]. Однако при суммарной оценке результатов 12 исследований (761 пациент) схем ВААРТ, включавших невирапин, частота повышения уровня АсАТ и АлАТ составила 9,2%, а прекращения лечения вследствие поражения печени - 2,9% [17]. Под нашим наблюдением находилось 25 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые в течение 6 месяцев получали ВААРТ, включавшую 2 НИОТ (фосфазид и диданозин) и ННИОТ (невирапин). У 12 больных имел место ХГВ или ХГС. Оценка изменений средних значений и медианы уровней АсАТ и АлАТ в процессе лечения не позволила выявить их существенных колебаний. Вместе с тем увеличение уровней АсАТ и АлАТ 3-4 степени выраженности (в 5-10 и более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) через 3 месяца лечения было зарегистрировано у 7 пациентов (28%). Возможно, повышение уровней АсАТ и АлАТ было обусловлено терапией невирапином. Следует учитывать, что у 5 из 7 больных до начала лечения имел место ХГВ или ХГС, а 4 пациента перед регистрацией повышенных уровней ферментов употребляли алкоголь [18]. Ряд исследователей считает, что с увеличением длительности ВААРТ возрастает гепатотоксичность препаратов. Так, при длительности ВААРТ менее 2 лет повышение уровня АлАТ имело место у 42% больных смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС), а при использовании ВААРТ более 2 лет - у 67%. Отметим, что у пациентов без ХГС увеличение уровня АлАТ на фоне ВААРТ регистрировали в 2 раза реже (33%) [19]. По нашим данным, применение «усиленных» ИП ВИЧ в минимальной степени сказывается на уровне аминотрансфераз. Так, у 25 пациентов, получавших лечение «усиленным» ИП (саквинавир - 1600 мг/сутки + ритонавир - 100 мг/сутки) и 2 НИОТ (фосфазид и диданозин), через 24 недели терапии повышение уровней АсАТ и АлАТ до 3 степени выраженности отмечалось лишь в 10% случаев, причем у всех больных имел место ХГВ или ХГС [20]. По мнению Bartlett и соавт., наиболее безопасная схема ВААРТ для лечения пациентов со смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) включает ламивудин, ставудин и нелфинавир [21]. Проведя оценку безопасности ВААРТ, включающей ИП ВИЧ, у 1052 таких пациентов, Dieterich D. и соавт. установили, что повышение уровня АлАТ до 3-4 степени токсичности было зарегистрировано у 4% больных, получавших нелфинавир, и у 8% - другие ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, ампренавир) [22]. Эффективность ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией без ХГС существенно выше, чем у лиц со смешанной инфекцией. Клиническую прогрессию ВИЧ-инфекции, несмотря на проведение ВААРТ в течение 3 лет, наблюдали только у 10% больных без ХГС, тогда как у пациентов со смешанной инфекцией - в 15% (при прекращении приема наркотиков) и в 20% (при продолжении инъекций психоактивных веществ). Авторы отмечают, что, несмотря на снижение содержания РНК ВИЧ ниже уровня определения, у больных смешанной инфекцией повышение числа CD4-лимфоцитов в результате ВААРТ менее существенно, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией [23]. В настоящее время нет убедительных данных об эффективном подавлении репликации HCV антиретровирусными препаратами, и большинство исследователей считают, что ВААРТ существенно не влияет на уровень РНК HCV и индекс гистологической активности [24]. Пациентам со смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) интерферонотерапия проводится в соответствии с имеющимися рекомендациями по лечению ХГС. Как и любой другой лекарственный препарат, интерферон-альфа может вызывать нежелательные реакции. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, обусловленное подавлением пролиферации клеток-предшественников гемопоэза - одно из наиболее существенных нежелательных явлений для больных ВИЧ-инфекцией, у которых лейкопения может сопровождаться гранулоцитопенией, являющейся причиной развития бактериальных инфекций. Поэтому ряд исследователей предлагает использование гранулоцитарного колонии-стимулирующего фактора (G-CSF) при развитии нейтропении у больных ВИЧ-инфекцией, получавших ПегИнтерферон-альфа-2b по поводу хронического гепатита [25]. При длительном лечении интерфероном у 10-20% больных наблюдаются снижение массы тела, анорексия, бессонница, депрессия, чувство постоянной усталости, боли в мышцах, головные боли, алопеция. Токсический эффект интерферона на ЦНС в виде психопатологических реакций чаще отмечается при лечении ВИЧ-инфицированных больных [16]. Особое внимание необходимо уделять пациентам, продолжающим внутривенно применять психоактивные вещества. В последнее время исследователями описаны нарушения цветоощущения, появление на сетчатке ватообразных очагов и геморрагий у больных ВИЧ-инфекцией, получавших терапию ПегИнтерфероном-альфа-2b и рибавирином [26]. Большинство побочных реакций исчезают при уменьшении дозы применяемого препарата или его полной отмене. Необходимо отметить, что по мере прогрессирования иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией эффективность интерферонотерапии существенно снижается. Так, по данным Seqane А. и соавт., эффективность лечения больных смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) интерфероном-альфа существенно снижалась у пациентов с числом CD4+ лимфоцитов