www.diplomrus.ru ® Авторское выполнение научных работ любой сложности – грамотно и в срок Содержание Оглавление. 1. Введение 12 Литературный обзор 32 1 Пирановые и пиперидиновые системы, замещенныепри С-4 атоме углерода 32 2, Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы, сочлененные с пятичленным кольцом и содержащие два и более гетероатома 72 2.1. Пирано-изоксазольные системы 72 2 2 Пирано-пиррольные, пиразольные, тиофеновые ипиперидин-пиразольные соединения 10Щ2 3. Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы сочлененные с шестичленным кольцом и содержащие один и более гетероатом 152 3.1 Пирано-пиридиновые системы 152 3 2 Пиперидин-пиридиновые производные и их аналоги 222 4. Декагидроизохинолиновые производные и ихтЬ фармакологическая активность 273 Обсуждение результатов 33 3.1 Синтез 1,3 - дикарбонильных соединений2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидонов-4 333 2 Алифатические и гетероциклические непредельныекетоны на основе пиперидина, тропана и а-тетралона 39 3 3 Регио - и стереохимические особенности взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля Синтез 1,5-дикарбонильных производных пиперидонов-4 433 3.1. Анализ конформационного поведения пиперидиновых,тропановых и азабицикло[3 3.1]нонановых производных 50 3 4 Дизайн и синтез новых потенциальныхлигандов ц - и 8-опиатных рецепторов 553.4.1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых идекагидроизохроменовых производных,аннелирование по Робинсону 583.5. Синтез пятичленных гетероциклов на основенепредельных кетонов тропана,пиперидина и а-тетралона 673.5.1. Синтез новых конденсированных биядерныхгетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильныхсоединений 703 6 Фармакологическая часть 784 Экспериментальная часть 83 4 1. Получение арилиденовых, 1,3-и 1,5-дикарбонильныхсоединений 84тг 4 1.1 Получение енаминов К-метилпиперидона-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 844 12 Синтез 1,3-дикарбонильных соединений2,2- диметилтетрагидропирана 854 2. Синтез замещенных халконов, как реагентовдля синтеза 1,5-дикарбонильных идекагидроизохинолиновых производных 864 3. Получение алифатических и гетероциклическихеноновых производных на основе1,2,5-триметилпиперидин-4-она, тропинона-3 и а-тетралона 884.4 Синтез 1,5-дикарбонильных соединений2,2-диметилтерагидропирана, N-замещенных пиперидинов, тропана и а-тетралона 894 5 Синтез азабицикло[3 3.1]нонан-9-онов 924 6 Получение декагидро-4а-оксиизохинолиновыхпроизводных на основе N-замещенных пиперидин-4-онов 944 6.1. Получение декагидро-4а-изохромена из2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 964 7 Гетероциклизация арилиденовых, 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 97 . 4 7.1. Синтез пятичленных конденсированных гетероцикловна основе диенона тропана 974 7 2 Синтез пирано[4,3-с]пиразольных ипирано[4,3-с]изоксазольных производных 984 7 3 Получение дигидропирано[4,3-Ь]пиридиновых и5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных 994.7.4 Получение конденсированных т> диазатрицикло[7.2 1 0~2,7~]додека-2,4,6-триенов 1004 8. Экспериментальная фармакологическая часть 1015 Приложение 1096 Выводы ПО 7. Список литературы 1111.Введение.Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с]пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез Р-дикарбонильныхсоединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не былиЦелью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-б-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц,- 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационного поведения 1,5-дикарбонильных соединений Л^-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную *0 активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов2Литературный обзор.2.1. Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при * С-4 атоме углерода.В литературе присутствует достаточное количество информации о производных пиранового ряда, замещенных в С-4 положении кольца Среди них существуют соединения, обладающие анальгетической, противовоспалительной, противорвотнои и антиаллергенной видами активностейДанных о биологической активности 4-замещенных аминосоединений тетрагидропиранового ряда в литературе очень мало1. С целью исследования биологических свойств таких аминов авторами2 были изучены некоторые пути синтеза С-4 замещенных 2,2-диметилтетрагидропирановых производных Было показано, что при взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-4-формилпирана 1 свинилацетиленом образуются непредельный спирт 2 Гидратация винилацетиленового карбинола 2 приводит к дивинилкетону 3, при взаимодействии которого с метиламином получают спиропирано-пипиридиновую систему 4 Взаимодействием альдегида 1 с цианистым водородом получают оксинитрил 5, гидрированием которого приходят к амину 6.