ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 1. Общая характеристика системы соединительной ткани Современные представления о структуре и функции соединительной ткани в норме и патологии сформировались благодаря исследованиям И.И. Мечникова, А.А. Богомольца, А.А. Максимова, Е.А. Татаринова, Н.Г. Хрущева, В.В. Серова и др. «Соединительная ткань – ткань животного организма, развивающаяся из мезенхимы, выполняющая опорно-механическую, трофическую, защитную и репаративную функции» (БМЭ, 1984, т. 23, с. 481). «Соединительная ткань – это комплекс клеток, волокон и основного вещества, которые объединяются общностью происхождения и выполняемых функций и представляют собой единое целое» (Н.Н.Зайко, 1996). Соединительная ткань (СТ) составляет более 50% массы тела, является составной частью всех органов и систем, формируя вместе с кровью и лимфой внутреннюю среду организма. Широкое распространение СТ в организме определяет её важнейшую характеристику – универсальность. В её состав входят: клеточные элементы – а) фибробласты, б) макрофаги (гистиоциты), в) тучные клетки (лаброциты). Гранулоциты, лимфоциты, плазмоциты проникают в СТ из крови; внеклеточный матрикс (ВМ), включающий: а) волокнистые структуры (коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна) и б) основное вещество – аморфный компонент, в который погружены клетки и волокна, содержащий углеводно-белковые комплексы – протеогликаны (соединения гликозаминогликанов с белками) и гликопротеиды. (Таблица 1). Эти элементы в различных количественных соотношениях обнаруживаются во всех разновидностях СТ. Количество СТ в разных органах широко варьирует: кожа и кости состоят в основном из СТ, а в головном и спинном мозгу ее почти нет. Биосинтез основных макромолекул СТ происходит внутри ее клеток. Только после выхода этих макромолекул во внеклеточное пространство между ними возникают взаимодействия – образуются протеогликаны, а также комплексы между коллагеном, протеогликанами и коллагеновыми волокнами. Основными низкомолекулярными компонентами СТ являются вода и ионы натрия. Последние нейтрализуют отрицательный заряд гликозаминогликанов, а основная часть воды в СТ образует гидратную оболочку ионов. Разнообразие компонентов СТ и их особенностей обуславливают еще один признак ее – гетерогенность. Общность происхождения элементов СТ и выполняемых ими функций определяют СТ как единую функциональную систему, все элементы которой находятся в тесной взаимосвязи и взаимозависимости. В связи с этим изменения любого компонента этой системы неизбежно отражается на других и, в конце концов, приводят к изменению всей системы в целом.Таблица 1Основные компоненты соединительной тканиФибробластыМакрофагиТучные клеткиКЛЕТКИСТВОЛОКНАколлагеновыеэластическиеретикулярные^ ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКСОСНОВНОЕ ВЕЩЕСТВОколлаген, ГАГпротеогликаныгликопротеидыСТ – соединительная ткань ГАГ - гликозаминогликаныПредставление о СТ как единой целостной системе, включающей ретикулоэндотелиальные элементы, впервые было сформулировано А.А.Богомольцем (1927), определившим СТ как «физиологическую систему соединительной ткани» и выделившим ее основные функции. К основным функциям СТ относятся защитная, трофическая, репаративная, опорно-механическая, морфогенетическая. Защитная функция СТ проявляется в: неспецифической защите – фагоцитарной способности макрофагов, фибробластов, эндотелия сосудов поглощать эндо- и экзогенные вещества; иммунологической защите организма, иммунном ответе (взаимодействие клеток СТ с лимфоцитами и плазмоцидами); противоопухолевой защите; создании механических барьеров (кожные покровы, серозные оболочки и капсулы внутренних органов, строма) и специализированных барьеров (глия в гематоэнцефалическом барьере, гематотестикулярный барьер), способности ограничивать поврежденную ткань от нормальной (образование грануляционного вала). Проявлением защитной реакции СТ на повреждение является и воспаление, отражающее реактивные возможности СТ. Кроме того, гликозоамингликаны, заполняющие тканевые промежутки, противодействуют распространению инфекции и токсинов, обладают способностью инактивировать бактериальные ферменты. Трофическая (метаболическая) функция СТ заключается в обеспечении (вместе с проходящими в ней кровеносными и лимфатическими