На правах рукописи УДК 616.379 – 008.64:(612.22 + 577.121)ДЕМИДОВ ЮРИЙ ИВАНОВИЧГАЗООБМЕН, МЕТАБОЛИЗМ И ФИЗИЧЕСКАЯ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА14.00.05 – «Внутренние болезни» 14.00.03 – «Эндокринология»АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наукМосква – 2009Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стома-тологический университет Минздравсоцразвития РФ» Научный консультант: академик РАМН, профессор Соколов Евгений Иванович^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический универ-ситет Минздравсоцразвития РФ») доктор медицинских наук, профессор ^ Александров Олег Васильевич (ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздрав-соцразвития РФ») доктор медицинских наук, профессор ^ Сыркин Абрам Львович (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия Минздравсоцразвития РФ»)Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский областной научно-исследователь-ский клинический институт Минздравсоцразвития РФ» Защита диссертации состоится "____" ___________ 2009 года в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Москов-ский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоц-развития РФ» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государствен-ного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан "____" _______________ 2008 г.Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н. - 1 - ^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫА к т у а л ь н о с т ь п р о б л е м ы Сахарный диабет (СД) и его осложнения занимают чрезвычайно важное место как в структуре эндокринной патологии, так и в современной клинике внутрен-них болезней. По информации экспертов Международной Диабетической Феде-рации [Diabetes Atlas, 3rd edition, 2006] в мире насчитывается 246 миллионов больных СД 1-го и 2-го типов в возрасте 20-70 лет, что составляет 6% этой воз-растной группы населения. На страницах современной медицинской печати весьма широко освещены стратегические проблемы альтерации при СД сердечно-сосудистой системы, по-чек и мочевыделительного тракта, изменений со стороны органов зрения, нерв-ной системы, опорно-двигательного аппарата [Аметов А.С., 1998; Дедов И.И. и соавт., 1998; Балаболкин М.И., 2000; Миленькая Т.М. и соавт., 2000; Шестако-ва М.В., 2000; Mogensen C.E., 1983; Fisher B.M. et al., 1986; Isaia G. et al., 1988; Kohner E., Porta M., 1989; Aronson D., Burger A.J., 2001]. Несомненно, что респи-раторная система (РС) также является реальной "мишенью" осложнений при СД, так как лёгкие имеют развитую сосудистую сеть, большую площадь эпителиаль-ной поверхности и интенсивно функционирующий соединительнотканный кар-кас. Работы по изучению функции внешнего дыхания (ФВД) при СД-1 за более чем 30-летний период научного поиска достаточно немногочисленны [Абеле- ва Н.Ю., 1982; Селимханова Х.Х.К., 1988; Андросова Т.А., 1992; Schuyler D.E. et al., 1976; Schernthaner G. et al., 1977; Sandler M. et al., 1982; 1990; Primhak R. et al., 1987; Lange P.et al., 1989; 1990; 2002; Ramirez L.C. et al., 1991; Schnack C. et al., 1996; Ljubic S.et al., 1998; Minette P.et al., 1999; Benbassat C.A. et al., 2001; Massmoudi K. et al., 2002; Boulbou M.S. et al., 2003; Walter R.E. et al., 2003], их ре-зультаты всё ещё остаются неоднозначными в вопросах об основных типах на-рушения механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких, а также степени влияния тяжести проявлений эндокринопатии и качества её метаболи-ческого контроля на значения ключевых параметров, характеризующих состоя-ние дыхательной системы. В доступных литературных источниках отсутствует -2- информация о характеристиках механических свойств РС и газообменной функ-ции лёгких при впервые выявленном сахарном диабете 1-го типа (ВВСД-1). Не-достаточно разработанной остаётся задача определения особенностей влияния декомпенсированного кетоацидоза (ДКА) и метаболических проявлений хрони-ческой почечной недостаточности (ХПН) при СД-1 на систему газотранспорта (СГТ), что является важным практическим вопросом, учитывая роль лёгких в поддержании кислотно-основного состояния (КОС) и элиминации вредных по-бочных продуктов метаболизма в ургентных ситуациях. Противоречивость результатов исследования ФВД при СД-1 не даёт возмож-ности выделить конкретные механизмы и этапы формирования диабетической пневмопатии (ДП) и наметить пути коррекции расстройств СГТ с целью предуп-реждения прогрессии сосудистых и тканевых нарушений. Нельзя не отметить и тот немаловажный факт, что в настоящее время лёгкие рассматриваются как весьма перспективный плацдарм для альтернативного ингаляционного пути введения инсулина [Kipnes M. et al., 1999; Uchigata Y., 2001; Selam J.L. et al., 2003], в связи с чем анализ функциональных характеристик РС при диабете явля-ется весьма актуальным и востребованным. Изучение толерантности к физической нагрузке у пациентов с СД на протяже-нии последних нескольких десятилетий привлекает внимание отечественных и зарубежных исследователей как важная практическая и теоретическая проблема [Иванущак Н.И. и соавт., 1990; Солун М.Н. и соавт., 1990; Жестовский С.С., 1997; Озёрная Т. В. и соавт., 1997; Airaksinen J.K. et al., 1985; Baraldi E. et al., 1992; Barkai L. et al., 1996; Wasserman K. еt al., 2002]. Единодушно признавая факт снижения физической работоспособности (ФР) при диабете, учёные расхо-дятся во взглядах на причины лимитирования мышечной деятельности при дан-ном заболевании. Это не позволяет проводить комплексную патогенетическую терапию с учётом раннего выявления осложнений, последующим применением оптимального реабилитационного режима мышечных нагрузок и негативно ска-зывается на профессиональном статусе пациентов с СД-1, существенно снижая качество их жизни. Вопрос о взаимосвязи тяжести течения СД, его метаболичес- -3- кого контроля и основных причин ограничения толерантности к физической нагрузке нуждается в дальнейшем анализе. Несмотря на то, что одним из приоритетных направлений клинической физи-ологии в настоящее время является исследование характера потребления основ-ных питательных субстратов в условиях физической нагрузки при различных за-болеваниях [Айсанов З.Р., 1994; Wasserman K. et al., 2002], оценка закономернос-тей динамики утилизации углеводов и жиров в процессе аэробной деятельности при СД-1 изучена не в полной мере [Colberg S.R. et al., 1996; Martin I.K. et al., 1995; Ward S.A. et al., 1999]. Таким образом, учитывая вышеизложенное, комплексное изучение СГТ, эс-сенциального термогенеза, утилизации энергетических субстратов, гемодинами-ческой, вентиляционной и метаболической составляющей адаптации организма к нагрузке с целью верификации механизмов снижения ФР при СД является актуальной научной проблемой, имеющей важное практическое значение в раз-работке научно обоснованных лечебно-профилактических мероприятий, спо-собствующих повышению качества жизни больных диабетом. Ц е л ь и с с л е д о в а н и я Изучение состояния системы газотранспорта и механизмов снижения физи-ческой работоспособности у больных сахарным диабетом 1-го типа в зависимос-ти от степени нарушений метаболизма и выраженности осложнений данного за-болевания.З а д а ч и и с с л е д о в а н и я 1. Выяснить специфику воздействия диабетического кетоацидоза на энергооб-мен, утилизацию метаболических субстратов, вентиляционный паттерн, гемоди- намику и газовый состав артериализированной капиллярной крови у лиц с впер-вые выявленным сахарным диабетом 1-го типа. 2. Исследовать состояние механики внешнего дыхания, структуры общей ём- кости лёгких, диффузионной способности, кислородного статуса и вентиляцион-но-перфузионных отношений у больных сахарным диабетом 1-го типа.-4- 3. Установить степень влияния тяжести проявлений сахарного диабета 1-го ти-па на показатели механики внешнего дыхания и газообменной функции лёгких. 4. Изучить состояние системы газотранспорта, кислотно-щелочного баланса и основного обмена у больных сахарным диабетом 1-го типа с развитием хрони-ческой почечной недостаточности. 5. Оценить уровень физической работоспособности и механизмы лимитирова-ния переносимости нагрузки в зависимости от выраженности осложнений сахар-ного диабета. 6. Осуществить анализ характера и интенсивности субъективных симптомов, ограничивающих физическую активность у лиц с сахарным диабетом 1-го типа. 7. Проанализировать закономерности потребления основных источников энергообеспечения (жиры, углеводы) в аэробную фазу нагрузочного теста при сахарном диабете 1-го типа. 8. Разработать классификацию и диагностический алгоритм по детектирова-нию ведущих механизмов нарушения физической работоспособности у больных сахарным диабетом 1-го типа.