менее 400 клеток в 1 мм3 (с 33,3% до 10%) [27]. Сходные данные приводят и исследователи, изучавшие у больных ВИЧ-инфекцией эффективность терапии интерфероном-альфа саркомы Капоши. Так, согласно данным Webster G.F., при уровне СD4-клеток выше 200 в 1 мм3 положительный эффект интерферона-альфа в этой группе пациентов составил 40%, а при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 в 1 мм3 - не более чем у 15% больных [28]. Одним из возможных механизмов снижения эффективности интерферонотерапии у больных ВИЧ-инфекцией является возрастание антиинтерфероновой активности по мере прогрессирования иммунодефицита. Проведенное нами исследование показало, что у больных ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мм3 частота обнаружения антиинтерфероновой активности лейкоцитов периферической крови была в 2 раза выше, чем у пациентов с более высоким содержанием CD4-клеток [29]. В этой связи тактика лечения ХГС выбирается исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента ( табл. 3) [30]. При непереносимости рибавирина назначают монотерапию интерфероном, предпочтительнее ПегИнтерфероном. Таким образом, основой лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией является комбинация интерферона-альфа (предпочтительнее ПегИнтерферона) и рибавирина. Использование рибавирина повышает терапевтический эффект интерферона в 2-3 раза. Однако параллельно возрастает и частота побочных эффектов. Чаще всего развивается гемолиз эритроцитов, который обратим после отмены рибавирина. В связи с развитием гемолиза примерно у 10% больных приходится снижать дозу или отменять препарат. Сочетанное применение рибавирина со схемой ВААРТ, включающей азидотимидин, может увеличить частоту развития анемии - одной из наиболее частых побочных реакций, наблюдающихся при приеме последнего. Кроме того, ряд исследователей обращает внимание на возможное снижение эффективности азидотимидина, ставудина и зальцитабина при их одновременном применении с рибавирином [31], хотя в клинической практике этот препарат не оказывает существенного влияния на эффективность ВААРТ [19]. Дозировки интерферона-альфа при его сочетании в ВААРТ не отличаются от рекомендуемых для лечения ХГС как моноинфекции. Возможной альтернативой схемам, включающим интерферон-альфа и рибавирин, являются схемы, содержащие интерферон-альфа и ремантадин. При обнаружении в крови ВИЧ-инфицированного пациента высокой концентрации РНК HCV 1 генотипа, ряд исследователей считает целесообразным использовать тройную комбинацию препаратов: интерферон-альфа, рибавирин и ремантадин [32]. Помимо трудностей, с которыми врач сталкивается при определении оптимальной схемы ВААРТ и сочетании ее с лечением хронического гепатита, серьезной проблемой являются тяжелые вторичные заболевания, развивающиеся на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (стадия СПИДа по классификации ВОЗ) и также ассоциирующиеся с поражением печени (микобактериальная, кандидозная, цитомегаловирусная и другие инфекции, онкологические заболевания). Применение препаратов для их лечения (противотуберкулезные, противогрибковые и др.) может стать еще одной причиной развития гепатита. Таким образом, у больных ВИЧ-инфекцией лечение хронических вирусных гепатитов целесообразно начинать как можно раньше от момента постановки этого диагноза, который должен быть подтвержден не только обнаружением в крови РНК HCV или ДНК HBV и стойким повышением активности аминотрансфераз, но и результатами гистологического исследования биоптата печени. При постановке ВИЧ-инфицированного лица на учет в территориальном центре профилактики и борьбы со СПИДом необходимо обследовать пациента на серологические маркеры вирусных гепатитов В, С и D, а при обнаружении последних и стойкой гиперферментемии провести исследование при помощи метода полимеразной цепной реакции с целью обнаружения в крови генетического материала этих вирусов.ЛИТЕРАТУРА De Romero J, Clavo P, Garcia S, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection among two groups with HIV risk behaviors in Madrid (Spain). XIII International AIDS Conference. Durban, South Africa, 2000. Abstr. WePeC4452. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Тишкевич О.А. и соавт. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - № 1. - С. 56-57. Бобкова М.Р., Самохвалов Е.И., Кравченко А.В. и соавт. Генетические варианты вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных наркоманов // Вопросы вирусологии. - 2002. - Т. 47. - № 3 - С. 15-20. Berg T., et al. Triple therapy with amantadine in treatment-naive patients with chronic hepatitis C: A placebo-controlled trial. Hepatology 2003;37:1359-67. Younossi ZM, et al. Triple combination of pegylated interferon alpha 2b, ribavirin and amantadine for treatment of chronic hepatitis C. Digestive Disease Week 2003, Orlando, USA. Abstr. T1280. Kravtchenko AV, Kanestry VG, Golokhvastova EL, et al. Therapy HIV+HCV-infected patients with alpha-interferon and rimantadine. 8-th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection, Athens, 28-31 October 2001, Book of Abstracts, P287. - P.181. Dieterich DT, Wesz KB, Galdman DJ, et el. Combination treatment with interferon and ribavirin for hepatitis C in the HIV infected patients. 