На правах рукописиРЫЧКОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНАВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ14.01.08 — педиатрия 14.01.09 — инфекционные болезниАВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наукТюмень - 2010 Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор ^ Кашуба Эдуард Алексеевичдоктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья ВикторовнаОфициальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Петрушина Антонина Дмитриевна, ГОУ ВПО «Тюменская государствен- ная медицинская академия Федераль- ного агенства по здравоохранению и социальному развитию» доктор медицинских наук профессор ^ Ковтун Ольга Петровна, ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская госу- дарственная педиатрическая медицинс- кая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Защита состоится «__»_________ 2010 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Росздрава по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии. Автореферат разослан «____» __________________2010 г.Ученый секретарь диссертационного совета Фролова О.И. ^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы. Одной из опасных по своим масштабам среди детей, непредсказуемой по течению является менингококковая инфекция, которая отличается от других инвазивных инфекций тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания [Скрипченко Н.В., 2009]. Несмотря на то, что на протяжении последних десяти лет заболеваемость МИ в целом в России была спорадической (показатели 2 и ниже на 100 000 населения), среди детей она носила эпидемический характер, составляя 6-14 на 100 000 детского населения. Причем в структуре заболевших до 60% приходилось на детей раннего возраста [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2003]. У каждого четвертого ребенка имело место развитие гипертоксических форм МИ, протекающих с септическим шоком и ДВС синдромом, приводящих к полиорганной недостаточности и нередко к летальному исходу. Существует мнение, что наличие антител, переданных трансплацентарным путем от матери, что способствует низкой заболеваемости МИ у детей первых месяцев жизни, поэтому пик заболеваемости приходится на второе полугодие жизни, когда титр материнских антител существенно падает [Achtman M.,1997; Li, 2006]. Однако до настоящего времени не определены прогностические параметры формирования характера течения МИ у детей, хотя известно, что неблагоприятный преморбидный фон, церебральная дисфункция, иммунный дефицит способствуют развитию неблагоприятного течения заболевания [Шабалов Н.П., 1999; Воронцов И.М., 2000; Учайкин В.Ф., 2008]. По мнению ряда авторов факторами, способствующими развитию генерализованных форм МИ, являются гипогаммаглобулинемия, селективный дефицит иммуноглобулинов класса М, функциональный аспленизм, респираторные вирусные инфекции [Гусев Е.Ю., 2008; Norheim G., 2008]. Предполагается наличие ряда минорных форм врождённых иммунодефицитов, обеспечивающих семейные вспышки МИ [Альбицкий В.Ю., 2007; Kuipers S.,2003]. По оценкам специалистов в 60-80% случаев МИ заболевание вызывается менингококками серогрупп А, В и С, которые играют приоритетную роль в развитии фульминантного течения гипертоксических форм заболевания [Покровский В.И., 2003; Королева И.С., 2004; Vogel U.,2000]. При МИ описано развитие рецидивирующего течения заболевания, связанного с наследственной недостаточностью терминальных компонентов комплемента [Иванис В.А., 2004; Платонов А.Е., 2007; Granoff D.M., 2009]. В тоже время прогнозирование течения и терапия гипертоксических форм при МИ остаются нерешенной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Тимченко В.