Н а у ч н а я н о в и з н а и с с л е д о в а н и я В настоящей работе на основании комплексного изучения различных звеньев газообменной функции лёгких, включавших в себя анализ механики внешнего дыхания, структуры общей ёмкости лёгких (ОЕЛ), диффузионной способности, кислородного статуса при СД-1, впервые сформулировано представление об эта-пах возникновения и прогрессирования ДП. Выяснено значение альтерации аль-веолярно-капиллярной мембраны (АКМ), возникновения гиперинфляции лёгких и развития рестриктивного вентиляционного дефекта (РВД) в патологии дыха-тельной системы при СД-1. Установлено, что ранним функциональным проявлением ДП является сниже-ние фактора переноса окиси углерода в режиме однократной задержки дыхания (TLCOsb), который ассоциируется с начальными клиническими проявлениями микроангиопатии (МАП). Показано, что ограничительный тип нарушения меха-ники внешнего дыхания возникает в развёрнутой стадии поздних осложнений -5- диабета (ПОД), чему способствует неудовлетворительный метаболический кон-троль заболевания, приводящий к развитию и эволюции МАП, нейропатии. Это вызывает не только прогрессирование альвеолярно-капиллярного блока, но и вовлечение в патологический процесс лёгочного кровотока и формирование РВД, с наиболее выраженными нарушениями всех звеньев СГТ в условиях раз-вития ХПН. Продемонстрировано, что ДКА в дебюте заболевания обусловливает форми-рование гипервентиляционного синдрома и возникновение лёгочной гиперин-фляции (как ответной реакции РС в условиях интенсификации обменных про-цессов при кетогенезе) и их активную роль в компенсации ацидоза и элимина-ции токсических продуктов из организма. Применение концепции "The Deep Pic-ture" – "Углублённая картина" [Siggaard-Andersen O. et al., 1995] позволило за-фиксировать существенную гипероксию тканевых структур при развитии ДКА, а посредством непрямой калориметрии подтверждено значительное увеличение расходования энергии и возрастание роли жиров и кетонов в поддержании жиз-неспособности организма в данной критической ситуации. Зафиксировано нару- шение проницаемости АКМ у больных СД-1, происходящее у ряда лиц уже в де-бюте заболевания, при манифестации эндокринопатии в виде ДКА. Впервые выполнено комплексное сравнительное исследование ФВД, процес-сов адаптации/дезадаптации кардиореспираторной системы к физическим наг-рузкам с установлением механизмов ограничения ФР у лиц с ВВСД-1 и длительно текущим СД-1 (ДТСД-1) в зависимости от характеристик манифес-тации заболевания и степени тяжести долгосрочных осложнений эндокринопа-тии. Показано лимитирующее влияние на толерантность к физической нагрузке при СД-1 как элементов, определяющих кардиореспираторную функцию (цент-ральная гемодинамика, вентиляционная и диффузионная способность лёгких), так и факторов, связанных с нарушением конечной фазы доставки О2 к тканям (патология периферического артериального русла, снижение утилизации кисло-рода мышцами в результате дефекта гликолитических и митохондриальных ферментных систем). При ВВСД-1, а также у пациентов с отсутствием поздних -6- диабетических осложнений или с их начальными проявлениями лимитирование ФР происходило в результате превалирующего влияния гемодинамических фак-торов (преждевременное наступление анаэробного порога, достижение предель-но допустимого значения частоты сердечных сокращений) или обусловливалось преимущественным нарушением потребления мышцами кислорода в результате дефекта гликолитических или митохондриальных ферментов. По мере эволю-ционной прогрессии проявлений МАП сохранял свою значимость гемодинами-ческий механизм нарушения ФР, при этом у ряда пациентов выявлена, как одна из причин ограничения толерантности к нагрузке патология периферических артерий. У больных с развёрнутыми проявлениями долгосрочных осложнений диабета отмечено сочетание циркуляторно-метаболического и респираторного механизмов лимитирования ФР. При тяжёлом течении ДТСД-1 в ряде случаев наблюдалось совместное возникновение циркуляторного и вентиляционного пределов с развитием значимой десатурации артериализированной