ПредседателюФормулярного комитета РАМНАкадемику РАН и РАМНА.И.Воробьеву ПРЕДЛОЖЕНИЕ О ВКЛЮЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВААлискиренв Перечень жизненно необходимыхлекарственных средств Формулярного комитета РАМННепатентованное наименование или заменяющее его наименование согласно государственному информационному стандарту лекарственного средстваАлискирен.Перечень основных синонимов согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства РасилезЛекарственные формыТаблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг.Показания к применению c точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средстваАртериальная гипертензия.Фармакотерапевтическая группа Ингибиторы секреции ренина^ Сведения о действенности и эффективности лекарственного средства с указанием источника (полный экспертный отчет по результатам клинических исследований прилагается)Алискирен – новое гипотензивное средство, механизм действия которого состоит в подавлении активности ренина и, тем самым, в подавлении реакции превращения ангиотензиногена в ангиотензин I (предшественник ангиотензина II). Таким образом алискирен подавляет ренин-ангиотензиновую систему, действуя на стадию, лимитирующую скорость остальных реакций и представляет собой новый класс антигипертензивных лекарственных препаратов. С целью подтверждения эффективности и безопасности алискирена было проведено 12 контролируемых рандомизированных исследований с включением 12 206 пациентов. Исследования 1201, 2201, 2308, 2203, 2204 являются плацебо-контролируемыми (3,7,11,2,9). Ряд клинических испытаний проведены с активным контролем: с амлодипином (2305), рамиприлом (2307), ирбесартаном, амлодипином и гидрохлортиазидом (ГХТЗ) (2309), лизиноприлом (2303, 2324), рамиприлом и ГХТЗ (2323), причем алискирен назначался как в монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (2307), диабетической нефропатией (AVOID), ожирением (2309), сердечной недостаточностью (ALOFT), гипертрофией левого желудочка (ALLAY) и у пациентов старше 65 лет (2324) (табл. 1) (4,6,8,10).Таблица 1 Резюме плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем Исследование № Цель исследования, выборка ^ Общее количество пациентов: Продолжительность лечения Препараты и суточные дозы ^ Плацебо-контролируемые исследования – Только монотерапия 1201 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 455 8 недель Алискирен 75, 150, 300 мгПлацебо 2201 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 652 8 недель Алискирен 150, 300, 600 мгИрбесартан 150 мгПлацебо 2308 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 672 8 недель Алискирен 150, 300, 600 мгПлацебо ^ Плацебо-контролируемые исследования – Монотерапия и комбинированная терапия 2203 Эффективность / безопасность монотерапии и доказательство правильности концепции применения алискирена в комбинации с БАР с пациентов с АГ 1123 8 недель Алискирен 75, 150, 300 мг Валсартан 80, 160, 320 мг Алискирен/ВАЛ 75/80, 150/160, 300/320 мг ВАЛ/ГХТЗ 160/12.5 мгПлацебо 2204 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 2776 8 недель Алискирен 150, 300, 600 мг ГХТЗ 6,25, 12,5, 25 мг Алискирен 75 мг с ГХТЗ 6,25, 12,5 или 25 мг Алискирен 150 мг с ГХТЗ 6,25, 12,5 или 25 мг Алискирен 300 мг с ГХТЗ 12,5 или 25 мгПлацебо ^ Исследования с активным контролем 2305 Эффективность/безопасность у пациентов с АГ, резистентных к амлодипину в дозе 5 мг 545 6 недель Алискирен/АМЛО 150/5 мгАМЛО 5, 10 мг 2307 Эффективность/безопасность у пациентов с АГ и сахарным диабетом 837 8 недель Алискирен 300 мг Рамиприл 10 мг Алискирен/РАМ 300/10 мг 2309 Эффективность/безопасность у пациентов с АГ и ожирением, резистентных к ГХТЗ в дозе 25 мг 489 12 недель Алискирен в комбинации с ГХТЗИрбесартан в комбинации с ГХТЗАмлодипин в комбинации с ГХТЗТолько ГХТЗ 2303 Безопасность/эффективность у пациентов с неосложненной тяжелой АГ 183 8 недель Алискирен 150 мг или 300 мг в комбинации с ГХТЗ 25 мгЛизиноприл 20 или 40 мг в комбинации с ГХТЗ 25 мг 2324 Эффективность/безопасность у пациентов старше 65 лет с АГ 355 8 недель Алискирен 75 мг, 150 мг или 300 мгЛизиноприл 10 мг ^ Долгосрочные исследования с активным контролем 2306 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 842 26 недель + 4-недельная фаза отмены препарата Алискирен 150 мг, 300 мг или 300 мг в комбинации с ГХТЗ 12,5/25 мг 2323 Эффективность и безопасность у пациентов с АГ 1124 26 недель + 26-недельная пролонгированная фаза (не завершена) Рамиприл 5 мг, 10 мг или 10 мг в комбинации