сосудами) питательными веществами всех других тканей, а также в депонировании различных веществ на длительное время. Например, депонирование липидов, гормонов, витаминов, меланиновых пигментов, гемосидерина и др., что имеет важное значение в процессах обмена веществ. Опорно-механическая функция заключается в том, что СТ является каркасом тела (кости), внутренних органов (строма), мышц (фасции), сосудов (адвентиции), отдельных клеток (ретикулярные волокна). Основную роль в осуществлении этой функции играют коллагеновые волокна, обладающие наибольшей прочностью. Репаративная (пластическая, приспособительная) функция проявляется в ликвидации дефектов ткани (заживление ран, язв), организации тромбов и некрозов, заместительной регенерации паренхиматозных органов. Морфогенетическая (структурообразовательная) функция проявляется в эмбриональном и постнатальном периодах во влиянии клеток СТ на дифференцировку эпителиальных и мышечных тканей, рост сосудов, а также при регенерации. Специализированная функция обеспечивается не только детерминированной в отношении этой функции структурой, но и ее клеточным микроокружением. При этом клеточная кооперация, обеспечивающая эту функцию «работает» на основе межклеточных взаимоотношений. Так, кооперацию клеток СТ определяют медиаторно-рецепторные взаимоотношения, например, с фибробластом для репарации кооперированы три системы клеточной защиты – системы полиморфоядерного лейкоцита (ПЯЛ), моноцитарного фагоцита и лимфоцита, представляющих фагоцитоз и иммунные реакции (рис.1). В реализации функций СТ принимают участие в разной степени все ее компоненты, как клеточные, так и неклеточные. С осуществлением их (в особенности защитной функции) связано участие СТ в явлениях реактивности и неспецифической резистентности организма. В качестве стимулятора функции СТ при заболеваниях, протекающих с пониженной реактивностью в свое время А.А.Богомолец предложил использовать антиретикулярную цитотоксическую сыворотку (АЦС) – сыворотку лошади, иммунизированной тканью селезенки и костного мозга человека. АЦС содержит антитела, активные по отношению к клеткам этих органов, содержащих основную массу активных элементов СТ. Большие дозы этой сыворотки разрушают клетки СТ, малые – оказывают мощный неспецифический стимулирующий эффект выражающийся в активации фагоцитоза, усилении продукции антител, ускорении заживлении ран, трофических язв и переломов костей, повышении сопротивляемости организма при инфекциях и опухолях (сыворотка Богомольца широко применялась в годы ВОВ 1941-1945 гг.). Многообразие функций, выполняемых СТ, сводятся, таким образом, в основном к поддержанию гомеостаза и определяют ее активное участие во всех процессах, происходящих в организме в условиях нормы и патологии (физиологическая и репаративная регенерация, воспаление, заживление ран, склеротические процессы и др.). Регуляция состава, метаболизма и функций СТ построена по иерархическому принципу и осуществляется на всех уровнях биологической организации: центральными регуляторными системами (нейроэндокринной), гуморальной системой, внутритканевой регуляторной системой (межклеточные взаимодействия), внутриклеточной регуляцией. В основе взаимоотношений между этими системами и элементами СТ лежит механизм обратной связи. Нервная регуляция осуществляется рефлекторно, в том числе, и по механизму аксон-рефлекса, что подтверждено многочисленными экспериментальными исследованиями с раздражением различных отделов головного мозга, перерезкой нервов, воздействием на симпатическую и парасимпатическую нервную системы. При этом отмечены изменения клеточного состава СТ, её метаболизма, сосудистой и тканевой проницаемости, реактивности, роста грануляционной ткани и др. Угнетение нервной системы (наркоз и др.) сопровождается уменьшением поглотительной функции элементов СТ в отношении красителей, микробов и др. частиц, торможением процесса заживления ран, воспаления и пр.; возбуждение нервной системы (фенамин, кофеин и др.) стимулирует указанные функции. Имеются данные о влиянии на СТ гормонов гипофиза, коры надпочечников, поджелудочной, щитовидной, паращитовидной, половых желез. Так, например, кортикотропин, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы угнетают пролиферацию фибробластов, задерживают развитие грануляционной ткани; соматотропин оказывает противоположный эффект – стимулирует размножение клеток и синтетические процессы в них; тестостерон стимулирует синтез гликозаминогликанов и т.д. Внутритканевая и клеточная регуляция обеспечивается межклеточными взаимодействиями и взаимоотношениями между клеточными и межклеточными компонентами СТ. Она осуществляется: а) с помощью медиаторов, выделяемых в нормальных и патологических условиях макрофагами (лимфокины, монокины), фибробластами (фиброкины), тучными клетками (лаброкины), среди которых имеются специфические, для восприятия которых, имеются специальные рецепторы на клетках-мишенях и неспецифические (простагландины, циклические нуклеотиды, кислые гидролазы, лизоцим, нейтральные протеазы и др.); б) путем прямых межклеточных контактов посредством особого эффекторного вещества, связанного с мембраной клетки; в) посредством «твердых» медиаторов (коллагена, структурных гликопротеидов, протеогликанов), оказывающих регуляторное влияние на клетки СТ; г) с помощью продуктов распада клеток и коллагена (пептидов, аминокислот, РНК, ДНК и др.). Медиаторные системы (кинины, простагландины, факторы хемотаксиса, факторы активации макрофагов, гепарин, гистамин и др.) проявляют свою регулирующую роль и в реакциях СТ при развитии воспалительного процесса. Расстройство деятельности регуляторных механизмов на любом уровне влечет за собой разрыв взаимосвязей между элементами СТ, нарушение СТ как целостной системы, извращение её основных функций, развитие разнообразных патологических процессов.^ КЛЕТОЧНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ Фибробласты. Фибробласты являются важнейшими клетками СТ. Их главные функции: продукция углеводно-белковых комплексов основного вещества – протеогликанов и гликопротеидов; образование коллагеновых и эластических волокон (фибробласт синтезирует коллаген в виде предшественника проколлагена, который посредством секреторных гранул выводится в межклеточное пространство, где превращается в молекулы тропоколлагена, из которого происходит сборка коллагеновых фибрилл); регуляция метаболизма и структурной стабильности этих элементов, в том числе их катаболизма; регуляция своего «микроокружения» и эпителиально-мезенхимального взаимодействия; определение в комплексе с волокнистыми компонентами пространственной структуры СТ; участие в заживлении ран, инкапсуляции инородных тел, процессах регенерации; участие в воспалительном процессе; на разных этапах его развития, благодаря деятельности фибробластов разрушенные структуры замещаются соединительной тканью (в том числе рубцовой). Пролиферация фибробластов начинается в первые часы после повреждения ткани и достигает максимума между 2 и 10 днем. Стимулом, регулирующим активность фибробластов, являются, в частности, монокины (интерлейкин-1). При хроническом воспалении (в том числе иммунообусловленнном) фибробласты активно размножаются и вместе с продуцируемыми ими компонентами СТ (волокна и основное вещество) и новообразованными капиллярами образуют грануляционную ткань, играющую при некоторых заболеваниях существенную роль в развитии и исходе патологического процесса. В частности, при ревматоидном артрите грануляционная ткань в полости сустава способна активно разрушать хрящ и кость (в этом процессе принимают участие и макрофаги, поступающие сюда по кровеносным сосудам). Фибробласты могут принимать участие в генерировании воспалительной реакции; им присущи слабые фагоцитарные свойства. При стимуляции они способны выделять во внеклеточное пространство лизосомальные ферменты и нейтральные протеазы, интерлейкин-1 и 6, -интерферон, факторы, стимулирующие дифференцировку стволовой клетки в колонии зрелых нейтрофилов и моноцитов. Адекватное тормозящее влияние на фибробласты может проявиться уменьшением выраженности хронического воспаления и процессов склерозирования. Макрофаги Макрофаги относятся к системе мононуклеарных фагоцитов. Они чувствительны к гормонам и нейромедиаторам. Так, норадреналин и ацетилхолин изменяют реактивность макрофагов in vitro, что проявляется в модификации их поглотительной и секреторной функции. Макрофаг функционирует как саморегулирующая система. Под действием того или иного стимула он переходит из спокойного состояния в активированное. Основные свойства макрофагов: захват, переваривание и очищение организма от вредных и чужеродных веществ, что происходит в определенное время и учитывается по фагоцитарному клиренсу (скорости очищения организма от какого-либо вещества); синтез, секреция (при стимуляции различными агентами) физиологически активных веществ – монокинов, которые оказывают влияние на микроокружение, подавляя или стимулируя активность находящихся поблизости клеток; участие в естественном, противоопухолевом иммунитете; в специфическом иммуногенезе; не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты) макрофаги действуют в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значительно облегчается, что имеет значение для активации Т-лимфоцитов при развитии иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам; участие в обменных процессах, в резорбции кости и хряща, в процессах регенерации; обеспечение гомеостаза; активация деления фибробластов и синтеза коллагена, секреция коллагеназы, взаимодействующей с коллагеном, продуцируемым фибробластами; участие в воспалительных реакциях, что обусловлено их способностью мигрировать в очаги воспаления, там пролиферировать, длительно функционировать в воспаленных тканях и поддерживать хроническое воспаление. Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется освобождающимися из них активными агентами (простагландины, лизосомные ферменты, нейтральные протеазы, колониестимулирующие факторы, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей и др.). Макрофаги играют важную роль и в хронизации воспаления и могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии. Приведенные данные говорят о том, что фибробласты и макрофаги представляют собой содружественную клеточную систему, функционирующую при повреждении и структурном восстановлении СТ. Активация макрофагов проявляется увеличением их размеров, большим содержанием ферментов, нарастанием способности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток. Нарушение деятельности макрофагоцитарной системы (фагоцитарная недостаточность) может проявиться в нарушениях всех основных функций макрофагов. Выделяют первичные (наследственные, врожденные) и вторичные (приобретенные) нарушения функций макрофагов («болезни фагоцитов»). К первичным нарушениям функций макрофагов относятся генетические дефекты лизосомальных бактерицидных систем и внутрилейкоцитарная бактерицидная недостаточность. Основные из них: а) синдром Чедиака-Хигаси – наследственная нейтропения, аутосомно-рецессивная наследственная аномалия структуры и функции лизосом. В нейтрофилах таких больных нарушено выделение в фагосому лизосомальных ферментов; аномально большие лизосомы при фагоцитозе медленно сливаются с фагосомами, образуются дефектные фаголизосомы, содержащие пониженное количество кислых гидролаз и миелопероксидаз; неэффективно лизируются бактерии; б) хроническая гранулематозная болезнь – наследственный дефект лизосомальных ферментов (оксидаз), продуцирующих перекиси и надперекиси. Наследуется по рецессивному типу, сцепленно с Х-хромосомой. При этом фагоциты захватывают, но не убивают большинство бактерий; последние растут внутри фагоцита, вызывают длительную местную воспалительную реакцию. Скопление активированных фагоцитов и пролиферация окружающих клеток приводят к образованию гранулемы. Заболевание смертельно. Больные погибают в детском возрасте от рецидивирующих аутогенных нагноительных процессов. Описан клинический синдром, сходный с летальной гранулематозной болезнью, связанный с наследственной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При этом обнаруживается глубокий бактерицидный дефект, обусловленный резким уменьшением продукции перекиси водорода при фагоцитозе. Летальная грануломатозная болезнь может возникнуть при наследственном дефиците бактерицидных систем, не связанных с пероксидазой – при отсутствии в гранулах фагоцитов лизоцима и лактоферина, что приводит к снижению их бактерицидной активности, и больные погибают от прогрессирующей аутогенной бактериальной инфекции. Вторичные (приобретенные) нарушения функции макрофагов наблюдаются при заболеваниях самой СТ; печени, почек, миэлолейкозе, нарушениях питания, отравлениях (например, азуром), вирусных заболеваниях, тяжелых интоксикациях («токсические нейтрофилоциты»). Во всех этих случаях отмечается понижение (по сравнению с нормой), бактерицидная активность макрофагов, что приводит к резкому снижению неспецифической резистентности организма. По механизму развития выделяют формы: а). Лейкопеническая, развивающаяся при действии ионизирующего излучения токсинов, цитостатиков, аутоантител (вторичные) или наследственной блокады деления и дифференцировки стволовой клетки (первичные). б). Дисфункциональная, возникающая в результате наследственных или приобретенных дефектов структуры фагоцитов, ферментопатий, мембранопатий, дисглобулинемий и др. в). Дисрегуляторная, появляющаяся вследствие нарушения регуляции фагоцитарной реакции биологически активными веществами – нейромедиаторами, гормонами и др. (чаще приобретенные). Тучные клетки Тучные клетки (лаброциты, тканевые базофилы, мастоциты) характеризуются способностью вырабатывать, хранить и выделять биологически активные вещества – гепарин (возможно и другие гликозаминогликаны), гистамин (или комплекс «гистамин-серотонин»), активные протеолитические ферменты и др. Одним из способов выделения тучными клетками биологически активных веществ является дегрануляция – явление выброса из клетки единичных гранул или их полное рассыпание – морфологическое выражение активной секреторной деятельности клеток. Это процесс активный, происходящий с потреблением энергии АТФ. Усиленная дегрануляция является показателем повышенной функциональной активности тучных клеток и наблюдается при действии многих факторов физической, химической, биологической природы, при антигенных воздействиях. При этом увеличивается и количество тучных клеток. В естественных условиях дегрануляция не ведет к гибели клеток, а сопровождается процессом восстановления гранул. В результате дегрануляции окружающая среда обогащается гепарином и гистамином, стимулируется внутриклеточная регенерация. Количество, структура, функциональная активность тучных клеток определяется возрастом и состоянием нейрогормональной регуляции. Механизм дегрануляции заключается в повышении проницаемости мембраны, отделяющей гранулы от матрикса цитоплазмы, в результате чего происходит усиленное поступление в перигранулярное пространство (в силу высокой осмотической активности гепарина и аминов) воды и ионов, что ведет к набуханию гранул и отделению от них гистамина. При массивном действии повреждающих факторов происходит тотальная дегрануляция с гибелью тучных клеток. К таким дегранулирующим факторам относятся: ионизирующее излучение, гипоксия, ультрафиолетовое излучение, охлаждение, растворы солей; некоторые лекарственные препараты (рентгеноконтракстные, опиаты, кураре) органические соединения (красители тиазинового ряда, белки, полипептиды, амины), анафилотоксин (брадикинин, дистиллированная вода, гипотонический раствор). В последнем случае в основе разрушения тучной клетки лежит осмотический механизм. Выброшенные гранулы могут растворяться во внеклеточном матриксе, уноситься из зоны дегрануляции током лимфы, фагоцитироваться другими клетками СТ – макрофагами, фибробластами, эозинофилами, нейтрофилами. Однако, основным механизмом, приводящим к дегрануляции тучных клеток, является иммунный механизм, связанный с образованием циркулирующих антител. Эти антитела фиксируются на поверхности тучных клеток, которые имеют к ним специальные рецепторы. При последующем поступлении в –организм соответствующего антигена последний реагирует с антителами, изменяя микроконфигурацию поверхности тучных клеток, что служит стимулом к их дегрануляции и поступлению медиаторов во внеклеточное пространство. Этот процесс лежит в основе анафилактического типа иммунных повреждений тканей. Дегрануляция может осуществляться двумя основными механизмами, из которых ранее был известен лишь один, известный под названием анафилактической дегрануляции тучных клеток. Он лежит в основе патогенеза различных аллергических заболеваний и изучен наиболее подробно. Второй механизм, первоначально открытый в базафильных гранулоцитах морской свинки и человека связан с постепенным выделением небольших порций содержимого гранул в межклеточное пространство. Он реализуется путем переноса медиаторов тучных клеток из гранул к внешней клеточной мембране микровизикулами. Такой механизм получил название постепенной дегрануляции или микровизикулярного транспорта. Постепенная дегрануляция является основным механизмом выделений медиаторов для осуществления регуляции различных физиологических процессов, а также при различных заболеваниях. Анафилактическая дегрануляция развивается очень быстро – первые изменения отмечаются уже спустя 5 сек. после начала активации тучных клеток и резко нарастают в течение нескольких минут. В отличие от анафилактической дегрануляции постепенная дегрануляция длится сутками. Поскольку тучные клетки содержатся в синовиальных тканях суставов в сравнительно большом количестве (3% от числа всех нормальных синовиальных клеток) полагают, что их персистирующая дегрануляция играет определенную роль в поддержании хронического течения артритов. Множественность продуктов секреции и многонаправленность действия их создают полифункциональность тучных клеток; различают их локальные эффекты, ограниченные местом синтеза биоактивных веществ, их диффузии от клетки к клетке и отдаленные. Кроме основных их функций (депо гистамина и гепарина) им свойственны и ряд других: участие в регуляции гидрофильности тканей, обусловленное выделением гранул во всех случаях, когда содержание «свободной» воды в окружающей ткани оказывается повышенной; синтез и секреция гликозаминогликанов (от гепарина до гиалуроновой кислоты), непосредственно предназначенных для построения внеклеточных структур СТ; участие в процессах регенерации, в формировании основного вещества и коллагеновых волокон; ингибирующая роль в процессе коллагеногенеза – торможение развития грубой компактной коллагеновой ткани; влияние на процессы минерализации СТ; регуляция количества свободного сульфата в ткани (и, следовательно, и процессов синтеза гликозаминогликанов); продукция протеаз, которые могут секретироваться во внеклеточный матрикс и оказывать действие на его белковые компоненты: мукопротеиды, комплексы коллагеновых белков; образование основного вещества, влияние на его проницаемость; влияние на размножение, миграцию и функции фибробластов, эндотелиоцитов; участие в регуляции процесса свертывания крови; участие в регуляции жирового обмена; влияние на микроциркуляторное русло; участие в иммунных реакциях. Тучные клетки – основные клетки-мишени аллергических реакций; принимают участие в реакциях гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Они вовлекаются в аллергическую реакцию посредством соединения фиксированных на клеточной мембране аллергических антител (реагентов) с аллергеном, что приводит к освобождению из тучных клеток биологически активных веществ, действующих на другие клетки и ткани и вызывающих проявление реакции гиперчувствительности немедленного типа (анафилаксии, бронхиальной астмы, крапивницы, отека Квинке, конъюнктивитов, ринитов и др.). Участие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа осуществляется благодаря активации тучных клеток лимфокинами, выделяющимися при взаимодействии антигенспецифических Т-лимфоцитов с антигеном. ^ ВНЕКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКС, ЕГО НАРУШЕНИЯИ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ Морфофункциональные особенности СТ в значительной степени определяются составом внеклеточного матрикса. Чем плотнее внеклеточный матрикс, тем больше выражена механическая и опорная функция СТ, достигающая наибольшего развития в костной ткани. Трофическая функция обеспечивается в основном полужидким по консистенции внеклеточным матриксом (интерстициальная, окружающая сосуды СТ). Внеклеточный матрикс представляет собой сеть связанных между собой макромолекул. Он служит не только универсальным биологическим «клеем», но и образует высокоспециализированные структуры, такие как хрящ, сухожилия, мембраны и, при вторичном отложении кристаллов фосфата кальция, зубы и кости. Внеклеточный матрикс участвует в поддержании целостности ткани и образует упорядоченный пространственный остов, внутри которого клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом; он играет активную роль в регуляции поведения контактирующих с ним клеток – влияет на их развитие, миграцию, пролиферацию, метаболизм. Внеклеточный матрикс состоит в основном из фибриллярных белковых структур, погруженных в гидратированный полисахаридный гель и содержащих три важнейших белка, образующих волокна – коллаген, эластин, фибронектин. Его макромолекулы секретируются находящимися в них клетками, в особенности многочисленными фибробластами. Биосинтез и секреция внеклеточного матрикса – важнейшие специфические функции клеток СТ. Клетки осуществляют эти процессы, генерируя необходимую энергию и утилизируя низкомолекулярные метаболиты (свободные аминокислоты, моносахариды и др.). Наряду с этим клетки СТ участвуют в катаболизме внеклеточного матрикса. Основной внеклеточный фактор регуляции метаболической активности клеток СТ – состояние межклеточного матрикса. В условиях патологии изменяются свойства внеклеточного матрикса. Эти изменения связаны, главным образом, с расстройствами микроциркуляции, сопровождающимися венозным застоем, лимфостазом, отеками. При длительном отеке, в условиях развивающейся гипоксии повышается синтез коллагена фибробластами, увеличивается количество коллагеновых волокон. Резкое повышение проницаемости микрососудов ведет к диапедезным кровоизлияниям во внеклеточный матрикс. Внеклеточный матрикс принимает непосредственное участие в воспалительном процессе, с ним связаны явления экссудации и эмиграции. При острых и хронических инфекциях во внеклеточном матриксе возникают гранулемы, развиваются местные аллергические реакции немедленного и замедленного типа. В опухолях мягких тканей, костей и одонтогенных внеклеточный матрикс преобладает над клеточными элементами. Нарушения обмена СТ приводит к накоплению во внеклеточном матриксе различных продуктов метаболизма, которые могут приноситься с кровью и лимфой, быть результатом патологического синтеза, деструкции основного вещества и волокон СТ. При расстройствах обмена белков и гликозаминогликанов возникает дезорганизация СТ, что наблюдается при коллагеновых болезнях (см. ниже). Нарушения обмена гликопротеидов приводит к слизистой дистрофии. Наследственная несостоятельность основного вещества и волокнистых структур СТ отмечается при болезни Морфана. Накопление во внеклеточном матриксе липидов, главным образом, холестерина наблюдается при системных липидозах, в частности, при семейном гиперхолестеринемическом ксантоматозе. Во внеклеточный матрикс могут выпадать соли мочевой кислоты, например, при подагре; соли кальция – при кальцинозе; пигменты – меланин при аддисоновой болезни и пигментной ксеродерме; гемосидерин – при анемиях, гемобластозах, интоксикациях гемолитическими ядами, некоторых инфекциях, переливании несовместимой крови и др.3.1.Гликозаминогликаны. Нарушения их обмена Гликозаминогликаны (по старой терминологии – кислые мукополисахариды) – сложные соединения, молекулы которых состоят из белкового компонента и ковалентно присоединенных к нему углеводных цепей, содержащих большое количество повторяющихся дисахаридных звеньев из гексуроновых кислот и аминосахаров. У млекопитающих известно 7 (по некоторым источникам 9) основных типов гликозаминогликанов, различающихся по химической структуре (набор аминосахаров, наличие или отсутствие сульфатных групп – сульфатированные и несульфатированные гликозаминогликаны и др.), характеру связывания с белком, тканевой локализации. В СТ сульфатированные гликозами ногликаны существуют в виде протеогликанов - комплексных соединений с неколлагеновым белком. Они содержаться в коже, костях, синовиальной жидкости, хрящах, суставах, капсулах, стекловидном теле и роговице глаза, соединительно-тканных волокнах сосудов и сердца (таблица 2). Количество и соотношение различных протеогликанов зависит от типа СТ. Образуются они в фибробластах. Биосинтез углеводной части осуществляется серией высокоспецифических гликозилтрансфераз и сульфатрансфераз; в этих клетках осуществляется и их деградация лизосомальными ферментами – гликозидазами, сульфатазами, пептид-гидралазами. Таблица 2 Гликозаминогликаны, их распределение в организме Гликозаминогликан Расположение в организме Гиалуроновая кислота (несульфатированный) Различные соединительные ткани, кожа, стекловидное тело, хрящ, синовиальная жидкость 2. Хондроитин-4-сульфат Хрящ, роговица, кости, кожа, артерии 3. Хондроитин-6-сульфат Роговица, кости, кожа, артерии 4. Дерматин-сульфат Кожа, кровеносные сосуды, сердце, сердечные клапаны 5. Гепаран-сульфат Легкие, артерии, поверхность клеток 6. Гепарин Легкие, печень, почки, тучные клетки 7. Кератан-сульфат Хрящ, роговица, межпозвоночные диски От белковой части протеогликанов зависит их