капиллярной крови. Впервые осуществлён анализ утилизации основных питательных субстратов при физической нагрузке у больных ВВСД-1 и ДТСД-1. Отмечено, что в аэроб-ной фазе нагрузки при диабете имеет место существенное возрастание темпов использования в энергопродукции углеводов и сниженная способность миоцитов к окислению жирных кислот (ЖК). Это приводит к более быстрому истощению запасов мышечного гликогена, а в результате избыточной продукции двуокиси углерода происходит ускоренное закисление биологических сред с прогрессив-ным чрезмерным ростом вентиляционных потребностей организма. На основа-нии полученных данных разработаны диагностические критерии по идентифика-ции основных механизмов ограничения ФР при СД-1.П р а к т и ч е с к а я з н а ч и м о с т ь и с с л е д о в а н и я Полученные результаты расширяют и углубляют современные представления о нарушениях РС у больных СД-1, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений диабета и прогнозе его течения. Определение состояния ФР -7- у пациентов с СД-1 позволяет индивидуально решать вопросы об их профессио-нальной пригодности для различных видов трудовой деятельности. Детектирование преимущественных механизмов лимитирования толерантнос-ти к физической нагрузке оказывает несомненную помощь врачам-интернистам в комплексной оценке статуса кардиореспираторной системы, улучшает качест-венные характеристики клинического обследования больных СД-1 и приводит к выявлению ранних патологических сдвигов со стороны аппарата газотранспорта с целью их своевременной и адекватной коррекции. Внедрение в широкую прак-тику ВЭМ-исследования способствует объективизации анализа ФР у лиц с СД, что необходимо для их рационального трудоустройства и определения качества долгосрочного метаболического контроля заболевания и эффективности реаби-литационных мероприятий. Результаты определения соотношения утилизации питательных субстратов в условиях покоя, наряду с данными мониторинга гликемии, содержания гликози-лированного гемоглобина, дают возможность более полно оценивать качество метаболического контроля диабета, а в условиях кетоацидоза вместе с парамет- рами кислородного статуса и кислотно-основного равновесия позволяют решить важную задачу оптимизации интенсивной терапии этого жизнеугрожающего состояния. Комплексная оценка СГТ, анализ обмена веществ в условиях покоя и в про-цессе ВЭМ-тестирования необходимы для разработки индивидуальных прог-рамм дозированных физических нагрузок, как одного из важнейших направле-ний в структуре лечебно-оздоровительных мероприятий при диабете, ориенти-рованных на улучшение качества жизни этой категории больных. О с н о в н ы е п о л о ж е н и я, в ы н о с и м ы е н а з а щ и т у 1. Декомпенсированный диабетический кетоацидоз характеризуется значи- тельным увеличением расходования энергии с повышением утилизации жиров и кетонов, развитием гипервентиляционного синдрома с повышением воздушнос-ти лёгких и существенной гипероксией периферических тканевых структур. 2. Диабетическая пневмопатия, сопровождающаяся расстройством газообме- -8- на и нарушением механики внешнего дыхания, является одним из поздних ос-ложнений сахарного диабета 1-го типа. 3. Повышенный риск альтерации респираторной системы при диабете обус- ловлен метаболическими нарушениями и связанными с ними осложнениями ос- новного заболевания. 4. Специфическими чертами расстройства функции внешнего дыхания при СД-1 являются: а) ухудшение газообмена вследствие снижения активно функ-ционирующего объёма лёгких и неравномерности регионарных отношений аль- веолярной вентиляции и капиллярного кровотока в лёгких; б) рестриктивный вентиляционный дефект. 5. Состояние физической работоспособности при сахарном диабете 1-го типа определяется качеством долгосрочного метаболического контроля заболевания. 6. Основной причиной лимитирования толерантности к физической нагруз-ке при диабете является возникающее уже в дебюте заболевания нарушение ути-лизации кислорода мышцами, а по мере развития поздних осложнений к цирку- ляторно-метаболическому типу снижения физической активности присоединя-ются кардиореспираторные механизмы ограничения работоспособности. 