с ГХТЗ 12,5/25 мг Алискирен 150 мг, 300 мг или 300 мг в комбинации с АМЛО 5/10 мгГХТЗ 12,5 мг, 25 мг или 25 мг в комбинации с АМЛО 5/10 мг ^ Открытые долгосрочные исследования 2302 Долговременные эффекты и безопасность у пациентов с АГ 1955 52 недели; последние 4 недели – период отмены препарата по слепому методу Алискирен 150, 300 мг ГХТЗ 12,5, 25 мгв дополнение (при необоходимости). Плацебо (только в периоде отмены препарата) 2302E1 Пролонгированная фаза долгосрочного исследования эффективности / безопасности у пациентов с АГ 198 16 недель Алискирен 300 мг + ГХТЗ 25 мг ВАЛ = валсартан, ГХТЗ = гидрохлортиазид, АМЛО = амлодипин, РАМ = рамиприлНаиболее значимыми клиническими исследованиями являются 2201, 2308, AVOID, ALOFT, которые будут представлены ниже. Исследование 2201 – многоцентровое 8-недельное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование с наличием дополнительного активного контроля (ирбесартан) изучало антигипертензивную эффективность и безопасность препарата алискирен у пациентов с мягкой и умеренной гипертензией (среднее ДАД сидя ≥ 95 мм рт.ст. и Исследование (2308) изучало антигипертензивную эффективность и переносимость алискирена у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. 672 пациента рандомизировались в группы алискирена 150, 300 или 600 мг или плацебо в виде однократного приема в сутки в течение 8 недель. Пациенты, завершившие активное лечение переходили в 2-недельный период отмены препарата. Офисное АД регистрировалось исходно и на 2, 4, 6 и 8 неделях лечения, а также через 4 дня и 2 недели после отмены препарата. У подгруппы пациентов проводилось амбулаторное мониторирование АД. Через 8 недель лечения алискирен в дозах 150, 300 и 600 мг достоверно снижал АД (систолическое/диастолическое) на 13.0/10.3, 14.7/11.1, и 15.8/12.5 мм рт. ст. соответственно по сравнению с плацебо 3.8/4.9 мм рт. ст. (р Исследование AVOID (Aliskiren in the EValuation of PrOteinuria In Diabetes) – двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 24-недельное исследование, целью которого явилось изучение динамики протеинурии у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией. После завершения 12-14-недельного периода, в течение которого все пациенты получали лозартан 100 мг и оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), 599 пациентов были рандомизированы в группы алискирена 150 мг/сут (n=301) и плацебо (n=298), которые были добавлены к имеющейся терапии (лозартан 100 мг. + ОМТ). Через 12 недель лечения доза алискирена была увеличена до 300 мг/сут на последующие 12 недель. Через 24 недели исследования уровень АД в двух группах достоверно не отличался, однако было показано достоверное снижение соотношения альбумин/креатинин в моче на 18% в группе алискирена по сравнению с увеличением данного соотношения на 2% в группе плацебо (p 2.0 мг/дл было достоверно больше в группе плацебо, чем алискирена (р = 0.049). Таким образом, применение алискирена привело к 20% снижению соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо, что свидетельствует о наличии у алискирена нефропротективных свойств (8). Исследование ALOFT (ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment) – двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, изучавшее добавление алискирена к ингибитору АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью. Пациенты со II-IV классом сердечной недостаточности по NYHA, артериальной гипертензией и концентрацией мозгового натрийуретического пептида (BNP) > 100 пг/мл, которые получали лечение ингибиторами АПФ (или блокаторами рецепторов ангиотензина II) и бета-блокаторами, были рандомизированы в группы 3-месячного приема плацебо (n=146), либо алискирена 150 мг/сут. (n=156). Первичной конечной точкой явилось изменение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови. Средний возраст пациентов составил 68 лет, средняя фракция выброса 31%, среднее САД – 129±17.4 мм рт.ст. 62% пациентов имели ХСН II класса по NYHA, и 33% принимали антагонисты альдостерона. В группе плацебо уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида в плазме крови вырос на 762±6123 пг/мл, в то время как в группе алискирена упал на 244±2025 пг/мл (разница между группами достоверна, р=0.0106). Уровень сывороточного BNP и уровень альдостерона в моче (но не в плазме) также достоверно уменьшились в группе алискирена по сравнению с плацебо (р=0.0160 и р=0,0150 соответственно). Клинически значимых различий артериального давления и биохимических параметров крови между двумя группами выявлено не было. Добавление алискирена к ингибитору АПФ (или БРА) и бета-блокатору оказывает положительное нейрогуморальное влияние при сердечной недостаточности и приводит к снижению уровня BNP, маркера сердечно-сосудистого риска (6). Таким образом, применение алискирена как в монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами приводит к эффективному снижению артериального давления у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией в сочетании с нефропротективным и кардиопротективным действием без синдрома отмены.