Н., 2008]. Общепризнано, что в патогенезе неблагоприятного течения инфекций особое значение играют иммунные механизмы, влияние медиаторов воспаления, клональной экспансии эффекторных клеток – Т- и В-лимфоцитов [Железникова Г.Ф., 2007; Белоцкий С.М., 2008]. Доказана тропность менингококков к органам лимфоидной системы, выявлена инволюция тимуса у детей, умерших от МИ [Швец О.Л., 1994; Gold R., 1999]. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, способный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности этапного становления нейро-иммунных процессов у детей разного возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В.,1998; Щеплягина Л.А., 2006]. Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно [Кашуба Э.А., 2000; Фрейдлин И.С., 2003]. Первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая фаза, развивается вследствие активации иммунорегуляторных механизмов и направлена на элиминацию возбудителя, но не гарантирует развитие протективного иммунитета. В течение третьего периода формируется иммунологическая память и протективный иммунитет [Ахматова Н.К., 2008; Земсков А.М., 2008]. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. Однако не ясна их роль в формировании характера течения заболевания на различных этапах инфекционного процесса у детей, иммунная система которых характеризуется возрастным становлением функциональной активности. Следует отметить, что у детей восстановление иммунологических сдвигов, развившихся вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, существенно отстает от клинического выздоровления, причем, чем тяжелее заболевание, тем более длительнее этот процесс [Воронцов И.М., 1995; Студеникин М.Я., 1997]. Иммунологическая дисфункция у реконвалесцентов является патогенетической основой неблагоприятного течения периода реабилитации [Коровина Н.А., 2006; Алферов В.П., 2007]. Не является исключением и МИ, в то же время, в литературе сведения о возрастных особенностях иммунологических сдвигов у реконвалесцентов МИ отсутствуют. Также не отработана система диспансерного наблюдения за реконвалесцентами, не определено место иммунокоррекции в оптимизации течения восстановительного периода. Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения иммунопатогенеза с учетом возрастных особенностей иммунной системы при МИ у детей, оптимизации алгоритмов диагностики и прогнозирования развития осложнений. ^ Цель исследования: Снизить частоту неблагоприятных исходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей путем изучения возрастных аспектов иммунопатогенеза в разные периоды инфекционного процесса, определения ранних прогностических критериев течения заболевания, совершенствования системы диспансеризации. ^ Задачи исследования: Изучить структуру генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста больных и клинических форм заболевания. Выявить особенности клинических проявлений гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста. Охарактеризовать иммунный статус при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей разного возраста в зависимости от характера течения и клинических форм. Определить прогностическую значимость иммунного статуса в развитии осложнений менингококковой инфекции у детей. Разработать концепцию иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей. Усовершенствовать систему диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции с учетом особенностей мониторинга иммунного статуса.^ Научная новизна и теоретическая значимость работы Определена структура клинических форм и особенности течения менингококковой инфекции у детей разного возраста в Тюмени и Тюменской области. Установлена роль возрастного фактора в формировании гипертоксических форм менингококковой инфекции. Уточнена зависимость исходов менингококковой инфекции от характера гематологических изменений. Выявлены клинико-иммунологические параллели у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции на фоне развития осложнений и без них. Выявлена взаимосвязь возрастных особенностей характера иммунных нарушений с клинической формой и периодом заболевания при менингококковой инфекции. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение иммунного статуса при генерализованных формах менингококковой инфекции. Усовершенствована система диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции. ^ Практическая значимость исследованиРезультаты работы и их обсуждение В ходе проведенного исследования определена возрастная структура генерализованных форм МИ у детей от 1 месяца до 18 лет. У детей раннего возраста (до 1 года и 1-3 лет жизни) преобладала смешанная форма МИ (47,7% и 48,7% соответственно), у детей 4-10 лет менингококковый менингит (41,0%), у подростков с одинаковой частотой регистрировались смешанная форма, менингокококковый менингит (по 37%). Среди больных менингококковой инфекцией в структуре генерализованных форм с гипертоксическим течением дети раннего возраста занимали наибольший удельный вес, при этом дети 1-3 лет жизни составили 36,5%, дети в возрасте до 1 года 35,3% (табл.1). В структуре клинических форм ГФМИ преимущественно регистрировалась смешанная форма (42,7%), с меньшей частотой выявлены менингококкемия (30,6%) и менингококковый менингит (26,6%). Таблица 1Характеристика больных менингококковой инфекции в зависимости от возраста, клинических форм, характера течения, степени тяжести Форма, течение, исходы менингококковой инфекции ^ ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ До 1 года (n/%) 1-3 года (n/%) 4-10 лет (n/%) 11-18 лет (n/%) Итого Формы менингококковой инфекции Менингококковый менингит 12 (18,46%) 15 (18,29%) 16 (41,04%) 23 (37,08%) 66 (26,61%) Менингококкемия 22 (33,84%) 27 (32,92%) 11 (28,20%) 16 (25,84%) 76 (30,64%) Смешанная форма 31 (47,70%) 40 (48,79%) 12 (30,76%) 23 (37,08%) 106 (42,74%) Характер течения менингококковой инфекции Неосложненное течение 36 (55,39%) 42 (51,22%) 22 (56,41%) 35 (56,45%) 135 (54,43%) Гипертоксическое течение 23 (35,38%) 30 (36,58%) 10 (25,64%) 16 (25,81%) 79 (31,85%) С развитием отека головного мозга 6 (9,23%) 10 (12,20%) 7 (17,95%) 11 (17,74%) 34 (13,71%) Исходы менингококковой инфекции Выздоровление 61 (93,84%) 69 (84,15%) 36 (92,31%) 58 (93,55%) 224 (90,32%) Ближайшие исходы Гипертензионный синдром Эписиндром Нейросенсорная тугоухость -1(1,5%) - -- 1(1,21%) 3(7,6%)- - 4(6,45%) 7(2,8%)1(0,4%) 1(0,4%) Летальные исходы 3 (4,62%) 12 (14,64%) - - 15 (6,00%) Итого (по возрасту): 65 (26,21%) 82 (33,06%) 39 (15,72%) 62 (25,01%) 100 Примечание: n- абсолютное число больных, %- число больных в процентахУстановлена связь развития летальных исходов с характером течения МИ и возрастом больных. Летальность от генерализованных форм МИ составила 6%, среди погибших были только дети раннего возраста с гипертоксическим течением МИ (на долю детей до 1 года приходилось 20%, 1-3 лет жизни 80%). Развитие генерализованных форм МИ ассоциировалось в 54,4% с неосложненным течением инфекции, в 31,8% случаях заболевание протекало с развитием септического шока, в 13,7% - с отеком вещества головного мозга. Установлена связь развития осложнений МИ с возрастом больных и клиническими формами. Для детей первого года жизни в 35,3%, в возрасте 1-3 лет - в 36,5% случаев характерно развитие септического шока, в то время как у детей старше 4 лет с одинаковой частотой 17% выявлен отек головного мозга. У всех больных септический шок развивался на фоне гипертоксических форм МИ. Ближайшие исходы (эписиндром, нейросенсорная тугоухость) зарегистрированы у 0,8% детей раннего возраста, у детей старше 3 лет в 2,8% сформировался гипертензионный синдром. ^ Таблица 2 Частота клинических