7. Расстройство метаболического ответа у больных диабетом на физическую нагрузку определяется ускоренным темпом утилизации углеводов и ранним пе- реключением кислородзависимых процессов на анаэробный гликолиз. 8. Комплексное исследование функции внешнего дыхания и системы газо- транспорта в процессе нагрузочного тестирования позволяет выявить ведущие механизмы снижения физической работоспособности у больных сахарным диа-бетом 1-го типа, что даёт возможность более полно судить о тяжести проявлений заболевания и прогнозе его развития.В н е д р е н и е р е з у л ь т а т о в р а б о т ы в п р а к т и к у Полученные теоретические и практические данные внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения ГКБ № 70. Анализ ФР и детектирова-ние основных механизмов ограничения толерантности к физической нагрузке с помощью прикладной программы "Intelli Support" у больных диабетом, исполь- -9- зуется в решении экспертных вопросов о профессиональной пригодности паци-ентов к различным видам трудовой деятельности, определении эффективности осуществляемого лечения и реабилитационных мероприятий. Результаты исследования применяются в педагогическом процессе на кафед-ре факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государ-ственного медико-стоматологического университета.П у б л и к а ц и и По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Л и ч н о е у ч а с т и е Автором лично были осуществлены исследования основного обмена, механи-ки внешнего дыхания, диффузионной способности лёгких, кислородного стату-са, кислотно-основного равновесия артериализированной капиллярной крови, физической работоспособности при осуществлении стандартного теста с непре-рывно-нарастающей ступенчатой нагрузкой, исследование характера использо- вания метаболических субстратов при осуществлении программы с медленно--нарастающей нагрузкой. Соискателем проводился постоянный контроль качес-тва исследований. В ходе осуществления диссертационной работы обследовано 189 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и 36 здоровых добровольцев, с последующей интерпретацией и статистической обработкой основных парамет-ров газообмена, эссенциального термогенеза и физической работоспособности.А п р о б а ц и я д и с с е р т а ц и и Материалы диссертации представлены на конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, апрель 2001 г.), научно--практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, май 2003 г.), научно-практической конференции "Актуальные вопросы пульмоноло-гии" (Москва, январь 2004 г). Основные положения диссертации доложены на совместном заседании ка- федры факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ, кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, кафедры эндокринологии и диабетологии -10- лечебного факультета МГМСУ 27 февраля 2008 года. О б ъ ё м и с т р у к т у р а д и с с е р т а ц и и Диссертация изложена на 445 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследова-ния, 2 глав собственных наблюдений), заключения, выводов, практических реко-мендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 27 табли-цами. Библиография включает 512 источников (129 отечественных и 383 иност-ранных).С О Д Е Р Ж А Н И Е Р А Б О Т Ы^ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом для работы послужили результаты исследований, осуществлён-ные в эндокринологическом отделении ГКБ № 70 г. Москвы. Всего обследовано 189 пациентов (113 мужчин и 76 женщин) с СД-1, средний возраст которых составил 24,8±7,1 года. _______________________________________________________________________________________________________________________________пособности, кислородного статуса и вентиля-_________________________________________________________Больные представлены лицами с ВВСД-1 (48 человек) и ДТСД-1 (141 пациент). В контрольную группу вошли 36 здоровых добровольцев. В свою очередь пациенты с ВВСД-1 подразделялись на две группы: 1-ю груп-пу составили 15 больных (4 женщины и 11 мужчин, возраст 22,8±8,0 лет), мани-фестация заболевания у которых сопровождалась диабетической прекомой; 2-ю группу – 33 больных (11 женщин и 22 мужчины, возраст 21,9±5,5 года) с дебю-том СД-1 без ДКА. Больные ДТСД-1 в зависимости от степени выраженности долгосрочных ос-ложнений распределены в четыре группы: в 1-ю