Позднее была опубликована работа3, посвященная изучению присоединения N-метил-Р-аланиннитрила к а-бромпроизводнуму 2,2-диметилтетрагидропирана 7 с последующим гидрированием получающегося продуктаВг,В результате было получено новое спиропроизводное 2,2-диметилтетрагидропирана 8Авторами статьи4 проводилась работа по гетероциклизации этилового эфира а-этоксиметилен-Р-(2,2-диметилтетрагидропиранил-4)-Р-оксопропионовой кислоты 9 с рядом бинуклеофилов замещенными гидразинами, о-фенилендиамином, мочевиной, тиомочевиннойТаким образом было показано принципиальное различие в поведении эфира 9 к ряду бинуклеофильных частиц Установлено, что почти все синтезированные соединения в той или иной степени предупреждают клонические судороги и обладают транквилизирующим действиемПозднее в работе5 была изучена реакция эфира 2,2-диметилтетрагидропиранил-4-пропиоловой кислоты 14 с р-фторфенилгидразидом, которая приводит к эфирам изомерных тетрагидропиранилзамещенных 1-арилтриазокарбоновых кислот 15, 16 которые были разделены дробной кристаллизацией Не менее важными являются производные пиперидина, в большинстве своем применяющиеся в качестве антипсихотических, нейролептических и анальгетических средств В настоящее время проводится большое количество исследований в области синтеза и поиска новых лекарственных средств в ряду пиперидиновых производных В работе6 авторами были синтезированы новые азаспироалкенкарбоксилаты Взаимодействием 1-фенил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декана 17 с 1-этоксикарбонилпиперидоном-4, с последующим гидрированием промежуточного продукта, было получено соединение 19 являющееся потенциальным лигандом мускариновых рецепторовРеакцией ароматических альдегидов с Лг-(1,2,5-триметил-4-пиперидил)аминоэтанолом 20 образуются 3-(1,2,5-триметил-4-пиперидил)-2-арилзамещенные оксазолидины 21 с высокими выходами7 В аналогичной работе8 были синтезированы новые спиросоединения на основе тропинона-3 Реакцией тропан-3-она 22 с аминоэтанолом было получено основание Шиффа тропинона 23, каталитическое гидрирование которого при комнатной температуре приводит к смеси эндо- и экзо-изомеров 24 Полученный промежуточный продукт 24 был введен в реакцию циклизации с рядом ароматических альдегидов бензальдегид, 4-метоксибензальдегид, 4-бромбензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-К(СНз)2-бензальдегид в присутствии каталитических количеств р-толуолсульфокислоты Были получены 3-(2-арилоксазолидин-3-ил)тропаны 25-29NH2CH2CH2OHОН оR22 23 24 25-29Использование уретана 30 в качестве исходного соединения в конденсации с бензиламиноэтанолом приводит к образованию З-бензоилоксазолидин-2-спиро-3',8'-карбэтоксинортропанона 31.Pli Авторами9 было показано, что ряд синтезированных спиро[2//-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-7У-тетрагидронафтил производных, в частности, соединение 32, проявляют антиаритмическую активностьMeSO2NH 2.2. Конденсированные пирановые и пиперидиновыесистемы, сочлененные с пятичленным кольцомсодержащие два и более гетероатома.2.2.1. Пирано-изоксазольные системы.Известно, что многие производные изоксазолов обладают антибактериальными и антитуберкулезными свойствами10. В работе11 были синтезированы производные изоксазола 34, 35 При взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-5-формилпиран-4-она 33 с гидрохлоридом гидроксиламина цледяной уксусной кислоте при температуре 70-80°С образуются оба продукта 34 и 35 Было найдено, что при растворении 35 в холодной щелочи происходит его деструкция, приводящая к 2,2-диметилтетрагидро-5-нитрилтетрагидропиран-4-ону Соединение 34 в этих условиях остается без измененияО ОNH2OHHCIО 35Авторами12 была изучена реакция присоединения бензонитрилоксида и N-бензоилфенилнитрона к (5RS, б/?5)-6-этил-5,6-дигидро-5-метил-2Я-пиран-2-ону 36 Конечными продуктами в ходе этого превращения являются пирано-изоксазолидины 37, 38 Реакции протекают стереоселективно и приводят к образованию смн-продуктов по отношению к метальному заместителю в С(5)-положении пиранового кольца Было найдено, что метилирование нитроновых аддуктов метилиодидом в присутствии такого основания, как LDA, сопровождается раскрытием цикла с последующей рециклизациеи, приводящей к метилированому пирано-изоксазолидину Помимо синтетической части были проведены квантово-механические расчеты и предложены возможные конформации, в которых может находиться конечный продукт 37.