симптомов при менингококковом менингите у детей в зависимости от возраста Клинические проявления Больные с менингококковым менингитом Дети до 1 года, n=12 Дети 1-3 лет, n=15 Дети 4-10 лет, n=16 Дети 11-18 лет, n=23 Первые симптомы: Общеинфекционный синдром Общемозговые нарушения 11(91,7%)1 (8,3%) 12(80%)3(20%) 11(68,7%)5(33,3%) 17(73,9%)6(26,1%) Повышение температуры тела до 38° С 38° С-39,5° С выше 39,5° С 1(8,3%) 4(33,3%) 7(58,4%) 3(20%) 6(40%) 6(40%) 4(25%) 7(43,7%) 5(33,3%) 1(4,3%) 16(69,5%) 6(26,1%) Общеинфекционный синдром 12(100%) 12(80%) 11(68,7%) 16(69,5%) Очаговая симптоматика - 1(6,6%) 3(18,7%) 4(17,4%) Судороги 5(41,6%) 2(13,3%) - - Нарушение сознания оглушенность сопор психомоторное возбуждение 6(50%) 2(16,6%) - 4(26,6%) 2(13,3%) - 3(18,7%) 1(6,2%) 5(33,3%) 6(26,1%) 4(17,4%) 7(30,4%) Менингеальный симптомокомплекс 7(58,4%) 12(80%) 14(87,5%) 17(73,9%) Отек головного мозга 6(50%) 10(66,6%) 7(43,7%) 11(47,8%) Поражение внутренних органов 7(58,4%) 6(40%) 3(18,7%) 1(4,3%) Начало заболевания было острым или острейшим. У детей раннего возраста наблюдалось острое развитие клинических симптомов в 86% случаев, в то время как, у детей старше 3 лет - в 69% случаев. Среди ГФМИ в 87% случаях зарегистрированы тяжелые формы. В возрастной структуре тяжелых форм наибольший удельный вес (91%) составили дети раннего возраста. Установлена зависимость клинических проявлений МИ от клинической формы и возраста заболевших детей. Для детей до 1 года (91,7%) характерно начало менингококкового менингита преимущественно с общеинфекционного синдрома, для детей старше 1 года в сочетании с общемозговыми нарушениями (табл.2). Клинически значимыми при менингококковом менингите у детей 1 года жизни были общеинфекционный синдром (100%), нарушение сознания в виде оглушенности (50%), судороги (41%) и поражение внутренних органов (диспепсический синдром, гепатомегалия, токсическая нефропатия) (58%). В структуре очаговой симптоматики вне зависимости от возраста имели место парезы, поражение глазодвигательных нервов, экстрапирамидные нарушения. Очаговые симптомы превалировали по частоте у детей 4-10 лет (18%) и 11-18 лет (17%). В остром периоде менингита развитие менингеального симптомокомплекса наблюдалось у 79,6% детей старше 1 года и у 58,4% детей в возрасте до 1 года, наиболее частыми признаками которого у детей 1 года были ригидность затылочных мышц (83%), положительный симптом Кернига (81%), менингеальная поза - 9,4%. У детей грудного возраста регистрировались следующие менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц (33,3%), симптом Лессажа (58,4%), напряжение большого родничка (41,6%). ^ Таблица 3Частота клинических симптомов при менингококкемии у детей в зависимости от возраста Клинические проявления Больные с менингококкемией Дети до 1 года, n=22 Дети 1-3 лет, n=27 Дети 4-10 лет, n=11 Дети 11-18 лет, n=16 Повышение температуры тела до 38°С 38° С-39,5°С выше 39,5°С 2(9,1%) 13(59,1%) 7(31,8%) 2(7,4%) 18(66,7%) 7(25,9%) 2(18,1%) 5(45,5%) 4(36,4%) 1(6,2%) 10(62,5%) 5(31,3%) Общеинфекционный синдром 18(81,8%) 21(77,7%) 8(72,7%) 10(62,5%) Поражение внутренних органов 12(54,5%) 11(40,7%) 4(36,4%) 6(37,5%) Раш-сыпь 14(63,6%) 11(40,7%) 3(27,2%) 5(31,3%) Нарушения гемодинамики 19(86,4%) 16(59,3%) 7(63,6%) 8(50,0%) Гипертоксическое течение 8(36,3%) 9(33,3%) 4(36,4%) 5(31,3%) Повышение температуры тела выше 39,5°С чаще отмечалось у детей 1 года жизни (58,4%), для детей старше 4 лет при ММ характерна лихорадка до 38°С-39,5°С (43,7% для детей 4-10 лет, 69,5% для детей 11-18 лет). Клиническими особенностями менингококкового менингита у детей старше 3 лет являлись: преобладание нарушения сознания в виде психомоторного возбуждения 30,7%, развитие очаговой симптоматики в 7 случаях, отсутствие судорожного синдрома. В