группу вошли 46 пациентов без объективных признаков ДМА (11 женщин и 35 мужчин, средний возраст 25,9±8,9 лет, стаж заболевания 5,1±2,9 лет); 2-ю группу составили 48 больных (23 женщины и 25 мужчин в возрасте 22,1±7,3 года, длительность заболевания 5,9±3,5 лет), у которых наблюдались начальные проявления ПОД в виде простой (непролиферативной) ретинопатии, с наличием доклинического этапа развития нефропатии, периферическая нейропатия характеризовалась отсутствием выра- -11- женного болевого синдрома и сопутствующих ей трофических нарушений; в 3-ю группу были включены 34 человека (19 женщин и 15 мужчин, средний возраст 25,0±7,7 лет, длительность заболевания 15,9±6,2 года) с тяжёлым течением диа- бета, что выражалось в развитии пре- и пролиферативной ретинопатии, нефро-патии, сопровождавшейся протеинурией и начальными явлениями снижения клубочковой фильтрации, артериальной гипертензией, периферической нейропа-тией с существенным болевым синдромом и расстройством трофики, выражен-ных проявлений автономной нейропатии, склонностью к кетогенезу и частым декомпенсациям эндокринопатии; 4-ю группу образовали 13 больных СД-1 (8 женщин и 5 мужчин, средний возраст 28,1±4,5 лет, продолжительность заболева-ния 20,3±6,4 года) тяжёлого течения с развитием ХПН. В исследовании участво-вали молодые пациенты с СД-1, в подавляющем большинстве некурящие, не контактировавшие в процессе профессиональной деятельности с аэрозолями токсико-раздражающего действия, без признаков первичной патологии РС. Спектр презентации клинических проявлений основного заболевания характери-зовался значительной широтой и разнообразием, что позволяло наиболее полно и достоверно оценить влияние тяжести его проявлений на состояние параметров, характеризующих ФВД, метаболизм, ФР и проследить их динамику от этапа ма-нифестации эндокринопатии до развития поздних осложнений диабета. В процессе осуществления работы проведено комплексное, многоэтапное об-следование больных СД-1 и лиц контрольной группы. С применением диагностического комплекса "Oxycon-Alpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) методом непрямой калориметрии осуществлялся анализ ха-рактеристик основного обмена: REE (% pred) – расходования энергии в покое, VO2 – потребления О2 (ml/min),VCO2 – выделения СО2 (ml/min), RER – отноше-ния респираторного обмена (RER=VCO2/VO2), соотношения утилизируемых энергетических субстратов (жиров, углеводов) [Ross R., 1989]; вентиляцион-ного паттерна: VT (ml) – дыхательного объёма, Bf (1/min) – частоты дыхания, VE (l/min) – минутной вентиляции; гемодинамики в покое: HR (1/min) – часто--12- ты сердечных сокращений, Qt (l/min) – минутного сердечного выброса, Psys и Pdia (mm Hg) систолического и диастолического артериального давления. Посредством газового анализатора серии "ABL-555" фирмы "Radiometr|Co-penhagen" (Дания) проводилось изучение кислородного статуса артериализиро- ванной крови: рО2 (mm Hg) – напряжения кислорода, ctO2 (mmol/l) – артериаль- ной концентрации общего кислорода, p50 (mm Hg) – напряжения О2 при 50% де- сатурации крови, px (mm Hg) – напряжения экстракции артериального кислоро-да, Lactat (mmol/l) – концентрации лактата в плазме крови и КОС: pH – отри- цательного логарифма активности йонов водорода, SBC (mmol/l) – стандартно- го бикарбоната, SBE (mmol/l) – стандартного избытка (дефицита) оснований. Исследование механики внешнего дыхания выполнялось с помощью бодипле-тизмографа "Bodyscreen-II" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) и включало в себя спирометрию с оценкой скоростных и статических лёгочных параметров: FVC (% pred) – форсированной жизненной ёмкости лёгких, FeV1 (% pred) – объёма форсированного выдоха за первую секунду; индекса Тиффно (% pred), FeF25-75 (% pred) – средней объёмной скорости между 25 и 75% FVC; общей ёмкости лёгких TLC (% pred) и её структуры: VCIN (% pred) – жизненной ёмкости лёг-ких, RV (% pred) – остаточного объёма лёгких, RV/TLC (% pred) – отношения RV к TLC. Оценка диффузионной способности лёгких (ДСЛ) для окиси углерода в ре-жиме однократной задержки дыхания TLCOsb (% pred) и устойчивого состояния TLCOss (% pred) проводилась на аппарате "Transferscreen-II" фирмы "Erich Jaeger" (Германия). Определение ФР выполнялось в условиях непрерывно-нарастающей ступен-чатой нагрузки [Wasserman K.et al., 1987] с помощью программируемого велоэр-гометра "ER 900" и диагностического комплекса "Oxycon-Alpha" фирмы "Erich Jaeger" (Германия) с динамическим анализом газообмена, мониторингом гемо-динамики, дыхательного паттерна, а также гликемии, газового состава и КОС артериализированной капиллярной крови; исследование характера использова-ния метаболических субстратов в процессе мышечной деятельности выполня- -13- лось при осуществлении программы с медленнонарастающей нарузкой [Айса- нов З.