На правах рукописи УДК 616.895.8-071-08-097.3РОМАНЕНКО Роман НиколаевичДИНАМИКА КЛИНИКО- ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ПРОТЕКАЮЩЕЙ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НЕГАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ14.00.18 – «Психиатрия» 14.00.25- «Фармакология, клиническая фармакология»Авторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква- 2008Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию^ Научные руководители:Доктор медицинских наук, профессор ШИРЯЕВ Олег ЮрьевичДоктор медицинских наук, КАРКИЩЕНКО Владислав Николаевич^ Официальные оппоненты:Доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович, ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитиюДоктор медицинских наук, профессор Сычев Дмитрий Алексеевич, ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию ^ Ведущая организация:«Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитиюЗащита состоится _15 октября__2008 года в __12__ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 115419, г. Москва, 1-й Донской проезд, д.43, корп.5Почтовый адрес: 127473, г.Москва, ул. Делегатская, 20\1С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).Автореферат разослан __ 8 сентября___2008 годаУченый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева У.Х.^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Повышение эффективности лечения больных шизофренией является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии, что связанно с тяжёлыми последствиями этого заболевания. Особый интерес авторов привлекает проблема терапии дефицитарных состояний при шизофрении, что связано с наблюдающейся длительной дискуссией о принципиальной возможности достижения динамики подобных состояний и возможности обратной редукции части симптоматики с компенсацией некоторых утраченных функций (Мосолов С.Н., 2001). Следует сказать, что наблюдаемая в клинике дефицитарная симптоматика имеет несколько составляющих- истинный первичный дефицит («базисный дефект»), вторичный дефицит, связанный с наличием продуктивной симптоматики и редуцирующийся при уменьшении ее тяжести, и, наконец, фармакогенный дефицит, обусловленный побочными эффектами терапии нейролептиками. Если первичный дефицит на современном уровне знаний можно считать резистентным к терапии как классическими, так и атипичными нейролептиками, то вторичный дефицит, напротив, редуцируется при купировании продуктивной симптоматики как типичными, так и атипичными нейролептиками (Мосолов С.Н. и соавт., 2005; Кабанов С.О., 2007), а фармакогенный дефицит- при снижении выраженности экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии, например, при переводе больного с типичного нейролептика на атипичный. Таким образом, антидефицитарный эффект в конкретной клинической ситуации могут проявлять как типичные, так и атипичные нейролептики, причем его наличие и степень выраженности будет определяться клиническим вариантом дефицитарных расстройств и удельным весом первичной, вторичной и фармакогенной составляющих в их структуре. В последние десятилетия ХХ века внимание исследователей привлекла также проблема нейрокогнитивного дефицита при шизофрении. Исторически нейрокогнитивный дефицит рассматривался как одна из составляющих негативной симптоматики, но в последующем он был выделен в качестве самостоятельного ряда проявлений шизофрении, независимого ни от продуктивных, ни от дефицитарных расстройств. По мнению некоторых исследователей (Гурович И.Я., 2001, 2004), нейрокогнитивный дефицит более значим для социальной адаптации больных, чем продуктивная и дефицитарная психопатологическая симптоматика. Несмотря на относительную изолированность нейрокогнитивного дефицита от продуктивных и дефицитарных симптомов, показатели его выраженности могут улучшаться при редукции позитивной симптоматики, снижении выраженности экстрапирамидных расстройств либо ухудшаться при утяжелении экстрапирамидных расстройств. В связи с фармакорезистентностью первичных дефицитарных расстройств, актуальным является изучение иммунологических аспектов патогенеза шизофрении, взаимосвязей показателей иммунограммы (отражающих уровень иммунологической агрессии к собственной нервной ткани) с психопатологическими показателями выраженности негативных расстройств и показателями выраженности нейрокогнитивного дефицита (Петров Н.А., 2002; Кутько И.И.,2005; Федоров Н.В.,2007). Комбинированная терапия иммунотропными препаратами, классическими и атипичными нейролептиками может рассматриваться как перспективное направление лечения шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств. Применение конкретных вариантов такой терапии должно основываться на клинико- психопатологическом анализе структуры дефицитарных расстройств, выделении их вариантов, являющихся «мишенями» для определенной схемы лечения.^ Цель исследования: изучение эффективности различных вариантов психофармакотерапии больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств.Задачи исследования: Изучить динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при монотерапии классическим нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств. Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при назначении монотерапии атипичным нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств. Изучить динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при комбинированной терапии иммунотропным препаратом и классическим нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств. Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального состояния иммунной системы у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при комбинированной терапии иммунотропным препаратом и атипичным нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств. Проанализировать характер и частоту нежелательных лекарственных реакций у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, на фоне применяемых схем лечения, и выработать практические рекомендации по их коррекции.^ Основные положения, выносимые на защиту Динамика дефицитарной симптоматики у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, при применении нейролептиков различных клинико- фармакологических подгрупп, зависит от спектра психотропного действия применяемого нейролептика. Динамика психопатологической симптоматики у больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, при применении нейролептиков зависит от клинического варианта дефицитарных расстройств. Сочетанное применение иммуномодулятора циклоферона и нейролептиков снижает частоту вегетативных, эндокринных и иммунотропных нежелательных эффектов данных препаратов.^ Личный вклад автора в выполнение данной работы Автором лично было обследовано 106 больных шизофренией с использованием клинико- психопатологического метода, стандартизированной шкалы оценки тяжести негативной симптоматики SANS, экспериментально- психологических методик для изучения показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита, иммунологических методов. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов обследования по стандартизированной шкале оценки тяжести негативной симптоматики SANS, методика проведения экспериментально- психологических тестов для изучения показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита, интерпретация показателей иммунограммы.^ Научная новизна Изучена эффективность применения комбинаций классического нейролептика, атипичного нейролептика и иммунотропного препарата циклоферона в терапии шизофрении с преимущественно негативными проявлениями. Изучена динамика показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями на фоне терапии комбинациями классического нейролептика, атипичного нейролептика и иммунотропного препарата циклоферона Описаны клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями при применении различных схем терапии Описана способность иммунотропного средства циклоферона уменьшать частоту экстрапирамидных и вегетативных побочных эффектов галоперидола и рисперидона.^ Практическая значимость Созданы рекомендации по применению галоперидола, рисперидона и их комбинаций с циклофероном в лечении больных шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств, на основе дифференцированной оценки психопатологической структуры дефицитарной симптоматики.^ Апробация и внедрение работы Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 2004-2006); межрегиональных научно-практической конференциях «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2004 - 2006); конференциях молодых учёных ВГМА им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2004 - 2006); научной конференции, посвящённой 100-летию Воронежской областной клинической психиатрической больницы (2004). Публикации Основные материалы диссертации опубликованы в 9 печатных работах, в том числе в 1 работе в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК РФ.^ Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 218 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 29 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования с клиническими примерами, заключения, выводов, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 261 источника, в том числе 175 отечественных и 86 зарубежных авторов.^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫОбщая характеристика клинических наблюдений Работа выполнена на базе ГУЗ «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» в 2004-2007 гг. Было обследовано 106 больных шизофренией с преобладанием дефицитарной симптоматики в структуре психопатологического симптомокомплекса. У 84 больных было диагностировано состояние неполной ремиссии параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом, у 10 больных- апатоабулическое исходное состояние параноидной шизофрении с непрерывным типом течения, у 2 больных- непрерывнопрогредиентная простая форма шизофрении. У 52 больных в структуре дефекта преобладала астено- апатическая составляющая, у 54- психопатоподобная. До включения в исследование пациенты получали поддерживающую психофармакотерапию ретардными формами нейролептиков в режиме монотерапии либо в комбинациях с оральными формами нейролептиков. Включению в исследование предшествовал wash-out период длительностью от 14 до 28 дней.^ Материалы и методы исследования Выбор методов исследования соответствовал поставленным задачам и позволял оценить психическое состояние больных, выделить клинические варианты дефицитарной симптоматики, оценить степень ее выраженности в 5 кластерах- «Аффективное уплощение», «Ангедония- асоциальность», «Алогия», «Нарушения внимания» и «Абулия- апатия», оценить степень выраженности нейрокогнитивного дефицита, определить состояние основных звеньев иммунологической защиты. Программа исследования включала клинико- психопатологический метод, оценку выраженности негативных расстройств с использованием стандартизированной шкалы SANS, экспериментально- психологические методики оценки выраженности нейрокогнитивного дефицита, иммунологические методики. Клинико- психопатологическое исследование было ведущим методом оценки психического состояния больных и его динамики. С использованием клинического интервью, архивной медицинской документации, сведений со слов родственников оценивались ведущий синдром на момент обследования и форма течения эндогенного заболевания. Оценка выраженности дефицитарной симптоматики проводилась с использованием стандартизированной шкалы SANS по N.S. Andresen (1982). Оценка показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита проводилась с использованием стандартизированной тестовой батареи в составе следующих методик: тест TMT (Trail Making Test), тест Струпа, тест речевой беглости (Verbal Fluency Test), тест на запоминание 10 слов по А.