остром периоде ММ развитие отека головного мозга наблюдалось у 51,5% детей. Выявлена зависимость длительности клинических синдромов от возраста детей с ММ: максимальная продолжительность общеинфекционного синдрома отмечалась у детей 1 года жизни -10,4±1,2 суток, нарушения сознания у детей в возрасте 11-18 лет - от 3,5 до 4,9 суток. Таблица 4 Частота клинических симптомов при смешанной форме менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста Клинические проявления Больные со смешанной формой менингококковой инфекции Дети до 1 года, n=31 Дети 1-3 лет, n=40 Дети 4-10 лет, n=12 Дети 11-18 лет, n=23 Первые симптомы: Геморрагическая сыпь Общемозговые нарушения 11(35,4%) 20 (64,5%) 16(40,0%) 24(60,0%) 4(33,3%) 8(66,7%) 7(30,4%) 16(69,5%) Повышение температуры тела до 38°С 38°С-39,5°С выше 39,5°С 3(9,6%) 12(38,7%) 16(51,7%) 2(5,0%) 21(52,5%) 17(42,5%) 1(8,3%) 7(58,4%) 4(33,3%) 4(17,4%) 13(56,5%) 6(26,1%) Общеинфекционный синдром 28(90,3%) 34(85,0%) 11(91,6%) 18(78,2%) Очаговая симптоматика - 5(12,5%) 3(25%) 4(17,4%) Судороги 7(22,5%) 2(5,0%) - - Нарушение сознания оглушенность сопор психомоторное возбуждение 12(38,7%) 2(6,4)% - 7(17,5%) 4(10,0%) 3(7,5%) 3(25%) 1(8,3%) 5(41,6%) 9(39,1%) 4(17,4%) 6(26,1%) Нарушение гемодинамики 25(80,6%) 27(67,5%) 8(66,7%) 17(73,9%) Поражение внутренних органов 17(54,8%) 17(42,5%) 5(41,6%) 8(34,7%) Наиболее частыми признаками менингококкемии вне зависимости от возраста отмечались преобладание повышения температуры до 38°С-39,5°С (47,3%), геморрагическая сыпь у всех детей (табл.3).У детей 1 года чаще регистрировались раш-сыпь (63%), нарушения гемодинамики (86,4%), поражения внутренних органов (54,5%), общеинфекционый синдром (81,8%). Удельный вес гипертоксического течения менингококкемии составил от 31% у детей 11-18 лет до 36% у детей 1 года жизни и 4-10 лет. Достоверных различий по продолжительности клинических симптомов менингококкемии у детей различных возрастов не выявлено. Клиническими особенностями смешанной формы менингококковой инфекции у детей явились превалирование в дебюте заболевания общемозговых нарушений (64,1%) над кожно-геморрагическим синдромом в сочетании с вы- раженностью общеинфекционного синдрома (85,8%) и нарушениями гемодинамики (72,6%). В неврологическом статусе у детей 1 года жизни отмечался судорожный синдром (22,5%), старше 1 года – очаговая симптоматика (16%) (табл.4).Таблица 5 Частота клинических симптомов при гипертоксических формах менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста Клинические проявления, формы и исходы Больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции Дети до 1 года, n=23 Дети 1-3 лет, n=30 Дети 4-10 лет, n=10 Дети 11-18 лет, n=16 Первые симптомы: Геморрагическая сыпь Общеинфекционный синдром 3(13,1%) 20(86,9%) 4(13,3%) 27(90,0%) 1(10%) 9(90%) 2(12,5%) 14(87,5%) Повышение температуры тела 38° С-39,5° С выше 39,5° С 4(17,3%) 19(82,6%) 14(46,6%) 16(53,4%) 6(60%) 4(40%) 7(43,7%) 9(56,3%) Очаговая симптоматика 1(4,3%) 2(6,6%) 1(10%) 3(18,7%) Судороги 5(21,7%) 2(6,6%) - - Нарушение сознания оглушенность сопор психомоторное возбуждение 11(47,8%) - - 7(23,3%) 4(13,3%) 1(3,3%) 1(10%) 1(10%) 3(30%) 6(37,5%) 3(18,7%) 4(25,0%) Поражение внутренних органов 11(47,8%) 14(46,6%) 4(40%) 6(37,5%) Менингококкемия 8(34,7%) 12(40%) 4(40%) 5(31,2%) Смешанная форма 15(65,3%) 18(60%) 6(60%) 11(68,8%) Летальный исход 3(13,1%) 12(40%) - - Клинически значимыми симптомами гипертоксических форм МИ являлись выраженная интоксикаци у всех пациентов, преобладание общеинфекционного синдрома (88,6%) над геморрагическим в дебюте заболевания, повышение температуры тела до гиперпиретических цифр (60,7%), преимущественное развитие сверхострой формы при сочетании симптомов менингококкемии и менингита (63,3%), развитие