12. Процессы ацилирования в химической технологии БАВ Ацилирование, т.е. введение в молекулу органического соединения ацильного остатка (-С=О), является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Ацильная группа может вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной защиты какой-либо химически лабильной группы (чаще всего –NH2), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств. Ацильные группы содержатся в составе многих лекарственных веществ. В этих случаях деацилирование происходит непосредственно в живом организме. При этом, как правило, по мере прохождения деацилирования образуется вещество с большей биологической активностью (обычно и с большей токсичностью), которое не могло быть введено в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам. По механизму и способам осуществления реакции ацилирования родственны реакции алкилирования.^ 1. Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование) Так же как и алкилирование, ацилирование является реакцией электрофильного замещения. Активным реагентом в этой реакции является катион RCO, который значительно более стабилен, чем алкилкатион. Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело: Выделены и охарактеризованы соли ацилия (например, борфторид ацетилия CH3COBF4). При проведении ацилирования по Фриделю-Крафтсу роль кислот Льюиса практически та же, что и в реакциях алкилирования: Кинетические исследования показывают, что наиболее вероятным реагентом является не свободный ацилий-катион, а биполярный комплекс. Кроме того, следует иметь в виду, что образующийся при ацилировании кетон образует комплексное соединение с кислотой Льюиса и таким образом извлекается из сферы реакции: Поэтому ацилирование по Фриделю-Крафтсу всегда проводят в присутствии значительного количества (не менее 1 моль на моль) кислоты Льюиса. В противном случае становится возможным образование вторичной активной частицы, способной ацилировать субстрат, а следовательно и образование побочных продуктов реакции: В аналогичных условиях ацилируются циклоалканы и алкены. В отличие от алкилирования при проведении реакций ацилирования перегруппировок не наблюдается, однако, при разветвленном радикале может отщепляться –С=О и проходит не ацилирование, а алкилирование более простым карбокатионом: При ацилировании алкенов наряду с продуктами ацилирования, образуются и продукты присоединения: Во многих случаях продукт присоединения может быть основным: Формилхлорид (HCOCl) является нестабильным соединением. Однако соответствующий ему ион образуется при пропускании в смесь ароматического соединения, хлористого алюминия и полухлористой меди, безводных окиси углерода и хлористого водорода (ацилирование по Гаттерману-Коху): Выходы альдегидов обычно составляют около 50-60%. В реакцию вступают конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы, галогенбензолы. Фенолы не реагируют. При проведении реакции под давлением (3-9 МПа, 25-60°С) выходы альдегидов достигают 90%. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю. По современным представлениям реакция протекает через промежуточное образование ацилиевого комплекса: Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора (реакция Вильсмайера): Формилированием по Вильсмайеру получают также альдегиды 5-членных ацидофобных гетероциклов: Ароматические о-гидроксиальдегиды получают взаимодействием фенолов с хлороформом в щелочном растворе (реакция Раймера-Тимана). Активным реагентом в этом процессе, по-видимому, является дихлоркарбен, который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью. Аналогично реагируют соответствующие производные хинолина, индола, тиазола и т.п.: Большая реакционная способность ароматического кольца фенолятов позволяет получать гидроксикислоты при взаимодействии безводных фенолятов с двуокисью углерода (реакция Кольбе-Шмидта). Процесс проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода. При этом образуется натриевая соль салициловой кислоты: В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса: В присутствии воды фенолят как сильное основание полностью диссоциирует, а потому реакция не проходит. Ацилирование фталевым ангидридом используется при синтезе фенолфталеина, применяющегося не только как индикатор, но и в качестве слабительного средства (пурген). Процесс проводят в присутствии хлорида цинка при температуре 100-105°С: Хлорид цинка используют также в синтезе гептилрезорцина:Кислоты и ангидриды кислот используют для С-ацилирования субстратов с повышенной реакционной способностью, в том числе для ацилирования пятичленных гетероароматических соединений с одним гетероатомом: Наиболее распространенным вариантом С-ацилирования в синтезе лекарственных веществ является использование хлорангидридов кислот с хлористым алюминием:^ 2. Ацилирование по атому азота (N-ацилирование) Ацилирование может иметь целью получение нового соединения, свойства которого во многом определяются наличием ацильного остатка. В других случаях введение ацильного остатка применяется как временная мера для защиты амино- или гидроксигруппы. В этом случае ацилирование играет вспомогательную роль. Замена водорода в амино- или гидроксигруппе ацильным остатком делает эту группу менее реакционноспособной и позволяет осуществлять такие превращения ацилированного продукта, которые при наличии свободной амино- или гидроксигруппы были бы невозможны. После проведения этих превращений ациламиногруппу снова превращают в аминогруппу. В качестве ацилирующих агентов применяются сами кислоты, их ангидриды, хлорангидриды, а в некоторых случаях – также эфиры и амиды кислот. Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят от природы ацилирующего агента. Очевидно, что чем больше положительный заряд на активном атоме углерода ацилирующего агента, тем легче и быстрее пойдет реакция: Если рассматривать ацилирующий агент где X = -OH, -Cl, -OАc и т.