^ Для воспроизведенных лекарственных средств – указание о биоэквивалентности с указанием источников.Оригинальный препарат, указание о биоэквивалентности не требуется.^ Сведения о безопасности с указанием источника (источники указаны в списке литературы) Алискирен был впервые зарегистрирован в США 5 марта 2007 г. В настоящее время он одобрен в 40 странах мира. По состоянию на май 2008 г. суммарный опыт применения алискирена в клинической практике составил 48 326 пациенто-лет. Полная база данных по безопасности включает 11 788 пациентов с артериальной гипертонией. У большей части пациентов, включенных в клинические испытания, имелись сопутствующие заболевания; они также получали сопутствующие препараты. Значительная часть пациентов получала алискирен в течение 6 месяцев или дольше и в течение 1 года или дольше. Таким образом, сформирована крупная и репрезентативная база данных по безопасности, которая отвечает требованиям регуляторных органов и подтверждает безопасность алискирена при его применении у пациентов с артериальной гипертонией (2,9). Случаи смерти и другие серьезные нежелательные явления (СНЯ) в ходе завершенных и продолжающихся клинических испытаний алискирена отмечались примерно с одинаковой частотой в группах пациентов, получавших алискирен и плацебо. Большинство случаев смерти и СНЯ относилось к системно-органному классу «сердечно-сосудистые заболевания», как и следовало ожидать для выборки пациентов с артериальной гипертонией. Имеющаяся клиническая база данных не позволяет сделать вывода о том, что на фоне применения алискирена увеличивается риск смертности или осложнений. Инсульт или преходящая ишемия головного мозга (частые осложнения артериальной гипертонии) на фоне применения алискирена отмечались редко, то есть с повышенным риском подобных осложнений лечение алискиреном не связано (2,9). Нежелательные явления, отмечавшиеся у пациентов, получавших алискирен, по своему характеру и частоте не отличались от нежелательных явлений, возникавших на фоне применения плацебо. Исключение составляла диарея, которая чаще отмечалась у пациентов, получавших алискирен в дозе 600 мг/сут или выше. Однако, данное нежелательное явление (НЯ) было относительно непродолжительным и, как правило, характеризовалось низкой или средней степенью тяжести. В большинстве случаев диарея не являлась причиной преждевременного исключения пациента из исследования, ее частота не увеличивалась с увеличением длительности применения препарата, и она не была ассоциирована с другими нежелательными явлениями. В группах пациентов, получавших монотерапию алискиреном, сыпь отмечалась несколько чаще (0,3% и 0,4%), чем в группах с плацебо (0,0%); сыпь была отмечена в качестве побочной реакции препарата (3). Существенных различий в каких-либо показателях безопасности между группами с алискиреном в дозах 75 мг, 150 мг и 300 мг выявлено не было (2). На фоне применения алискирена в комбинации с другими препаратами, действующими на РАС (БАР и иАПФ), а также с ГХТЗ или антагонистом кальция, НЯ или изменения лабораторных показателей отмечались не чаще, чем на фоне монотерапии алискиреном. Исключение составляли лишь НЯ, которые характерны для диуретиков или иАПФ (1,11). На фоне применения алискирена нежелательные явления возникали не чаще, чем на фоне применения других гипотензивных средств. Отек отмечался не чаще, чем на фоне применения плацебо. В выборке из 10 700 пациентов было отмечено лишь 2 случая ангионевротического отека, то есть, лечение алискиреном не связано с повышением риска ангионевротического отека. Кашель, вызываемый иАПФ, на фоне применения алискирена не усиливался; более того, по некоторым данным, последний даже несколько ослаблял этот побочный эффект иАПФ. Признаков существенных ортостатических изменений АД на фоне применения алискирена выявлено не было; рикошетной гипертонии после отмены препарата не отмечалось (3,7). Алискирен в качестве средства монотерапии, по-видимому, никак