Работа13 была посвящена синтезу 1,2-оксазольных производных пирана 40 Взаимодействием 3-ацетил-6,6-диметилдигидро-2#-пиран-2,4(3//)-диона 39 с гидрохлоридом гидроксиламина при нагревании реакционной смеси в пиридине было получено соединение 40 с высоким выходом Гидролиз 3,6,6-триметил-6,7-дигидро-4./7-пирано[3,4-аГ]изоксазол-4-она 40 в избытке гидразин-гидрата сопровождается раскрытием лактамового цикла и приводит к производному 41.Не менее интересной является работа14 в которой было показано, что синтезированная 6,6-диметил-6,7-дигидро-3//-пирано[4,3-с]изоксазол-4-карбоновая кислота 42 в дозе 200 мг/кг проявляет анальгетическую, противовоспалительную и антиаллергенную виды активностейО ХООН 42Взаимодействие этил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-гидрокси-6-метил-2-пирон-3 -ил)-2-бутеноата 43 с гидрохлоридом гидроксиламина в спирте при нагревании реакционной смеси в течение трех часов приводит к образованию только пираноизоксазольного производного 44 с высоким выходом15.N ОНCOOEt^ NH2OHHCI_ ЕЮНCOOEt 2.2.2. Пирано-пирольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-пиразольные соединения.Из литературных данных известно, что пирано-пирольная система была впервые* получена Карром16, и лежит в основе многих веществ, проявляющих различные виды фармакологической активности. Норавяном АС и сотрудниками17 была проведена целая серия реакций, приводящих к 2-амино-1-ацетил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетрагидропиролло[2,3-с]пирану 48 На первоначальном этапе была проведена реакция формилирования 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 1 с последующей его трансформацией в 5-аминоацетил-2,2-диметилтетрагидропиран-4-он 46 Взаимодействие последнего с малондинитрилом приводит к пирано-пирольной системе 47, нагреванием которой в пиридине получают свободное основание 48,О О QДругой интересной особенностью является создание пирано-тиофеновых гетероциклических систем. Целью работы18 было выяснение механизма протекания реакции и определение структуры промежуточного соединения, образующегося при синтезе 2-аминотиофена, конденсированного с шестичленным насыщенным гетероцикломо s CH2(CN)2 NC. r I S NCB~ > J 49 J 50Было показано, что промежуточными продуктами в исследуемой реакции являются ненасыщенные нитрилы, которые гетероциклизуются с серой приводя к производным 50.В работе19 была синтезирована новая серия пирано[3,4-с]пиразольных производных Взаимодействием производных фенацетилпиразолкарбоновой кислоты 52, полученной в результате гидролиза ее сложного эфира 51, с тионилхлоридом в бензоле привело к образованию пиранопиразольных производных 53 Ph. Ph. phEtOOC -NО Н 53Шантегрес Б. и Желин С 20 синтезировали ряд 3-оксо-2-фенил-6,7-дигидро-2Я-пирано[4,3-с]пиразольных производных, исходя из 4-ацетил-3-винил-2-пиразолин-5-онов 54. Полученные с хорошими выходом производные 54 были изучены в реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии серной кислоты Было показано, что реакция протекает гладко, без образования побочных продуктов, в течение 12 часов приводя к единственному продукту 55. Более поздняя работа21 посвящена исследованию реакции дихлорвинилпирана 56 с замещенными гидразинами приводящая только к пирано[4,3-с]пиразол-4(2//)-онам 57. В случае с алкилзамещенными производными гидразинов реакция приводит к образованию изомерных соединению 57 пирано[4,3-с]пиразол-4(2Я)-он°в 58NHNHCl CIAlk-NHNH,В работах22'23 были синтезированы антибиотики, содержащие в качестве основного фрагмента пирановый цикл. Полученные промежуточные системы (61) ВМ 123 yl и ВМ 123 у2 применяются при борьбе с грамм-отрицательными бактериями, а также используются как профилактические средства против инфекций В литературе существует немного работ, посвященных исследованию синтетических возможностей 1,3-дикарбонильных производных JV-замещенных пиперидинов и изучению биологической активности пиразолопиперидиновых производных. В работе24 было показано, что при взаимодействии морфолинового енамина Л^-ацетилпиперидона-4 (62) с рядом ацилирующих агентов и последующим гидролизом промежуточных производных получают 1,3-дикарбонильные соединения 63 Гетероциклизация 63 с замещенными производными гидразинов приводит к 4,5,6,7-тетрагидро-2//-пиразоло[4,3-с]пиридиновым соединениям 64 Фармакологические тесты показали, что все исследуемые 4,5,6,7-тетрагидро-2Я-пиразоло[4,3-с]пиридиновые соединения в той или иной степени проявляют анальгетическую, кардиотонизирующую и нейролептическую виды активностейОRCOCIR NH2NH2OHTV64Ac"' Ac "- AcСоединения 64 были детально исследованы ЯМР и ИК - спектральными" методами25 а также был проведен ряд теоретических расчетов стабильности таутомерных форм 64а и 64Ь методом CNDO/2. На основании полученных данных был сделан вывод, что образование таутомера 64а является более выгодным по сравнению с 64Ь.