Р., 1994]. Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с при-менением дисперсионного вида анализа и t-теста Стьюдента для множественных сравнений с поправкой Бонферрони. Вычисления проводились с использованием программы "Biostat". Определялись следующие величины: объём выборки (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (σ), критерий Стьюдента (t), дос-товерность (р). Достоверными считались только те значения, вероятность ошиб-ки которых была меньше 5 % (р^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При исследовании метаболизма в покое в условиях манифестации ВВСД-1 выявлено существенное повышение REE, с подавляющим перевесом утилиза-ции жиров и кетонов в обеспечении жизнеспособности организма, в наибольшей степени нарушение обмена веществ проявлялось в 1-й группе (таблица 1). Обнаруживаемый при декомпенсации диабета структурный субстратный ме-таболический дисбаланс, когда углеводы становятся малодоступными для пот-ребления клетками в ситуации абсолютной инсулиновой недостаточности, ведёт к резкому увеличению VO2, что вызвано практически полной монополизацией жирами роли главного поставщика энергии. При манифестации ВВСД-1 оп-ределялось существенное повышение VE, изменение вентиляционного паттерна в виде одновременного роста Bf, VT в 1-й группе и преимущественного увеличе-ния частоты дыхания во 2-й группе, что свидетельствует об ответной реакции дыхательной системы, направленной на респираторную коррекцию декомпенси-рованного и субкомпенсированного метаболического ацидоза в соответствую-щих группах. Гипервентиляционный паттерн наиболее ярко проявлялся у боль- ных ВВСД-1 с ДКА, сочетаясь с формированием существенных вентиляционно--перфузионных несоответствий. Со стороны сердечно-сосудистой системы при ВВСД-1 отмечено развитие гиперкинетического синдрома с максимальной выра- -14- Т а б л и ц а 1Показатели основного обмена, легочной вентиляции, гемодинамики, кисло-родного статуса и кислотно-основного состояния у больных ВВСД-1 (М ± σ) Показатели ^ 1-я группа (n=15) 2-я группа (n=33) Контрольная группа (n=36) Манифестация диабета Компенсация диабета Манифестация диабета Компенсация диабета REE % pred 137,1±18,4**** 98,5±7,5 s 117,2±16,6**** 104,0±9,4 s 102,2±7,1 VO2 ml/min 330,6±76,0**** 224,6±18,2 s 269,6±46,4**** 236,2±19,7 s 233,9±19,1 RER 0,695±0,056**** 0,863±0,033 s 0,729±0,016**** 0,845±0,030 s 0,850±0,035 углеводы % 3,05±7,27**** 54,5±11,0 s 9,53±5,48**** 48,5±10,1 s 49,9±11,7 жиры % 96,95±7,27**** 45,5±11,0 s 90,47±5,48**** 51,5±10,1 s 50,1±11,7 VE % pred 273,6±59,6**** 78,0±18,8 s 94,9±30,4*** 79,6±19,3 s 76,0±19,2 Bf/min 28,5±2,9**** 13,9±3,3 s 17,4±3,3** 14,2±3,6 s 14,8±3,1 VT pred 192,7±42,4**** 112,8±38,4 s 101,4±24,9 102,6±26,3 ns 104,1±34,2 VD/VT 44,0±9,6**** 30,2±4,4 s 35,8±6,8**** 30,4±4,8 s 29,5±4,4 HR/min 124,2±17,8**** 74,5±10,7 s 99,3±16,5**** 78,4±11,0 s 78,2±9,4 Qt l/min 13,2±3,3**** 5,21±0,42 s 6,90±1,09**** 5,44±0,55 s 5,28±0,50 pO2 mm Hg 78,4±7,5 76,3±3,0 ns 77,5±5,9 76,9±3,1 ns 78,2±3,7 ctO2 mm Hg 9,51±1,04* 8,53±0,68 s 8,83±0,72 8,62±0,62 ns 8,89±0,58 p50 mm Hg 34,0±3,3**** 25,1±0,8 s 27,5±0,5**** 25,8±0,7 s 25,7±0,5 px mm Hg 51,0±4,6**** 34,3±1,3 s 38,3±2,1**** 34,8±1,9 s 34,9±0,9 Lactat mmol/l 1,84±0,5**** 1,04±0,36 s 1,07±0,31 1,09±0,41 ns 1,03±0,29 Glucose mmol/l 27,7±5,1**** 6,15±0,40**** s 13,9±4,8**** 6,35±0,31**** s 4,69±0,24 рН 7,096±0,100**** 7,428±0,020 s 7,348±0,026**** 7,426±0,022 s 7,419±0,013 SBC mmol/l 8,0±2,0**** 24,8±1,0 s 17,9±2,5**** 25,4±0,9 s 25,2±0,8 SBE mmol/l -23,7±4,3**** 0,64±1,20 s -8,03±3,6**** 1,11±1,18 s 0,71±1,07 Примечание. * – pженностью данных проявлений у пациентов с ДКА. При изучении О2-статуса с позиции