не влиял на сывороточную концентрацию калия, азот мочевины крови или креатинин сыворотки. У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения алискирена в комбинации с иАПФ сывороточная концентрация калия несколько увеличивалась. В целом, у пациентов с сахарным диабетом повышен риск нарушений функции почек и электролитных нарушений (10,8). В долгосрочных (26 недель и 12 месяцев) двойном слепом и открытом исследованиях каких-либо новых данных, касающихся безопасности алискирена, по сравнению с данными краткосрочных исследований выявлено не было. В названных исследованиях была подтверждена безопасность и переносимость алискирена (как в качестве средства монотерапии, так и в комбинации с диуретиком ГХТЗ) при его непрерывном применении в течение одного года (2). Были проведены анализы по подгруппам пациентов, различающихся возрастом, расой и этнической принадлежностью. По данным этих анализов, различия между названными выборками по показателям безопасности отсутствуют. Алискирен хорошо переносился пациентами с артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Хотя по данным фармакокинетических исследований, у пациентов с нарушениями функции почек, экспозиция алискирена несколько увеличивается, на фоне применения алискирена у таких пациентов ранее не отмеченных нежелательных явлений или изменений лабораторных показателей выявлено не было (2,10,8). Таким образом, данные клинических исследований показывают, что по профилю безопасности алискирен сравним с плацебо. С другой стороны, он сравним или превосходит другие широко применяемые гипотензивные средства. Показано, что алискирен безопасен как в качестве средства монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. Безопасность препарата подтверждена и при его непрерывном применении в течение года; в случае отмены препарата нежелательных явлений не отмечалось.^ Сведения о терапевтической эквивалентности лекарственным средствам, имеющимся в Перечне.Неприменимо, оригинальный препарат. Срок окончания регистрацииРегистрационное удостоверение № ЛСР-003813/08 от 19.05.2008, срок действия удостоверения не ограничен.Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с указанием отчетов о них (копии работ прилагаются) Фармакоэкономика находится в стадии изучения.^ Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения лекарственного средства в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Алискирен является единственным представителем нового класса гипотензивных лекарственных препаратов – ингибиторов ренина. Несмотря на большой арсенал гипотензивных средств разных классов артериальная гипертония остается основной причиной смертности и осложнений, связанных с поражениями почек и сердечно-сосудистой системы. В клинической практике артериальную гипертонию часто лечат недостаточно эффективно, в связи с чем не удается полностью избежать поражения органов-мишеней. С лечением артериальной гипертонии связаны такие проблемы, как несоблюдение больными врачебных предписаний, опасения в связи с возможными нежелательными реакциями и недостаточно эффективная защита органов-мишеней. Новые лекарственные средства, к числу которых относится и алискирен, могут помочь в разрешении некоторых из перечисленных проблем (2). Как показал амбулаторный мониторинг АД, алискирен вызывал стойкое снижение АД на протяжении всего 24-часового интервала дозирования, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки и предотвратить ранние утренние подъемы АД, потенциально опасные в отношении сосудистых катастроф (7,2). Показано, что алискирен по своей эффективности превосходит «золотой стандарт» гипотензивной терапии ГХТЗ и широко применяемый ингибитор АПФ (рамиприл) и сравним с такими БАР, как лозартан, ирбесартан и валсартан, в случае их применения в стандартных дозах (11,1,4,3). В долгосрочных исследованиях было показано сохранение гипотензивного действия алискирена, как минимум, на протяжении года. В целом, через 12 месяцев лечения АД снижалось в существенно большей степени, чем через 2 месяца, причем признаков ослабления эффекта в какой-либо из моментов времени в течение года выявлено не было (2). При сравнении долговременных эффектов препарата на диастолическое и систолическое АД показано, что, в целом, схемы лечения с алискиреном, превосходят по эффективности другие схемы лечения, причем клиническая значимость этих различий при длительном применении становится еще более очевидной, в связи с чем особое предпочтение перед другими препаратами алискирену следует