Р.Лурия, тест Бентона, тест «Лабиринты» по Векслеру, тест «Шифровка» по Векслеру. Оценка показателей иммунограммы проводилась с использованием реакций розеткообразования с эритроцитами барана, эритроцитами мыши, аутологичными эритроцитами после выделения лимфоцитов из периферической крови по методу Boum (1986). Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета статистических программ STATISTICS 6.0. Определялись параметры вариационного ряда; достоверность различий между показателями оценивалась с применением непараметрического критерия Вилкоксона. Для изучения взаимосвязей между показателями использовался непараметрический коэффициент корреляции Кендалла.В начале wash-out периода одномоментно отменялись оральные формы нейролептиков, а по истечению 4-5 дней - корректоры экстрапирамидных расстройств. У больных определялись базальные значения исследуемых показателей, после чего больные рандомизировались в четыре группы: в контрольной группе (n=25) назначался галоперидол 5- 10 мг\сут; в 1й терапевтической группе (n=24) назначался рисперидон 2-4 мг\сут; во 2ой терапевтической группе (n=29) назначалась комбинация галоперидола 5- 10 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г; в 3ей терапевтической группе (n=28) назначалась комбинация рисперидона 2- 4 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г. В ходе исследования было выявлено, что характер ответа на фармакотерапию типичным нейролептиком, атипичным нейролептиком и их комбинациями с иммунотропным средством циклофероном зависел от клинического варианта дефицитарных расстройств. Поэтому для анализа психопатологических показателей и показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита в каждой группе было выделено по 2 подгруппы: подгруппа 1а- больные с астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут; подгруппа 1б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5-10 мг\сут; подгруппа 2а- больные с астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут; подгруппа 2б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут; подгруппа 3а- больные с астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут и циклоферон; подгруппа 3б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие галоперидолом 5-10 мг\сут и циклоферон; подгруппа 4а- больные с астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и циклоферон; подгруппа 4б- больные с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и циклоферон. В ходе анализа иммунологических показателей нами не было выявлено зависимости их исходных значений или динамики на фоне терапии от клинического варианта дефицитарных расстройств, в связи с чем анализ их динамики проводился в четырех описанных выше группах. Дозы нейролептиков подбирались индивидуально в зависимости от варианта дефицитарных расстройств, наличия остаточной продуктивной симптоматики и анамнестических данных о переносимости нейролептиков.^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯВ третьей главе представлены результаты анализа динамики клинических проявлений шизофрении и показателей шкалы SANS у больных с различными вариантами дефицитарной симптоматики при назначении различных схем лечения. У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших галоперидол 5- 10 мг\сут, достоверное (p У пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших галоперидол 5-10 мг\сут, отмечалось достоверное (p У пациентов с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших рисперидон 2- 4 мг\сут, отмечалось достоверное (p У пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших рисперидон 2- 4 мг\сут, отмечалась разнонаправленная динамика показателей шкалы SANS: наряду с достоверным (p У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию галоперидола 5-10 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p У больных с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию галоперидола 5-10 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p У больных с астено- апатическим вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию рисперидона 2-4 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p У больных с психопатоподобным вариантом дефицитарной симптоматики, получавших комбинацию рисперидона 2-4 мг\сут и циклоферона, отмечалось достоверное (p У больных подгрупп 3а, 3б, 4а, 4б, получавших терапию комбинациями циклоферона и нейролептиков, отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции: 1. Болезненность в местах внутримышечного введения препарата- отмечалась у 23 пациентов (40,4% от общего числа), проходила самопроизвольно к третьей- четвертой инъекции без медикаментозной коррекции. 2. Повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37,5- 37,7 гр.С)- наблюдалось после первой инъекции у 18 пациентов (31,5% от общего числа), купировалось приемом внутрь парацетамола в дозе 500 мг однократно.^ В четвертой главе представлены результаты анализа динамики показателей иммунограммы больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при применении различных схем лечения. Установлено, что у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики до назначения психофармакотерапии в сравнении с нормой снижены общее количество лимфоцитов (как абсолютное, так и относительное), а за счет этого и абсолютные количества всех субпопуляций лимфоцитов (общие Т-лимфоциты, Т- хелперы, Т- супрессоры, В- клетки). В структуре субпопуляций лимфоцитов отмечается повышение относительного количества Т- клеток и Т клеток– хелперов. Иммунограмма больных в базальных условиях соответствовала состоянию общей иммуносупрессии в сочетании с активацией аутоиммунных процессов. У больных, получавших монотерапию галоперидолом, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p У больных, получавших монотерапию рисперидоном, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p У больных, получавших комбинацию галоперидола и циклоферона, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p У больных, получавших комбинацию рисперидона и циклоферона, в сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p Таким образом, циклоферон снижает негативное влияние как галоперидола, так и рисперидона на показатели иммунограммы больных. Возможно, снижение частоты побочных эффектов галоперидола и рисперидона на фоне их комбинированного применения с циклофероном является следствием иммунотропного действия циклоферона.^ В пятой главе представлены результаты анализа динамики показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при применении различных схем терапии. Динамика времени выполнения Trail Making Test (время выполнения первой части отражает концентрацию внимания, способность к ориентации в пространстве и зрительно- моторную координацию, а время выполнения второй части- также состояние рабочей памяти и функций планирования и контроля деятельности) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 1. Рисунок 1. Динамика времени выполнения Trail Making Test у больных с различными вариантами дефицитарной симптоматики при применении различных схем терапии. Обозначения: Т1- время выполнения первой части теста, Т2- время выполнения второй части теста. Названия подгрупп см. Материалы и методы. Из приведенных на рис. 1 данных видно, что динамика времени выполнения Trail Making Test в подгруппах с различными вариантами дефицитарных расстройств при применении различных схем терапии совпадала с динамикой психопатологических показателей. Так в подгруппах 1а (астено- апатический вариант дефицитарной симптоматики + монотерапия галоперидолом) и 2б (психопатоподобный вариант дефицитарной симптоматики + монотерапия рисперидоном), где отмечалось клиническое ухудшение состояния больных и рост глобальных оценок по части кластеров шкалы SANS, отмечалось достоверное (p Динамика показателей теста речевой беглости- количества ответов больного (показатель продуктивности ассоциативных процессов) и количества ошибочных ответов (показатель выраженности структурных расстройств мышления) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 2. Рисунок 2. Динамика показателей теста речевой беглости при применении различных схем терапии. Обозначения: N- число продуцированных ассоциаций, M- количество ошибок. Названия подгрупп см. Материалы и методы. Из приведенных на рис. 2 данных видно, что статистически достоверной динамики числа ошибочных ассоциаций при применении всех исследованных схем лечения не отмечалось, что свидетельствует о принадлежности структурных расстройств мышления к первичной дефицитарной симптоматике и их фармакорезистентности. Уровень ассоциативной продуктивности больных изменялся по тем же закономерностям, что и показатели Trail Making Test. В подгруппах, где отмечалась отрицательная динамика психопатологических показателей (1 а и 2 б), отмечалось достоверное (p Динамика показателей других использовавшихся нами тестов нейрокогнитивного дефицита- «Шифровка», «Лабиринты», теста на запоминание 10 слов, теста Струпа, теста Бентона,- подчинялась тем же закономерностям, что и динамика показателей двух рассмотренных тестов. В том числе, при применении изучавшихся нами схем лечения не отмечалось статистически достоверных сдвигов следующих показателей: времени выполнения второй карты теста Струпа, оценки теста «Лабиринты», оценки теста «Шифровка», что свидетельствует о тесной взаимосвязи указанных показателей с первичными дефицитарными расстройствами.^ В шестой главе отражены результаты корреляционного анализа взаимосвязей психопатологических и иммунологических показателей при применении различных схем терапии. Установлено, что анализ корреляций психопатологических и иммунологических показателей не позволяет выявить четкую направленность взаимозависимостей данных показателей, поскольку коэффициенты корреляций имеют различную степень выраженности, а также различный знак. Однако, сам факт выявления корреляционных взаимосвязей психопатологических и иммунологических показателей, на наш взгляд, свидетельствует о вовлечении иммунных механизмов как в патогенез шизофрении, так и в реализацию клинического эффекта психофармакотерапии.ВЫВОДЫ Монотерапия типичным нейролептиком галоперидолом больных с психопатоподобным вариантом дефекта приводит к статистически достоверному (p При монотерапии атипичным нейролептиком рисперидоном у пациентов с астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств отмечается статистически достоверное (p При сочетанном назначении галоперидола и циклоферона у пациентов с психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств отмечалось достоверное (p<0,05) снижение глубины дефицитарных расстройств по 5 кластерам шкалы SANS, более выраженное, нежели при монотерапии галоперидолом. У пациентов с астено- апатическим вариатом дефицитарных расстройств отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств в 2 кластерах шкалы SANS- «Алогия» и «Нарушения внимания». Таким образом, комбинация галоперидола с циклофероном является наиболее эффективной схемой лечения при психопатоподобном ва