концепции "The Deep Picture" [Siggaard-Andersen O. et al., 1995] у боль-ных ВВСД-1 не зафиксировано снижения поступления кислорода из лёгочной системы в кровоток (pO2), приемлемым являлся и его транспорт к тканям (ctO2), более того у ряда пациентов с ДКА концентрация общего кислорода крови ока-зывалась достоверно выше, по сравнению с контрольным уровнем, выходя за пределы верхней границы нормы (см. табл. 1). Высвобождение О2 (p50) в услови-ях кетогенеза при ВВСД-1 существенно повышалось, что вызывалось снижени-ем аффинитета гемоглобина к кислороду на фоне декомпенсированного в 1-й группе и субкомпенсированного во 2-й группе метаболического ацидоза. На по-тенциально избыточную способность артериальной крови к доставке О2 на пе- -15- риферию указывало и высокое значение конечно-капиллярного напряжения кис-лорода (px), выраженное в наибольшей степени при ДКА. Несмотря на чрезмер-ную доставку О2 кровью к клеточным структурам у больных ВВСД-1 с ДКА от-мечалось существенное увеличение концентрации лактата вследствие развития тканевой гипоксии, что сопровождалось смещением обмена веществ в область анаэробных процессов, в результате дисбаланса между кислородным запросом и реальной доставкой О2 на периферию. При достижении компенсации эндокри-нопатии у больных ВВСД-1 наблюдалась полная нормализация параметров рас- ходования энергии, кислородного потребления и утилизации основных метабо-лических субстратов, О2-статуса, КОС, кардиореспираторной составляющей СГТ. Таким образом, у больных ВВСД-1 в период манифестации эндокринопа-тии наиболее выражена именно тканевая гипоксия, при которой превалируют клеточные нарушения метаболизма, носящие транзиторный характер с реверсив-ными изменениями со стороны кислородтранспортной системы и кислотно-ос-новного статуса при осуществлении своевременной и адекватной заместитель-ной терапии. При исследовании основного обмена (ОО) и сопряженных с ним метаболи-ческих параметров в условиях компенсации углеводного обмена при ДТСД-1 не отмечено отклонений этих показателей от контрольного уровня среди больных без клинических признаков ДМА или начальными проявлениями ПОД (табли- ца 2). Напротив, тяжёлое течение СД-1 с развёрнутыми микрососудистыми аль-терациями, включавшее клиническую стадию диабетической нефропатии и на-личие ХПН, ассоциировалось со снижением расходования энергии и кислород-ного потребления в условиях покоя, а также с изменением структуры энергопро-дукции и повышением роли жиров в обеспечении эссенциального термогенеза. Наиболее выраженное снижение интенсивности обмена веществ и изменение утилизации метаболических субстратов зафиксировано у больных СД-1 с разви-тием почечной недостаточности. Анализ актуальной лёгочной вентиляции по отношению к должному значе-нию не выявил достоверных различий с контрольной группой в уровнях VE, Bf -16- и VT при ДТСД-1, однако во всех выделенных группах больных с изучаемой эндокринопатией определялось значимое повышение соотношения физиологи-ческого мёртвого пространства к дыхательному объёму, выраженное в наиболь-шей степени у пациентов 3-й и 4-й групп, что отражало неравномерность распре-деления вентиляции к кровотоку. Т а б л и ц а 2Показатели основного обмена, лёгочной вентиляции, гемодинамики, кисло-родного статуса и кислотно-основного состояния у больных ДТСД-1 (М ± σ) Показатели ^ 1-я группа(n=46) 2-я группа(n=48) 3-я группа(n=34) 4-группа(n=13) Контрольная группа (n=36) REE % pred 103,6±10,2 100,4±11,6 97,2±12,4* 88,3±15,7**** 102,2±7,1 VO2 ml/min 237,5±25,3 224,9±29,5 202,3±30,1**** 181,4±32,9**** 233,9±19,1 RER 0,846±0,044 0,837±0,038 0,830±0,033* 0,824±0,036* 0,850±0,035 углеводы % 48,3±15,1 45,6±15,6 43,4±14,9* 41,3±15,4* 49,9±11,7 жиры % 51,7±15,1 54,4±15,6 56,6±14,9* 58,7±15,4* 50,1±11,7 VE % pred 78,4±17,3 71,0±13,2 69,9±12,5 73,9±15,3 76,0±19,2 Bf/min 14,6±2,9 15,0±3,2 15,2±3,2 15,3±3,3 14,8±3,1 VT % pred 114,8±26,8 97,9±25,4 92,2±22,3 96,8±18,5 104,1±34,2 VD/VT 34,7±9,8** 35,9±8,2**** 38,0±9,6**** 42,6±8,1**** 29,5±4,4 HR/min 82,5±11,6 97,0±11,2**** 94.7±12.1**** 86,5±8,1**** 78,2±9,4 Qt l/min 5,55±0,71 5,30±0,94 5,16±0,65 5,75±1,23 5,28±0,50 Psys mm Hg 114,9±12,8 113,3±12,5 112,2±17,2 145,9±20,3**** 111,4±10,9 Pdia mm Hg 73,3±12,9 74,7±12,7 88,3±12,0****