септического шока, синдрома полиорганной недостаточности. Установлена зависимость неврологических нарушений от возраста детей с ГТФМИ: для детей раннего возраста характерны судороги (21,7%), оглушенность (47,8%), в то время как для детей школьного возраста - преобладание психомоторного возбуждения (26,9%), очаговых симптомов (15,3%), отсутствие судорог. Летальность среди пациентов ГТФМИ составила 18,9%, отмечалась только у детей раннего возраста. Все дети погибли в 1 сутки стационарного лечения (табл. 5). В ходе проведенного исследования выявлено диагностическое и прогностическое значение показателей гемограммы у детей раннего возраста с ГТФМИ. Установлено достоверное повышение количества лейкоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов и снижение относительного содержания лимфоцитов у детей с ГТФМИ по сравнению со здоровыми детьми. Изменения показателей гемограммы: лейкопения, нейтропения, тенденция к абсолютной лимфопении при относительном лимфоцитозе, абсолютная моноцитопения являются прогностически неблагоприятными признаками наступления летального исхода. В ходе исследования доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение особенностей иммунного статуса у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции. При исследовании иммунного ответа в 1-4 сутки заболевания у пациентов 1 года жизни выявлена низкая продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α, гиперпродукция ИЛ-6, дисбаланс со стороны клеточных показателей, усиление микробицидности Нф на фоне повышенного синтеза хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8. Достоверное увеличение количества В-лимфоцитов сопровождалось тенденцией к сниженному антителообразованию. У детей 1 года жизни при ГФМИ гипопродукция провоспалительных цитокинов и системный ответ Th1/Th2-типа в фазу неспецифической резистентности, вероятно является причиной изначально выраженной бактериальной нагрузки (табл. 6). Установлена прямая зависимость изменений иммунного статуса у детей 1 года жизни от формы и течения МИ. Для больных с ММ характерна высокая функциональная активность нейтрофильных фагоцитов и максимальные уров- ни цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, в то время как иммунологическими особенностями смешанной формы были: низкий синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и регуляторного цитокина ИЛ-2 (3,28±0,39 пг/мл, в контроле 12,35±0,46 пг/мл). У больных с менингококкемией выявлена активация элиминации этиологического фактора путем усиления микробицидной функции Нф и увеличения количества среднемолекулярных ЦИК, что сопровождалось наименьшими значениями общего пула Т-лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов в сравнении с иммунологическими параметрами при других неосложненных формах МИ. Изменения характера иммунного ответа коррелируют с течением ГФМИ. Нару-Таблица 6Показатели иммунного статуса детей первого года жизни с разными клиническими формами менингококковой инфекции Иммунологический показатель Контроль (n=24) Иммунный статус у детей 1 года жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), M±m I группа(n=12) II группа (n=15) III группа (n=16) IV группа (n=18) 1(n=6) 2(n=6) CD7+-лимфоциты, % 63,13±1,37 74,12±1,87* 52,87±3,94*,^ 60,24±6,11# 63,00±1,47# 68,24±7,84 CD3+-лимфоциты, % 59,52±1,89 54,72±2,07 43,73±2,47*,^ 52,85±1,76* 60,44±4,19 58,96±1,45 CD4+-лимфоциты, % 28,45±1,2 35,80±1,67* 22,36±1,95*,^ 30,68±1,31• 42,50±0,94*,# 30,88±0,33• CD8+-лимфоциты, % 22,36±1,86 18,92±1,31 21,37±0,67 21,82±2,14 17,92±0,51 28,08±0,42*,• CD4+/ CD8+ (ИРИ) 1,33±0,12 1,82±0,20 1,05±0,15^ 1,53±0,16• 2,37±0,16* 1,10±0,04*,• CD20+-лимфоциты, % 7,07±0,71 14,80±1,52* 21,86±0,91*,^ 19,71±1,08*,# 18,12±0,51* 21,58±0,94* Ig А, мг/% 49,67±5,62 29,00±1,87* 23,57±1,74* 