отдавать при необходимости длительной гипотензивной терапии (2,9). Алискирен хорошо комбинируется с антигипертензивными препаратами других классов – блокаторами ангиотензивных рецепторов, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, β-блокаторами, диуретиками, причем эффекты препаратов взаимно усиливаются (1,10,11,2,9). Гипотензивный эффект алискирена сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения лечения и его отмена не вызывает рикошетного повышения АД (2,9). Подтверждено гипотензивное действие алискирена у пациентов с сахарным диабетом; у пациентов с ожирением, у которых ГХТЗ в дозе 25 мг оказывал недостаточный гипотензивный эффект. Терапия алискиреном у больных с сахарным диабетом II типа и нефропатией приводила к снижению соотношения альбумин/креатинин в моче, свидетельствуя о нефропротективных свойствах препарата (8,10). Алискирен в дозе 300 мг/сут обеспечил сравнимое и не уступающее снижение индекса массы левого желудочка по сравнению с лозартаном 100 мг/сут (5.4% (4.9 г/м2), р Нежелательные явления, возникающие на фоне применения алискирена в предлагаемых терапевтических дозах, по частоте и характеру не отличаются от НЯ, возникающих на фоне применения плацебо (3). Алискирен не вызывает НЯ, характерных для гипотензивных препаратов других классов, в частности отеков, характерных для антагонистов кальция, ангионевротического отека, характерного для других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, и кашля, характерного для ингибиторов АПФ; при этом в случае применения алискирена в комбинации с иАПФ кашель может даже ослабляться. Препарат можно без ограничений применять у пациентов с заболеваниями печени или почек (1,2,9). Алискирен представлен в рекомендациях Европейского Общества по Артериальной Гипертензии/Европейского Общества Кардиологов по диагностике и лечению АГ 2007 г. (5). Учитывая высокую клиническую эффективность препарата алискирен, превосходящую либо равную современным гипотензивным средствам, стойкое снижение АД на протяжении 24 часов, сохранение эффекта на протяжении длительного применения (в течение 1 года), нефро- и кардиопротективное действие, отсутствие синдрома отмены, взаимное усиление эффектов в комбинации с другими гипотензивными, большой опыт применения в Российских и зарубежных клиниках, алискирен целесообразно рекомендовать для включения в Перечень жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН.Полное наименование организации, вносяшей предложение, с указанием почтовых реквизитов, контактного телефона ответственного лица, представляющего интересы организации. ^ Полное наименование организации ООО «Новартис Фарма» Адрес юридический 115035, Москва, Садовническая ул., д.82/2 ^ Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации.Список литературы Andersen K., Weinberger M. H., Egan B. et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double-blind trial // Journal of Hypertension 2008, 26:589–599. Frampton J.E., Curran M.P. Aliskiren: A Review of its Use in the Management of Hypertension // Drugs 2007. – №67(12). – P. 1767-1792. Gradman, A. H., R. E. Schmieder, R. L. Lins, J. Nussberger, Y. Chiang and M. P. Bedigian. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. // Circulation. – 2005. – 111(8): 1012-8. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. et al. Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Obese Patients with Arterial Hypertension // Hypertension. – 2007. – 49:1047-1055. Mancia G., Backer G.D., Dominiczak A. et al. – 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // European Heart Journal Advance Access published June 11, 2007. McMurray J, Pitt B, Latini R, Maggioni A et al. Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure // Circ Heart Fail. 2008;1:17-24. Oh, B. H., J. Mitchell, J. R. Herron, J. Chung, M. Khan and D. L. Keefe. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // J Am Coll Cardiol. – 2007. – 49(11): 1157-63. Parving H, et al. Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Latebreaker presentation at the American Society of Nephrology Renal Week 2007. Price L. Aliskiren – the first of new class of antihypertensive // Drug in Context. – 2008. – 4:105-120. Uresin Y., Taylor A., Kilo C. et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2007. – Dec;8(4):190-8. Villamil, A., S. G. Chrysant, D. Calhoun, B. Schober, H. Hsu, L. Matrisciano-Dimichino and J. Zhang. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide // J Hypertens. – 2007. – 25(1): 217-226. - -