50-th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Dallas, USA, 1999. Abstr. 422. Voigt E. Safety and efficacy of pegylated interferon (peg IFN) alfa-2b plus ribavirin (RBV) for the treatment of chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients: 48 week results. Digestive Disease Week 2003, Orlando, USA. Abstr. T1209. Pol S, et al. A randomized controlled trail of pegylated-interferon alpha-2b + ribavirin vs interferon alpha-2b + ribavirin in HIV co-infected patients. 38-th Annual Meeting of the EASL, 2003. Abstr. 3423.00. Parra-Ruiz J, Hernandez-Qero J, Perez-Guzman, et al. IT78047 trial. A randomized multicentre study of pegylated interferon alfa 2a plus two different doses of ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C and HIV infection. 2-th IAS, Paris, 2003. Poster 971. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS;16:813-28. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. http://www.hiatis.org (accessed 14 July 2003). Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000;283:74-80. Кравченко А.В., Серебровская Л.В., Голохвастова Е.Л. и соавт. Тимазид в сочетании с хивидом и инвиразой в комплексной терапии больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиол. и инфекцион. болезни. - 1998. - № 5. - С. 51-53. Rodriguez-Rosado R., Garcia-Samaniego J., Soriano V., et al. Hepatotoxicity after introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998;12:1256. Stoll M, Tillman HL, Behrens G, et al. Response and toxicity of interferon alpha-2a treatment in chronic hepatitis C in HIV infected patients. 12-th World AIDS Conference, Geneva, 1998. Abstr.32116. Imperiale SM, Lanes S, Stern JO, et al. Target: Incidence of elevated ALT/AST with HAART in a large observational cohort. 6-th International Congress on Drug Therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2002. Abstr. P150. Кравченко А.В., Саламов Г.Г., Богословская Е.В. и соавт. Трехкомпонентная комбинированная антиретровирусная терапия с применением ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - № 4 - С. 32-35. John M, Flexman J, French M. Hepatitis C virus associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with protease inhibitors: an immune restoration disease? AIDS 1998;12:2289-93. Кравченко А.В., Ситдыкова Ю.Р., Беляева В.В. и соавт. Применение «усиленных» ингибиторов протеазы ВИЧ - новое направление в антиретровирусной терапии // 2 Российская научно-практическая конференция по вопросам ВИЧ-инфекции и парентеральных гепатитов, Суздаль, 1-3 октября 2002. - С. 128-130. Bartlett JG, Dieterich DT, Sulkowski MS. Strategies for the Management of HIV/HCV Coinfection, Monograph, 2000, Projects in Knowledge, Inc. - 20 p. Dieterich DT, Fischl M, Sepulveda G. The safety and efficacy of protease inhibitors (PIs) in hepatitis C (HCV) co-infected patients. 42nd ICAAC, San Diego, USA, 2002. Abstr. H1729. Gymez A, Nеcez M, Soriano V, et al. Toxicity of antiretroviral therapy (ART). 9 years experience. 7-th ECAATH, 1999.- Lisbon, Portugal. Abstr. 577. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C co-infection. Lancet 2000;356:1800-5. Pau A, Agyemang A, McLaughlin M, et al. Cost impact of adjunctive G-CSF and/or darbopoetin therapy in maintenance of Pegylated-interferon alpha and ribavirin doses in HIV/HCV co-infected patients. 10-th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, Boston, USA, 2003. Abstr. 843. Farel C, Kottilil S, McLaughlin M, et al. Serious ophthalmologic pathology with visual compromise in HIV/HCV co-infected patients treated with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin. 10-th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, Boston, USA, 2003. Abstr. 844. Seqane A, Coll S, Sola R, et al. Treatment of hepatitis C HIV-coinfected patients with interferon. Hepatology 2000;32(suppl. 2):186. Webster GF. Local therapy for muculocutaneous Kaposi’s sarcoma in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Dermatol Surg 1995;21:205-9. Selimova L, Kravchenko A, Serebrovskaya L, et al. Peripheral blood leukocytes derived from HIV- and HCV-infected patients inhibited alpha interferon antiviral activity. 8-th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection, Athens, Greek, 2001. Abstr. P12. Bartlett J. The 2002 abbreviated guide to medical management of HIV-infection, Johns Hopkins University, 2002. - 154 p. Zylberg H, Pol S. Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections. Clin Infect Dis 1996;23:1117-25. Bourgeous N, Van Der Meeren O. A triple therapy of interferon alfa-2a, ribavirin and amantadine for chronic hepatitis C patients now responders to standard therapy: interim analysis of a large Belgian cohort. J Hepatology 2002;36(suppl. 1):99. Ивашкин В.Т., М.В. Маевская, Ч.С. Лапшин и др. Опыт применения веро-рибавирина у больным хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. - 2003. - Т. 13. - № 2. - С. 1-4. Е. А. Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов. Н.Д. Ющук. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия // Фарматека. - 2003. - № 7. - С. 10-26. Приложения: Таблица 3. Тактика терапии ХГС у пациентов с ВИЧинфекцией