41,14±6,16# 37,20±2,80* 38,300±2,61* Ig М, мг/% 100,08±2,86 100,80±3,89 84,00±3,29*,^ 75,43±4,34*,#,• 115,00±8,04 77,60±5,64*,• Ig G, мг/% 563,00±18,33 342,00±9,03* 335,00±10,52* 315,71±22,66* 288,00±11,00* 244,0±11,66* ФНОα,пг/мл 7,97±1,13 5,78±0,24 3,30±0,67* 5,18±0,28*,• 8,98±0,28 3,12±0,18*,• Интерлейкин – 1, пг/мл 0,29±0,03 0,16±0,04* 0,07±0,01* 0,14±0,02* 0,18±0,02* 0,40±0,09*,• Интерлейкин – 2, пг/мл 12,35±0,46 14,83±1,55 4,66±0,28*,^ 12,30±1,35• 3,28±0,39*,# 1,90±0,24* Интерлейкин – 4, пг/мл 0,08±0,02 0,33±0,04* 0,18±0,02*,^ 0,14±0,04# 0,11±0,03 0,08±0,01 Интрелейкин – 6, пг/мл 0,004±0,001 3,42±0,52* 3,66±0,55* 12,14±1,37*,# 14,20±1,05*,# 16,94±0,36* Интерлейкин – 8, пг/мл 0,002±0,001 3,88±0,47* 10,99±1,03*,^ 6,31±0,31*,# 9,70±0,66*,# 14,90±1,48*,• Интерлейкин – 10, пг/мл 1,12±0,03 1,34±0,05 0,78±0,11 1,84±0,08*,• 0,32±0,08* 0,64±0,05* ЦИК среднем., ед.оп.пл. 7,60±0,90 21,00±1,30* 19,57±0,69* 24,42±3,31* 21,00±0,84* 17,60±0,93* ЦИК крупном. ед.оп.пл. 7,67±0,93 4,20±0,49* 4,29±0,47* 3,71±0,52* 4,00±0,32* 2,40±0,40* Фагоцитарный индекс,% 84,75±3,02 88,80±1,23 76,43±6,28 92,71±4,85• 78,80±2,42# 65,80±3,45*,• НСТ-тест (спонтан.), % 6,67±0,61 22,00±5,07* 17,29±0,87* 13,14±1,87*,#,• 36,00±0,95*,# 40,00±1,14* Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* ршения фагоцитарного звена иммунитета (низкая поглотительная функция Нф), дисцитокинемия (гипопродукция провоспалительного ФНО-α и цитокинов ИЛ-2, гиперпродукция хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8), низкий показатель иммунорегуляторного индекса на фоне исходно низкого уровня IgM у детей 1 года жизни в фазу неспецифической резистентности инфекции являются прогностически неблагоприятными признаками осложненных форм МИ (септического шока и отека головного мозга). В отличии от неосложненного течения ММ при развитии отека головного мозга в иммунном статусе супрессия Th-1 иммунного ответа, изначально низкая продукция спектра провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, снижение функциональной активности Нф являются прогностически неблагоприятными признаками формирования отека мозга в клинической картине менингококкового менингита.^ Таблица 7Показатели иммунного статуса детей в возрасте 1-3 летс разными клиническими формами менингококковой инфекции Иммунологический показатель Контроль (n=24) Иммунный статус у детей 1-3 лет жизни с менингококковой инфекцией (1-4 сутки), M±m I группа(n=15) II группа (n=15) III группа (n=20) IV группа (n=17) 1.(n=5) 2.(n=10) CD7+-лимфоциты, % 63,13±1,37 58,71±3,49 52,87±3,94* 61,95±0,25• 74,35±1,41*,# 69,61±1,69* CD3+-лимфоциты, % 59,52±1,89 51,06±2,07* 43,73±2,47*,^ 41,20±1,80*,#,• 54,23±4,06 52,88±3,26 CD4+-лимфоциты, % 28,45±1,2 33,00±2,74 22,36±1,95*,^ 29,75±1,45 33,68±1,26 29,91±1,60 CD8+-лимфоциты, % 22,36±1,86 18,00±1,35 21,37±0,67 11,45±0,75*,#,• 20,55±0,76 22,99±0,87 CD4+/ CD8+ (ИРИ) 1,33±0,12 1,87±0,10* 1,05±0,15* 2,60±0,26*,#,• 1,64±0,16 1,30±0,04 CD20+-лимфоциты, % 7,07±0,71 20,41±1,32* 21,86±0,91* 28,80±0,70*,# 28,72±1,10*,# 19,08±2,51*,• Ig А, мг/% 49,67±5,62 30,63±0,75* 23,57±1,74*,^ 28,50±0,50*,• 40,75±7,34# 31,11±2,79*,• Ig М, мг/% 100,08±2,86 95,50±2,78 84,00±3,29*,^ 61,00±3,00*,#,• 94,25±5,75 71,33±3,78*,• Ig G, мг/% 563,00±18,33 341,88±10,93* 335,00±10,52* 310,00±30,0* 347,50±13,06* 252,22±13,72*,• ФНОα,пг/мл 7,97±1,13 6,00±0,58 3,30±0,67*,^ 16,25±2,05*,# 13,65±0,34*,# 18,13±0,34*,# Интерлейкин – 1, пг/мл 0,29±0,03 0,26±0,04 0,07±0,01* 0,25±0,05• 0,46±0,01*,# 0,36±0,03 Интерлейкин – 2, пг/мл 12,35±0,46 15,72±1,38 4,66±0,28*,^ 8,20±1,10*,#,• 14,47±1,14 3,00±0,35*,# Интерлейкин – 4, пг/мл 0,08±0,02 0,56±0,04* 0,18±0,02* 0,35±0,05*,#,• 0,54±0,03* 0,54±0,12* Интрелейкин – 6, пг/мл 0,004±0,001 4,48±0,39* 3,66±0,55* 8,00±0,80*,# 10,55±0,58*,# 7,25±0,49*,• Интерлейкин – 8, пг/мл 0,002±0,001 5,90±0,40* 10,99±1,03*,^ 19,50±2,10*,#,• 7,72±0,45* 14,26±0,53*,• Интерлейкин – 10, пг/мл 1,12±0,03 1,64±0,12* 0,78±0,11* 0,65±0,15*,#,• 1,37±0,06# 1,15±0,05 ЦИК среднем., ед.оп.пл. 7,60±0,90 18,87±0,85* 19,57±0,69* 15,00±1,00*,#,• 20,75±1,52* 58,88±1,79*,• ЦИК крупном. ед.оп.пл. 7,67±0,93 3,12±0,35* 4,29±0,47 2,50±0,50*,• 4,12±0,29* 17,33±0,91*,• Фагоцитарный индекс,% 84,75±3,02 79,50±2,73 76,43±6,28* 58,50±2,50*,#,• 83,75±3,44 65,22±4,41*,• НСТ-тест (спонтан.), % 6,67±0,61 34,25±1,87* 17,29±0,87*,^ 23,00±1,00*,#, 26,12±1,22* 40,66±2,60*,• Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р Для детей первых трех лет жизни в дебюте заболевания характерными параметрами иммунного статуса при ГФМИ являлись: дисбаланс провоспалительных цитокинов (гиперпродукция цитокина ИЛ-6, дицитокинемия ФНО-α, ИЛ-1), напряжённый показатель спонтанной биоцидности нейтрофильных фагоцитов на фоне гиперпродукции хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8, недостаточная активация Th2-ответа, склонность к сниженному антителообразованию IgА, IgM, IgG и усиление продукции среднемолекулярных ЦИК (табл.7). Установлена связь развития иммунных изменений с формами и характером течения МИ. Имунологическими особенностями, ассоциированными с менингококковым менингитом у детей 1-3 лет жизни были максимальная продукция ИЛ-2, противовоспалительного цитокина ИЛ-10, тенденция к повышению Т-хелперов в субпопуляционном составе лимфоцитов, увеличение ИРИ (CD4+/CD8+), что отражает адекватную реакцию со стороны иммунной защиты на бактериальную инфекцию в фазу неспецифической резистентности. При смешанной форме МИ у детей регистрировалась активация продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, отсутствие изменений поглотительной активности нейтрофильных фагоцитов. Для больных с менингококкемией в дебюте заболевания была характерна гиперпродукция ИЛ-8, низкая поглотительная активность Нф, гипопродукция ИЛ-2, дефицит иммунного ответа Th1-типа, изменение соотношения CD4+ и CD8+- лимфоцитов, вероятно связанного с избирательным воздействием микроорганизмов на субпопуляцию Т-цитотоксических/супрессоров. У детей с гипертоксическим течением МИ выявлены особенности иммунного статуса: недостаточность поглотительной функции нейтрофильных фагоцитов, высокий показатель спонтанной биоцидности Нф (40,66±2,60%, в контроле 6,67±0,61%), дисбаланс синтеза цитокинов неспецифической фазы иммунного ответа (гиперпродукция ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8), низкая секреция ИЛ-2, функциональная недостаточность В-клеток, что являлось прогностически неблагоприятным признаком септического шока. При развитии в клинике менингококкового менингита отека головного мозга выявлены: гипопродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1), противовоспалительного цитокина ИЛ-10, слабая активация синтеза цитокина ИЛ-4, выраженная гипопродукция ИЛ-2 (4,66±0,28 пг/мл) в сочетании с низкими значениями зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, недостаточностью антителообразования (IgА, IgM, IgG),что являлось неблагоприятными прогностическими показателями развития осложненного течения менингококкового менингита. Выявлены характерные иммунологические особенности, ассоциированные с больными менингококковой инфекцией в возрасте 4-10 лет: снижение поглотительной активности Нф, раннее повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 и цитокина ИЛ-8; ключевого цитокина Th-2 ответа– ИЛ-4, гипопродукция раннего провоспалительного цитокина ИЛ-1β и противовоспалительного ИЛ-10, супрессия клеточно-опосредованного иммунного ответа, что вероятно являлось признаком ранней иммунологической активации с преимущественной направленностью Th-2 иммунного ответа, данные представлены в таб