иммуногенность; выявлены разные типы антигенных детерминант – тканевоспецифические, видоспецифические, неспецифические. Функциональное значение протеогликанов определяется свойствами входящих в их состав гликозаминогликанов, структурой молекул и более сложных протеин-полисахаридных комплексов СТ; взаимоотношением их с волокнистыми компонентами. Состав и пространственная структура протеин-полисахаридных комплексов, способ их взаимосвязи с волокнистыми структурами определяет механические свойства СТ, прочность, упругость; они являются «опорными», «склеивающими» материалами. Важную роль гликозаминогликаны и протеогликаны играют в осуществлении репаративной функции СТ, регулировании процессов роста и дифференцировки клеток, фибриллогенезе, оплодотворении и размножении. Ионообменная активность гликозаминогликанов обеспечивает транспорт воды, солей, аминокислот, липидов и, тем самым, участие их в трофической функции СТ. Таким свойством, в частности, обладает представитель несульфатированных гликозаминогликанов – гиалуроновая кислота, характеризующаяся высокогидрофильностью, и которая связывает интерстициальную воду в межклеточных пространствах, что способствует резкому повышению противодействия тканей сжатию. Нарушение этого свойства может привести к дегидратации или гипергидратации. Наличие гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости обусловливает ее высокую структурную вязкость, в результате чего суставы способны выдерживать большую нагрузку. Гликозаминогликаны могут образовывать комплексы с белками крови, подавлять или активировать ряд ферментов. Они участвуют в процессах кальцификации костной ткани. Количественные и качественные особенности гликозаминогликанов имеют большое значение в клеточном взаимодействии, контактном ингибировании, в механизмах митоза, защите рецепторов на клеточной поверхности, переносе других молекул к клетке. Наконец, они выполняют барьерную функцию, образуя, так называемые «молекулярное сито» - упорядоченные сети с порами, обеспечивающими избирательную проницаемость для различных веществ, задерживая и освобождая всевозможные вещества, в том числе и вредные, а также участвуют в иммунных реакциях. Изменения нормального обмена гликозаминогликанов происходит и при различных формах ревматизма, артрита, гиповитаминозах. При некоторых физиологических и патологических состояниях концентрация гликозаминогликанов в крови может изменяться в сторону уменьшения или увеличения. Увеличивается она при беременности, пролиферации или дистрофии тканей, различных инфекциях, облучении рентгеновскими лучами. Снижается при болезнях почек, поражениях паренхимы печени. При стрессовых ситуациях, особенно сопровождающихся повышением кровяного давления, в гладких мышечных клетках крупных сосудов возрастает образование сульфатированных гликозаминогликанов – гепарансульфата, дерматансульфата, хондриотинсульфата. Накапливаясь в стенках аорты и других сосудов, они связывают липопротеиды низкой плотности, что способствует образованию атеросклеротическ Заболевание, обусловленное тяжелой наследственной патологией СТ, проявляющееся сочетанным поражением костно-суставной системы, глаз, внутренних органов, нервной системы – гаргоилизм (син. остеохондродистрофия). Название «гаргоилизм» происходит от французского слова «gargoille», которым называли фантастические фигуры с уродливыми лицами, украшавшие Notre Dame de Paris (собор Парижской богоматери) и другие строения готической архитектуры (в греческой мифологии «горгоны» - чудовищные существа, отличающиеся ужасающим видом: крылатые, покрытые чешуей, со змеями вместо волос, с клыками и т.п.). Термин предложен из-за характерного внешнего вида больных. К гаргоилизму относят синдром Гурлера и синдром Хантера. Синдром Гурлера (мукополисахаридоз, тип I) наблюдается чаще других мукополисахаридозов (1:10000 рождений); синдром Хантера (мукополисахаридоз, тип II, дефицит связан с Х-хромосомой) – 1:200000 рождений (по данным ВОЗ). В основе гаргоилизма лежат генетически обусловленные нарушения обмена гликозаминогликанов, связанные с нарушением их структуры, избыточным накоплением в тканях организма и повышенным выведением с мочой. В норме с мочой выделяется около 15 мг гликозаминогликанов, при мукополисахаридозах их количество достигает 100 мг и более. Определенное значени