п., то чем больше электроотрицателен Х, тем труднее могут быть смещены от него электроны по направлению к ацильному радикалу и тем больший положительный заряд будет на карбонильном углероде. Таким образом, хлорангидриды должны обладать наибольшей ацилирующей способностью, ангидриды кислот должны быть более слабыми агентами, органические кислоты должны ацилировать еще слабее, а сложные эфиры должны обладать наименьшей активностью. Эти теоретические рассуждения хорошо согласуются с экспериментальными данными. Реакция ацилирования аминов карбоновыми кислотами является обратимой: Обратимостью этой реакции пользуются для "снятия" ацильной группы в тех случаях, когда ацилирование проводится для временной защиты аминогруппы (например, при реакции нитрования). Для сдвига равновесия вправо в случае ацилирования аминов кислотой целесообразно применять избыток кислоты или выводить образующуюся воду из сферы реакции (например, отгонять или связывать водоотнимающими средствами). Реакции ацилирования хлорангидридами и ангидридами кислот необратимы. Поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Формилирование аминов обычно проводят при нагревании амина с избытком муравьиной кислоты. В качестве примера можно привести формилирование анилина: Реакцию проводят в избытке муравьиной кислоты при нагревании до 150°С. Образующаяся при реакции вода отгоняется вместе с избытком муравьиной кислоты. Окончательную отгонку остатков муравьиной кислоты проводят в вакууме. Для формилирования можно применять не муравьиную кислоту, а ее амид (формамид), который получают из окиси углерода и аммиака: Ацетилирование анилина и его гомологов можно вести уксусной кислотой с добавкой бензола. Образующаяся по мере прохождения реакции вода отгоняется в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом. Ацилирование уксусной кислотой обычно ведут при температуре 110-115°С. В технике часто используют не только "ледяную" (100%-ную), но и 80%-ную уксусную кислоту, которую берут с 50%-ным избытком. После ацетилирования уксусной кислотой остается 2-3% непрореагировавшего амина, который доацетилируют уксусным ангидридом. Для более полного прохождения реакции ацилирования кислотой последнюю берут в избытке, либо отгоняют или связывают выделяющуюся воду, или же в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты. Значительно ускоряет реакцию также добавление минеральной кислоты, в качестве катализатора. При синтезе нафтизина -нафтилуксусную кислоту смешивают с концентрированной HCl (36%-ой), нагревают до 113-114°С и начинают отгонку воды с одновременным подъемом температуры. При 170-190°С отгонка воды прекращается, затем температуру повышают до 270°С. Таким образом проходит двойное ацилирование с замыканием цикла При синтезе сульфаниламидных препаратов ацетилирование используют для временной защиты аминогруппы: Энергичным ацилирующим агентом является уксусный ангидрид: Уксусный ангидрид применяется для ацетилирования ароматических аминов в тех случаях, когда ацилирование уксусной кислотой проходит медленно или продукт образуется с малым выходом. Ацилирование уксусным ангидридом обычно ведут при температуре 30-50°С. Ацетилирование уксусным ангидридом ускоряется при добавлении к реакционной массе небольших количеств серной, фосфорной или хлорной кислот: Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то образуется О-ацетильное и О,N-диацетильное производные: Ацетилирование уксусным ангидридом используют также в синтезе рентгеноконтрастного препарата триомбрин: и многих других. В том случае, когда реакцию нужно ускорить, ее проводят в присутствии серной кислоты Большое значение в химико-фармацевтической промышленности в качестве ацилирующего средства приобрел метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела: Метиловый эфир хлоругольной кислоты является сырьем для синтеза важнейшего промежуточного продукта в синтезе сульфамидных препаратов – фенилуретилана (карбметоксианилина): При обработке хлорсульфоновой кислотой фенилуретилан, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты): на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты: Хлорангидриды карбоновых кислот также являются хорошими ацилирующими средствами и часто используются для введения ацильного остатка при синтезе химико-фармацевтических препаратов. Для связывания выделяющегося хлористого водорода часто используют щелочные агенты. Интересным ацилирующим агентом является дихлорангидрид угольной кислоты (фосген). В зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, можно использовать как оба атома хлора, входящие в его молекулу, так и один:^ 3. Ацилирование по атому кислорода (О-ацилирование) Ацилирование гидроксигруппы проводится несколько реже, чем ацилирование аминогруппы. В качестве ацилирующих агентов применяются те же вещества, что и при ацилировании аминогруппы. Поскольку реакция с гидроксисоединениями идет менее энергично, для связывания выделяющейся воды или хлористого водорода применяют соответствующие реагенты. В ряде случаев при ацилировании кислотой для связывания выделяющейся воды применяют треххлористый фосфор (PCl3) или хлорокись фосфора (POCl3). Возможно, что в присутствии этих реагентов реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты. В качестве примера можно привести получение салола: При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют вещества основного характера или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы. Другой важной группой ацилирующих агентов являются ангидриды кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту: В ряде случаев ацилирование уксусным ангидридом ведут в смеси уксусной и серной кислот (например, при получении изафенина): Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре около 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы. В качестве примера можно привести два О-ацилирования из синтеза тропафена: Ацилирование карбоновыми кислотами обычно ведут в присутствии сильных минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту: