Хронический гепатит — диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся без улучшения не менее 6 месяцев, имеющий стационарное, рецидивирующее или прогрессирующее течение, без нарушения дольковой структуры печени и без признаков портальной гипертензии.
ЭТИОЛОГИЯ
1) вирусы гепатита (75-90%): А, В, С, D, E, F, G, TTV и др. В формировании ХГ основную роль играют вирусы В (HBV), С (HCV), D (HDV). Роль вирусов гепатитов F,G,TTV уточняется, по течению они приближаются к вирусному гепатиту С. В структуре хронических вирусных поражений печени на долю гепатита В приходится 40% больных; гепатита В в сочетании с D - 5%; гепатита С - 33%; G -6%, неопределенного генеза - 16%.
Группа повышенного риска заражения этими вирусами:
а) наркоманы,
б) лица, ведущие беспорядочную половую жизнь,
в) медицинские работники, имеющие контакт с кровью,
г) реципиенты,
д) дети, рожденные от инфицированных матерей.
2) экспозиция ксенобиотиков, в частности медикаментов;
3) аутоиммунные реакции;
4) криптогенные (неизвестные).
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ по я.с.циммерман, 1990 г. В
СООТВЕТСТВИИ С РЕКОМЕНДАЦИЯМИ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНГРЕССА ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ (ЛОС-АНЖЕЛЕС, 1994 Г.).
I. По этиологии и патогенезу:
1. Хронический вирусный гепатит В.
2. Хронический вирусный гепатит D (дельта).
3. Хронический вирусный гепатит С.
4. Неопределенный хронический вирусный гепатит (вирусы F, G).
5. Аутоиммунный гепатит.
6. Лекарственно-индуцированный хронический гепатит.
7. Криптогенный хронический гепатит (неустановленной этиологии).
II. По клинико-биохимическим и гистологическим критериям:
1. Степень активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса в печени):
а) минимальная;
б) слабо выраженная;
в) умеренно выраженная;
г) выраженная.
Активность некровоспалительного процесса в печени оценивается по уровню аминотрансфераз (АЛаТ и АСаТ). По этому показателю различают «мягкие» формы хронического гепатита (АЛаТ 10 норм). Однако нормальный уровень аминотрансфераз не может гарантировать отсутствие активности, в этих случаях необходимо длительное наблюдение.
2. Стадия хронического гепатита определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени):
0 - фиброз отсутствует,
1 - слабо выраженный перипортальный фиброз,
2 - умеренный фиброз с портопортальными септами,
3 - выраженный фиброз с портально-центральными септами,
4 - цирроз печени (степени тяжести и стадии цирроза печени определяются
выраженностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности).
Примечание: при вирусных гепатитах нужно установить фазу вирусной инфекции:
а) фаза репликации;
б) фаза интеграции.
Функциональное состояние печени определяют с помощью лабораторных биохимических констеляций, отражающих выраженность процессов цитолиза, холестаза, нарушений синтетической функции печени и активность иммуновоспалительного процесса. Однако уровень альбумина, протромбина, связанного билирубина, а также ферментов щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы при хронических гепатитах часто остается в норме или отклоняется от нее незначительно.
ПАТОГЕНЕЗ
Современное представление об иммунных механизмах развития патологии печени неразрывно связано с представлением об антигенах главного комплекса гистосовместимости, кодируемых у человека генами, локализованными на коротком плече 6 хромосомы и обозначаемых аббревиатурой HLA (human leucocyte antigen). Выделяют три класса молекул HLA.
Молекулы главного комплекса гистосовместимости выполняют важную функцию в селекции Т-лимфоцитов, необходимых для иммунного ответа на чужеродные антигены. Отсутствие иммунного ответа на собственные антигены обеспечивается клональной делецией (удалением), приводящей к выработке иммунологической толерантности к антигенам, не презентированным в тимусе. Четкой ассоциации вирусных гепатитов В, С и D с антигенами главного комплекса гистосовместимости выявить не удалось. Однако установлена повышенная частота системных иммунных проявлений HBV- и HCV-инфекции у лиц с гаплотипами DR3 и DR4, то есть ассоциированных с аутоиммунным поражением печени. В настоящее время признано, что иммунные механизмы являются ведущими в формировании хронического гепатита. Для реализации клеточных иммунных механизмов в деструкции гепатоцитов требуется экспозиция на поверхность клеток-мишеней вирусных белков при вирусном хроническом гепатите. В прикреплении эффекторных клеток к клеткам-мишеням и их деструкции участвуют лимфокины и внутриклеточные адгезивные молекулы, индуцированные провоспалительным и цитокинами.
В развитии и течении вирусных поражений печени важная роль принадлежит цитокинам -эндогенным биологически активным веществам, реализующим межклеточное взаимодействие. Цитокины представляют собой обширную гетерогенную группу белков, продуцируемых клетками организма разных типов, в первую очередь активированными лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами, в ответ на действие внешнего стимула и обозначаемых как лимфокины, монокины, интерлейкины. Цитокины регулируют интенсивность воспалительных, иммунных, аутоиммунных реакций, пролиферацию и апоптоз клеток, обмен белков, липидов и углеводов, поддерживают постоянство внутренней среды организма. Цитокины могут стимулировать либо ингибировать указанные процессы, действовать как синергисты «и антагонисты, вызывать каскад цепных реакций. Цитокины, в частности, обеспечивают взаимодействие клеток внутри печени и связь печени с другими органами, как в физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов, в том числе вирусной инфекции. Следовательно, цитокины характеризуются широким спектром биологических свойств, многофункциональностью, универсальностью, плейотропностью.
Конечный результат биологического эффекта цитокинов определяется их количественным содержанием, временной последовательностью синтеза различных Цитокины, взаимодействием между собой и с другими биологически активными веществами, такими, как гормоны, факторы роста.
Нарушение сенсибилизации лимфоцитов к антигенам вируса гепатита В (в первую очередь HBcAg) приводит к неэффективной элиминации возбудителя путем разрушения пораженных гепатоцитов и развитию хронического воспаления печени.
При снижении супрессорной активности (первичной или вторичной) нарушается клональная делеция лимфоцитов, направленных против аутоантигенов, и развиваются аутоиммунные процессы. Важно указать на тот факт, что если при вирусном гепатите мишенью иммунного ответа являются антигены вируса, то при аутоиммунных болезнях печени - антигены собственных тканей.
К чему ведет обратная ситуация - преобладание Т-супрессорной активности над Т-хелперной, что наблюдается при хроническом вирусном гепатите? В субпопуляции Т-хелперов выделяют два основных типа клеток: Т-хелперы 1-го типа; (Tx-1) - стимуляторы клеточного ответа и Т-хелперы 2-го типа (Тх2) - стимуляторы гуморального ответа
Спектр продуцируемых ими цитокинов также различен: Тх-1 секретируют интерферон-7, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли α и β в то время как Тх-2 - интерлейкины 4, 5, 6, 9, 10, 13. Ряд из них, в частности интерлейкины 4 и 10, оказывают противовоспалительное действие преимущественно за счет подавления действия интерферона у, усиливающего экспрессию антигенов HLA II класса на поверхности антигенпрезентируюших клеток.
Проведенные недавно исследования показали относительное преобладание количества Тх-2 над количеством Tx-l в воспалительных клеточных инфильтратах при хронизации острого гепатита С и обратное соотношение числа данных типов хелперных лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов в случае выздоровления. Сходные данные получены при изучении клеточных инфильтратов в печени больных хронической HBV-инфекцией.
Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в пользу последних может приводить к нарушению лизиса зараженных гепатоцитов и элиминации вирусных частиц с развитием хронического воспаления. Этим же можно объяснить редкое возникновение при гепатите С гиперергической реакции иммунной системы с развитием фульминантной формы болезни. В то же время при аутоиммунном гепатите Tx-l доминируют в воспалительных тканевых инфильтратах над Тх-2. Нарушение иммунорегуляторных механизмов - первичное, то есть возникающее вследствие генетических дефектов, или вторичное (под влиянием экзогенных факторов) - ведет к дисбалансу иммунной системы, что в свою очередь предопределяет развитие той или иной формы патологического иммунного ответа.
Печень осуществляет синтез и секрецию первичных медиаторов воспаления - цитокинов, среди которых основным провоспалительным действием обладают следующие:
• туморнекротизирующий фактор (TNF-α).
• интерлейкин-6 (ИЛ-6); интерлейкин-8 (ИЛ-8); интерлейкин-1β (ИЛ-1β)
В соответствии с современными представлениями ИЛ-lβ, ИЛ-6, ФНО-α относятся к группе провоспалительных цитокинов, инициирующих и стимулирующих воспаление. ИЛ-lβ - эндогенный биологический активный медиатор неспецифического действия, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при вирусной инфекции. ИЛ-lβ активирует Т- и В-лимфоциты, усиливает их цитотоксические свойства, инициирует синтез ИЛ-6, ФНО-a и др. ИЛ-6 по своим биологическим свойствам сходен с ИЛ-lβ, продуцируется в основном лимфоцитами, однако в его синтезе могут принимать участие гепатоциты, клетки Купфера, эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. ИЛ-6 стимулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы, играет важную роль в пролиферации клеток и др. Печень способна продуцировать большое количество TNF- α.
ФНО-α - многофункциональный ЦК с выраженной плейотропностью, играет ключевую роль в развитии местных и общих, системных патологических процессов. ФНО-α регулирует интенсивность воспаления иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры, дает гепатотоксический эффект, принимает участие в апоптозе поврежденных (в том числе вирусом) клеток. Поэтому всякая реакция воспаления сопровождается его выходом в системную циркуляцию.
Помимо выработки цитокинов в печени происходят следующие реакции:
• нарушается печеночный кровоток, обусловленный высвобождением мощного вазоконстриктора эндотелина-1;
• очаговые окклюзии печеночных синусоидов тромбоцитами, активированными купферовскими клетками;
• гибель эндотелиальных клеток и лейкоцитов, формируются фибриновые микротромбы в синусоидах;
• массивные некрозы печени (как следствие ишемии).
Гепатоциты, эндотелиальные клетки синусоидов и купферовские клетки являются клеточной триадой, составляющей основу воспалительных реакций. Купферовские клетки - основные продуценты TNF- α, IL-6 и IL-8. При избытке продукции TNF-α выходит из печени в системную циркуляцию крови. На поверхности эндотелиальных, купферовских, синусоидальных, звездчатых клеток Ито и непосредственно гепатоцитов осуществляется экспрессия межклеточных адгезионных молекул - intracellular adhesion molecule (ICAM-1). Экспрессия этих молекул индуцируется цитокинами TNF-α, IL-6, IL-8, секретируемые купферовскими клетками. Помимо межклеточных адгезионных молекул в процессе воспалительной реакции на цитоплазматической мембране нейтрофилов и других клеток экспонируются нейтрофильные адгезионные интегрины, связывающиеся с ICAM-1 на поверхности клеток печени. Индуктором этого процесса также является TNF-α, занимающий ключевую позицию в развитии воспалительной реакции печени независимо от этиологической причины. Он является ключевым медиатором воспалительных процессов и клеточных иммунных реакций.
Второй медиатор воспаления, который высвобождается купферовскими клетками и гепатоцитами, - IL-8. Его индукция наблюдается при эндотоксемии, реперфузионном синдроме и алкогольных эксцессах. Важно, что молекула IL-8 является потентным хемоаттрактантом нейтрофилов.
Молекулы эндотоксинов и TNF-α индуцируют нейтрофилы к высвобождению ряда биологически активных молекул. Высвобождается и концентрируется в зоне воспаления большое количество перекиси водорода (Н2О2), активных радикалов кислорода (Оз), эластазы. В результате ингибируется активность каталазы пероксисом (прежде всего в гепатоцитах) и угнетается гепатоцеллюлярная активность нейтрализации перекиси водорода и других активных радикалов кислорода, образующихся в реакции пероксидации.
Купферовские клетки индуцируют ускоренный апоптоз циркулирующих и попадающих в синусоиды нейтрофилов. Освобождающиеся продукты апоптотически разрушенных нейтрофилов поступают в циркуляцию и воздействуют на синусоидальные клетки и гепатоциты. Под влиянием токсинов купферовские клетки и гепатоциты выделяют IL-8, который стимулирует нейтрофилы. На поверхности нейтрофилов под влиянием TNF-α и IL-1R происходит экспрессия интегринов. На поверхности купферовских клеток, гепатоцитов и липоцитов (звездчатых клеток Ито) происходит экспозиция межклеточных адгезионных молекул. В последующем TNF- α стимулирует высвобождение нейтрофилами перекиси водорода и активных радикалов кислорода. Взаимодействие интегринов и межклеточных адгезионных молекул обеспечивает дальнейшее высвобождение цитокинов, в частности IL-8. По сути, это замкнутая система, поддерживающая воспалительную реакцию.
Таким образом, с самого начала воспаления типа I (воспаление в ответ на первичное повреждение) в зоне печеночного синусоида формируется сложная цепь клеточных взаимодействий. Воспаление начинается с примирования, или подготовки к воспалению синусоидных клеток -печеночных макрофагов и эндотелия. В этом процессе участвуют продукты распада печени, активные фракции комплемента, образуемые под действием протеаз поврежденных клеток, иммунные комплексы и лимфокины. Примированные синусоидные клетки приобретают высокую чувствительность к вторичным стимулам, прежде всего к эндотоксину, превращаясь в основной инструмент воспаления. Они «подтягивают» к процессу лейкоциты крови, в первую очередь нейтрофилы с высоким цитопатогенным потенциалом, который «срабатывает» под действием эндотоксина.
Избыточное количество ЦК, их чрезмерный выброс может стать фактором прогрессирования патологического процесса, оказывать прямое повреждающее действие на паренхиматозные клетки, вызывая пирогенный эффект, диарею, снижение массы тела, анемию Таким образом можно отметить, что определение цитокинового спектра при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии имеет прогностическое значение, поскольку позволяет судить об активности заболевания, его прогрессировании, а также об эффективности проводимой противовирусной и иммунокорригирующей терапии.
По мере развития гепатита в печени накапливаются не только медиаторы, но и ингибиторы воспаления. В частности, те же клетки Купфера вместе с гепатоцитами усиленно нарабатывают простагландины группы Е и белки острой фазы (БОФ), такие как α2-макроглобулины, нейтрализующие протеазы, тормозящее респираторный взрыв фагоцитов и генерацию ЛФК (активные формы кислорода). К тому же IL-6 клеток Купфера с определенного этапа процесса индуцирует секрецию кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе, запуская гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и лимитируя воспаление. Иными словами, клетки Купфера выступают не только в роли триггера гепатита типа I, но и его модулятора.
Следует остановиться на некоторых новых данных, касающихся различных механизмов гибели печеночных клеток. Еще 5 лет назад аксиомой являлось то, что механизм гибели гепатоцитов при вирусной инфекции заключается в развитии некроза. Основные стадии некробиотических изменений хорошо изучены. Клетка претерпевает определенные изменения: появляется цитоплазматическая складчатость. набухают органеллы, пикнотизируется хроматин, клеточные органеллы концентрируются вокруг ядра и, наконец, происходят лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл (митохондрии, лизосомы и т.д.). Как правило, вокруг гибнущих клеток возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзные изменения.
В настоящее время активно изучается другой механизм гибели клетки - апоптоз (самопрограммируемая клеточная смерть). В случае патологии апоптоз может индуцироваться интерлейкинами, лимфокинами и др. Наиболее изучен трансформирующий фактор роста (TGF), Под действием TGF появляются цитоплазматические выросты, хроматин распределяется по краям ядра, ядро фрагментируется, органеллы распределяются по цитоплазматическим складкам. Затем клетка фрагментируется с образованием апопотических телец, которые длительное время могут сохранять жизнеспособность. Вокруг таких фрагментированных частиц клетки,
Уже не вызывает сомнений, что апоптоз - очень частое проявление патологии печени. Ему принадлежит ведущая роль в развитии острых и хронических вирусных гепатитов, гепатоцеллюлярной карциномы, алкогольных поражений. Апоптоз участвует в морфогенезе аутоиммунных гепатитов, первичного билиарного цирроза. При вирусном гепатите апоптоз может быть результатом как прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией.
Развитие апоптоза при попадании в гепатоцит вируса следует рассматривать как своего рода защитный механизм, гак как в мертвой клетке репликация вируса становится невозможной.
Однако чаще причиной апоптозов при вирусных инфекциях печен) служит не прямая дитотоксичность вируса, а иммунная реакция на его антигены, расположенные на инфицированных гепатоцитами осуществляемая Т-лимфоцитами.
Т-лимфоциты могут вызывать апоптоз в печеночных клетках двумя путями. Первый реализуется за счет выброса из Т-клеток грану) перфорина, который, как свидетельствует его название, образует поры в плазматических мембранах гепатоцитов. Через них в клетки проникают гранзимы - Т-лимфопитарные гранулы, содержащей» протеазы, которые являются одним из важных проапоптозных факторов.
Второй путь образования апоптоза с участием Т-лимфоцитов связан с их действием на Fas-антигены, экспрессия которых происходит поверхности инфицированных гепатоцитов. Fas-антиген принадлежит к большому семейству рецепторов факторов роста и факторов некроза опухолей. В печени он служит рецептором для Fas-лигандов, вырабатываемых, в свою очередь, активированными Т-клетками. Присоединение лиганда к Fas-репептору на гепатоцитах и служит причиной апоптоза клетки-мишени. Fas-антигены обнаружены в печеночных клетках при хронических гепатитах, особенно часто в гепатоцитах, окруженных лимфоцитами на границе ступенчатого некроза и паренхимы. Следует отметить, что в таких лимфоцитах значительно усилена экспрессия Fas-лигандов. О связи экспрессии Fas и последующего апоптоза с действием вируса гепатита С свидетельствует и то, что после лечения противовирусным препаратом интерфероном количество Fas-положительных клеток резко снижается и коррелирует как со снижением активности аминотрансфераз в крови, так и с уменьшением выраженности портальной и лобулярной инфильтрации в ткани печени. Характерно, что при слабых повреждениях ткани характерно преобладание апоптоза, при более сильных - некроза. При острых и хронических гепатитах вирусной этиологии возникают повреждения мембранного аппарата гепатоцитов.
Синтез вирусных нуклеокапсидов сопровождается одновременным включением в плазматическую мембрану клетки-хозяина белков и гликопротеидов, которые впоследствии войдут в состав оболочки вируса. Эти белки и гликопротеиды формируют в мембране небольшие области, в которых не содержится обычных белковых компонентов плазматической мембраны клетки-хозяина. Когда нуклеокапсиды синтезированы, они «заселяют» области цитоплазматической мембраны, сформированные из вирусных белков. Эти области мембраны и образуют в дальнейшем оболочку вируса. Вирусы отпочковываются от плазматической мембраны и уходят во внеклеточное пространство, унося с собой часть мембранного материала клетки.
Связь цитокинов и гепатоцеллюлярных функций. Прежде всего, IL-6 стимулирует синтез и высвобождение в циркуляцию белков острой фазы. В эту фазу воспаления мы имеем возможность регистрировать следующие белки - фибриноген, гаптоглобин, α2-макроглобулин и орозомукоид. В период активной секреции цитокинов печень превращается из органа, который должен удалять органические анионы из циркуляции, в орган, увеличивающий их содержание. По существу печень превращается в основной источник образования кислых валентностей (лактата), приводящих к снижению рН артериальной крови.
Избыточная секреция TNF-α ведет к увеличению объема гепатоцитов приблизительно на 20% и обусловливает быстрое формирование гепатомегалии, которую мы и наблюдаем в клинике. TNF- α стимулирует захват гепатоцитами аминокислот, IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы. В результате воздействия TNF- α нарушается митохондриальное дыхание (разобщаются окисление и фосфорилирование) и происходит индукция гепатоцеллюлярного апоптоза -второго наряду с некрозом пути гибели клеток.
Высвобождение купферовскими клетками TNF-a и IL-6 стимулируется IL-lβ. Совместно TNF- α и IL-1(3 ведут к угнетению захвата гепатоцитами желчных кислот и их каналикулярной секреции. Развивается холестаз без деструкции гепатоцитов. Одновременно угнетается активность канальцевого транспортера сМОАТ/МКР, и каналикулярной секреции органических анионов, в том числе конъюгатов билирубина. Развивается гипербилирубинемия.
TNF- α стимулирует захват аминокислот Na+ зависимыми переносчиками. Накопление натрия приводит к отеку клетки.
TNF- α совместно с IL-6 стимулирует синтез белков острой фазы, которые выходят в циркуляцию. Нарушается продукция энергии клеткой, индуцируется апоптоз. TNF- α в сочетании с IL-8 нарушает захват Na+-зависимым транспортером желчных кислот и секрецию солей желчных кислот и органических анионов в желчные канальцы.
Эндотоксемия и холестаз. Вирусы, аутоантитела и холестаз. Холестаз - ключевая проблема гепатологии. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патоанатомическим и, наконец, клиническим изменениям, обозначаются клиническим термином холестаз. В случае внутрипеченочного холестаза нарушения тока желчи локализуются внутри гепатоцитов или в межклеточном пространстве между клетками печени. Внутрипеченочный холестаз анатомически классифицируют на две главные подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый) холестаз. Различные типы в значительной степени перекрываются между собой. Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени из-за повреждений клеточных органелл. Междольковый холестаз связан с прогрессирующей деструкцией и сокращением малых междольковых желчных протоков. TNF-α и IL-1β угнетают гепатоцеллюлярное образование желчи и вызывают холестаз. Холестаз при обструкции холедоха (экспериментальный и клинический) сопряжен с подъемом плазменных уровней эндотоксина и TNF-α. Это приводит к угнетению Na+ -зависимого транспорта желчных кислот. Высокий уровень желчных кислот вызывает генерализованную иммуносупрессию. TNF-α угнетает секрецию цитокинов купферовскими клетками, обусловливая торможение реакций мобилизации нейтрофилов и их маргиналию в печени. В дальнейшем это блокирует миграцию лейкоцитов в очаги воспаления, нарушает функцию изоляции и элиминации инфекционных агентов, повышает вероятность септических осложнений.
Под влиянием цитокинов развивается внутриклеточный холестаз. Экспозиция интегринов и адгезионных молекул на поверхности желчных канальцев, хемоапрактанты привлекают сюда большое количество Т-клеток и нейтрофилов. Индукция цитокинов, в частности TNF-α, осуществляется самими эпителиоцитами желчных канальцев. Это способствует деструкции их эпителиальной выстилки и выходу желчных кислот и компонентов желчи в просвет и циркуляцию. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели. Таким образом, возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения.
Подводя итог всему вышеизложенному можно отметить: исходно воспаление паренхимы печени является результатом цитокинопосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов.
Ключевую роль в распространении паренхиматозного воспаления играют купферовские клетки.
• Синусоидальные эндотелиальные клетки, перисинусоидальные звездчатые клетки Ито и резидентные киллерные клетки (pit-клетки) расширяют провоспалительное микроокружение. Гепатоциты самостоятельно экспрессируют адгезионные молекулы и выделяют провоспалительные цитокины.
• Экзогенные лейкоциты (нейтрофилы), Т-лимфоциты и циркулирующие макрофаги «маргинируют», «прилипают» к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство.
• Указанные клетки дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов.
• Мишенью «цитокиновой атаки» служат преимущественно гепатоциты. Нарушается механизм гепатоцеллюлярного образования желчи с развитием холестаза. В тяжелых случаях цитокины вызывают апоптоз гепатоцитов.
• Цитокины обусловливают появление сладжа тромбоцитов в, синусоидах и венулах, окклюзию микроваскулярного ложа с последующим ишемическим гепатоцеллюлярным некрозом.
Хронизация процесса в значительной мере определяется тем, что:
• блокируются хемотаксис и фагоцитоз;
• нарушается выделение иммунных комплексов;
• активация комплемента;
• высвобождаются мезосомальные элементы пищеварительной клетки;
• происходит гибель этой клетки;
• нарушается микроциркуляция;
• образуются микротромбозы в печени и других органах.
Таким образом, механизмы хронизации гепатита разнообразны, но по существующему мнению, в ее основе - генетическая предрасположенность и дефект иммунной системы.
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕПАТИТАХ
КЛИНИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
В клинической картине хронического вирусного гепатита В помимо печеночных (увеличение печени и/или селезенки, желтуха), часто наблюдаются внепеченочные симптомы, пониманию патогенеза которых способствовало установление факта репликации HBV не только в печени, но и вне ее, а также возможности индукции вирусом реакций аутоиммунитета.
Широкий спектр внепеченочных поражений условно делят на три основные группы: 1) поражения преимущественно иммунокомплексного генеза (синдром сывороточной болезни, кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, узелковый полиартериит, периферическая нейропатия, синдром Гийена-Барре, папулезный акродерматит детей и др.);
2) поражения иммунаклвточного и иммунокомплексного генеза (поражение суставов, скелетных мышц, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, миокардит, фиброзирующий альвеолит и др.);
3) поражения системы крови: в сочетании с поражением печени и в качестве самостоятельных заболеваний отмечены иммунные цитопении, периферическая лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная клеточная аплазия, иммуноглобулинопатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают с поражением HBV органов кроветворения, репликацией и последующей интеграцией в клетки костного мозга, мононуклеарных клеток крови, лимфатических узлов и селезенки.
Одним из важнейших аспектов клинической патологии, обусловленной инфицированием, является роль этого вируса в канцерогенезе. Доказана его роль в возникновении гепатоцеллюлярной карциномы, которая как известно наиболее часто диагностируется при циррозе печени. Важное значение в развитии карциномы придают длительной HBV-инфекции.
Среди изменений лабораторных показателей наиболее характерно повышение уровня билирубина (как правило, незначительное), активности аминотрансфераз сыворотки крови; возможны цитопении, лимфоцитоз, эозинофилия, у части больных — увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, выявление ревматоидного фактора, некоторых аутоантител.
Латентное течение хронического вирусного гепатита В, а также ошибочная оценка внепеченочных поражений, которые могут явиться первыми или наиболее яркими клиническими признаками, обусловливают отмечающееся до настоящего времени позднее распознавание заболевания. Диагностика ХГВ основана на обнаружении в сыворотке крови HBsAg и других: маркеров HBV в сочетании с клинико-лабораторными и морфологическими признаками хронического вирусного гепатита В.
Стандарты обследования и лечения регламентированы пр. МЗ РФ № 125 от 17.04.98. и включают обязательные исследования:
Лабораторные: двукратно:
• общий анализ крови с ретикулоцитами и тромбоцитами
• общий белок и белковые фракции
• АсАТ, АлАТ
• ЩФ, гаммаглютаматтранспептидаза
• иммунограмма
• общий анализ мочи однократно:
• холестерин
• амилаза крови
• группа крови и резус фактор
• копрограмма
• анализ кала на скрытую кровь
• маркеры вирусов гепатитов В,С,А
• гистологическое исследование биоптатов печени
• цитологическое исследование биоптатов инструментальные исследования:
• УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки с определением диаметра портальной и селезеночной вен
Дополнительные исследования проводятся по показаниям.
Степень активности хронического гепатита определяется тяжестью, выраженностью и глубиной некровоспалительного процесса. Для оценки используется гистологический индекс активности, известный также как индекс Knodell. Он включает четыре раздельных числовых набора для полуколичественной оценки для разных компонентов повреждения. Необходимо отметить, что только первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая - стадию процесса.
КЛИНИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
Основная особенность HCV-инфекции - чрезвычайная способность к длительной персистенции в организме. Характерны высокая частота хронизации (около 80%) острой инфекции (протекающей инапарантно более чем в 95% случаев) и отсутствие способности к саморазрешению. Во взаимоотношении факторов вируса и хозяина при HCV не наблюдается состояния иммунной толерантности. Этот вирус не способен к интеграции в геном хозяина, Основным механизмом персистенции инфекции является чрезвычайная гетерогенность структуры вируса и склонность к быстрым мутациям. HCV присутствует в организме хозяина в виде гетерогенной популяции близких по структуре, но имеющих антигенные различия вирусных частиц (квазивидов), подверженных быстрым мутациям. Под влиянием иммунного давления, т.е. выработки вируснейтрализующих антител, направленных к эпигопам HVR-1 доминирующего квазивида, происходят мутации с образованием новых квази-видов, избегающих иммунного ответа. При HVC-инфекции постоянно происходит селекция квази-видов, резистентных к иммунному ответу хозяина, к ИФН. Другим важным механизмом персистенции HCV является его выраженная лимфотропность: репликация в иммуноне-прикосновенных местах, нарушение функции иммуноцитов.
Гетерогенностью антигенных структур HCV объясняются также трудности создания диагностических тест-систем и разработки профилактических вакцин. В отличие от антител к HBV (HBsAb) антитела к HCV не играют защитной роли. Кратковременность действия постоянно вырабатывающихся, но специфичных только для определенного квазивида нейтрализующих антител объясняет возможность повторного инфицирования, в том числе тем же штаммом вируса.
В патогенезе поражения печени, а также других органов и систем, помимо иммуноопосредованного, обсуждается свойственный всем флавивирусам прямой цитопатический эффект, наличие которого исключает возможность здорового носительства HCV. Хроническая HCV-инфекция характеризуется медленным прогрессированием. От момента инфицирования до развития клинически значимого ХГ, ЦП и ГЦК проходит соответственно около 10, 21 и 29 лет. Развитие ЦП наблюдается у 20-35% больных ХГС. Риск развития ГЦК при HCV-инфекции в 3 раза выше, чем при инфекции HBV. ЦП, обусловленный HCV, является одним из основных показаний к трансплантации печени в Северной Америке и Европе.
Клинически хронический вирусный гепатит С характеризуется длительным бессимптомным или малосимптомныи течением. Более часто, чем при ХГВ, заболевание диагностируется уже на стадии декомпенсированного цирроза печени или ГЦК. У больных может длительно выявляться лишь небольшое увеличение печени, интермиттирующее 1,5-3-кратное повышение активности сывороточных аминотрансфераз. Как правило, выраженный астенический синдром является единственным поводом для обращения к врачу. Хронический вирусный гепатит С характеризуется высокой частотой (40-45%) выявления серологических маркеров аутоиммунитета, развитием вне-печеночных поражений. Особенностями внепеченочных поражений при хроническом вирусном гепатите С являются высокая частота смешанной криоглобулинемии и связанных с ней васкулитов различной локализации, развития злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, большая, чем при ХГВ, частота поражения щитовидной железы и слюнных желез, некоторых поражений кожи: красного плоского лишая, поздней кожной порфирии.
Диагностика HCV-инфекции основывается на выявлении в сыворотке крови антител к HCV методами иммуноферментного анализа (ELISA) и рекомбинантного иммуноблоттинга (RIBA) 1-3-го поколений. Определение РНК-вируса методом полимеразной цепной реакции используют не для первичной диагностики HCV-инфекции, а для ее подтверждения, контроля за уровнем виремии на фоне лечения. При использовании указанных методов диагностики следует учитывать возможность как ложноположительяых так и ложнотрицательных результатов. Решающее значение для диагностики хронического вирусного гепатита С имеет морфологическое исследование печени, позволяющее выявить морфологические признаки хронического вирусного гепатита С, уточнить стадию и активность процесса.
КЛИНИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА D
Вирусный гепатит D осложняет течение заболевания больных хроническими вирусными гепатитами В. Сочетание HBV и HDV в качестве этиологических факторов нередко наблюдается у больных высокоактивными хроническими гепатитами и быстро прогрессирующими циррозами печени. Пока имеется мало данных, свидетельствующих о том, что присоединение вирусного гепатита D к процессу, вызванному HBV, увеличивает вероятность развития гепато-целлюлярной карциномы.
Суперинфекция наблюдается в том случае, если хронический носитель маркеров вируса гепатита В заражается дельта-инфекцией. В этих условиях развивается картина острого гепатита, который может быть очень тяжелым, даже фатальным. Репликация дельта-антигена в печени сопровождается выраженным подавлением, хотя и временным, репликации HBV. Вследствие этого снижается титр HBsAg и ДНК-полимеразы в крови, а также исчезает HBs из сыворотки.
Метод специфической диагностики - определение anti-HDV IgM или anti-HDV.
Клиническое течение: ко - или суперинфекции может быть довольно своеобразным вследствие сложных взаимосвязей между дельта-вирусом и HBV. При коинфекции ранняя репрессия HBV может привести к появлению клинических симптомов, характерных для гепатита С. Такая клиническая картина наблюдается примерно у 25% больных. Чаще ингибирование репликации HBV обусловливает двухфазное течение заболевания, при котором первый эпизод связан с вирусным гепатитом В, а второй - с вирусным гепатитом D. Следовательно, можно получить отрицательный ответ при исследовании сыворотки на HBsAg в начале острого гепатита и на сыворотки на HBsAg в начале острого гепатита и на IgM анти-НВV во время второго эпизода. Этот факт более нагляден в том случае, когда наблюдаются ремиссия вирусного гепатита В и исчезновение HBsAg после острой суперинфекции. Если болезнь протекает по типу хронического персистирующего гепатита, то суперинфекция проявляется очень рано. По этой причине подавление репликации HBV приводит к смягчению течения вирусного гепатита В, иными словами, клиническая картина принимает вид обычной, встречающейся при вирусном гепатите В.
Создается впечатление, что именно скоротечность, быстрота формирования хронического активною гепатита и является одним из характерных признаков острого вирусного гепатита В, осложненного дельта-инфекцией. При сочетанием поражении печени HBV и дельта-инфекцией сохраняется определенная предрасположенность лиц мужского пола к воздействию гепадновирусов, и этим в какой-то степени объясняется тот факт, что во многих странах смертность от цирроза среди мужчин выше, чем среди женщин.
К другим особенностям сочетанной инфекции относятся быстрая хронизация патологического процесса, высокая частота тяжелых форм болезни, когда все характерные для заболевания клинические симптомы наблюдаются как в острой, так и в хронической стадии.
Сочетанная инфекция вирусного гепатита В и дельта-инфекции может вызвать и острые гепатиты, которые протекают без явных клинических признаков. Следовательно, о наличии сочетанной патологии нельзя судить только по клиническому течению. В этом смысле выявление маркеров этих вирусов имеет первостепенное значение.
У большого числа больных повышена кровоточивость, что свидетельствует о глубоком поражении свертывающей системы крови (блокада синтеза факторов свертывания). Очевидно, речь идет о качественных изменениях в системе свертывания крови и поражении самих сосудов. Почти у половины больных отмечается выраженный зуд кожи, что свидетельствует о выраженном поражении желчных протоков.
Особого внимания заслуживает астеноневротический симптомокомплекс. Он неспецифичен, но очень характерен именно для вирусной инфекции. Он может проявляться астенизацией организма, полинейропатией, парестезиями, бессонницей, нарушением трудоспособности.
Еще один синдром, имеющий немаловажное значение, - это синдром Сьегрена. Его характерная особенность - сухость во рту, которая является следствием поражения протоков слюнных желез и атрофии слизистой оболочки рта.
Все перечисленные выше симптомы более выражены именно при поражении организма несколькими вирусами. Остальные симптомы встречаются и при хроническом активном гепатите другой этиологии. Что касается диспепсического и болевого симптомокомплексов, то, как свидетельствуют результаты инструментальных исследований, у многих больных они обусловлены поражением желудка или двенадцатиперстной кишки, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, кишечника.
Суперинфекция прогрессирует в хронический гепатит D у 70-90% больных. Только небольшое число больных вирусным гепатитом, вызванным дельта-вирусом, выздоравливают и клинико-лабораторные показателя у них возвращаются к исходному уровню (гепатит В). Чем именно обусловлена хронизация, пока не совсем ясно. На первый взгляд, она связана с наличием HBV в организме. Действительно, между ними существует определенная связь. Например, сочетание хронического гепатита D с неактивным гепатитом В зависит от количественного преобладания анти-НВV у носителей HBsAg и от скорости сероконверсии в анти-НВV, обусловленной дельта-суперинфекцией.
КЛИНИКА АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
1) тип I сопровождается наличием в сыворотке крови антинуклеарных антител (ANA) и/или антител к гладкой мускулатуре (SMA) в высоких титрах. Составляет 85% всех случаев АИГ. Наблюдается в 8 раз чаще у женщин, чем у мужчин, поражает лиц старшего возраста (однако к этому типу относится и классический «люпоидный гепатит» у девушек), характеризуется менее частыми внепеченочными проявлениями и хорошим прогнозом.
2) тип II ассоциируется с наличием в сыворотке крови антител к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM, или LKM-1), направленных против белка цитохрома P-450. Составляет не более 15% всех случаев аутоиммунного гепатита. Вовлекаются лица молодого возраста (до 50-75% дети от 2 до 14 лет, чаще девочки). Часты системные проявления.
Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 1/4 части больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая общая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных заболевание начинается латентно, и диагноз устанавливают случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% - на стадии цирроза.
Развернутая стадия аутоиммунного гепатита характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными кожными высыпаниями. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе или предположить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розового цвета стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.
Внепеченочные проявления (аутоиммунные синдромы), наблюдающиеся у 48% больных гепатитом, могут касаться почти всех органов и систем, и их возникновение обусловлено генетически.
При аутоиммунном гепатите наблюдаются следующие внепеченочные проявления: лихорадка, кожные васкулиты, артралгии и артриты, миалгии, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, первичная легочная гипертензия, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Сьегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др. Следует отметить, что перечисленные внепеченочные проявления с различной частотой наблюдаются также у больных хроническим вирусным гепатитом В , хроническим вирусным гепатитом С , и криптогенным хроническим гепатитом.
КЛИНИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕПАТИТА
Клиническая характеристика лекарственного гепатита определяется полиморфизмом жалоб, отсутствием специфических симптомов, часто маскирующихся основной патологией. Иногда проявления лекарственного гепатита напоминают острый вирусный гепатит или механическую желтуху. Однако указание на длительный непрерывный прием лекарственного препарата, непереносимость лекарств в анамнезе, зудящие высыпания, затяжной характер и малая интенсивность желтухи, умеренная гепатомегалия, слабые признаки интоксикации, отсутствие серологических маркеров вирусного процесса в печени свидетельствуют о лекарственном гепатите. Лекарственно индуцированный хронический гепатит имеет клинические проявления и гистологические изменения, сходные с таковыми при хронических гепатитах вирусной этиологии. В сыворотке крови могут появиться аутоантитела типа ANA или LKM-1 при отсутствии вирусных маркеров. Однако после отмены лекарственного препарата как причины развития хронического гепатита воспалительный процесс в печени быстро регрессирует.
Морфологически ЛГ характеризуют; центролобулярные некрозы, жировая дистрофия, эозинофильная инфильтрация, гранулемы неясного происхождения.
Исходы лекарственного гепатита зависят от химической структуры препарата и индивидуальных особенностей организма больного.
ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ
Инструментальная диагностика.
В настоящее время широко используются методы ультразвуковой диагностики (УЗИ) печени, позволяющие обнаружить кисты, опухоль, портальную гипертензию и т.д.
Компьютерная томография дает возможность определить наличие конгломератов, опухолей, расширение портальных трактов.
В случае неясного диагноза выполняют лапароскопию, которая выявляет наличие измененного края печени, какие-либо образования, диссеминацию процесса по брюшине.
Морфологическое исследование печени.
Для этой цели используют пункционную биопсию, а при необходимости - прицельную биопсию под контролем УЗИ. Практическое применение доказало безопасность этого метода.
Лабораторная диагностика.
На этом этапе проводят исследование специфических ферментов печени: фруктозомонофосфаталдолазы (ФМФА), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уроканиназы (УРК), сорбитдегидрогеназы (СДГ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Далее определяют активность некровоспалительного процесса в печени по уровню аминотрансфе-раз (АлАТ и АсАТ). По этому показателю различают «мягкие» формы хронического гепатита (АлАТ менее 3 норм), умеренные (3-10) и тяжелые (более 10 норм),
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Исследование функционального состояния печени и биохимических показателей крови дает возможность выделить следующие синдромы поражения печени:
1) синдром цитолиза гепатоцитов, который выявляется при повышении активности органоспецифических ферментов крови. Он позволяет судить о глубине поражения паренхимы печени;
2) синдром мезенхимального воспаления, определяется повышением СОЭ, γ-иммуноглобулинов, тимоловой пробы;
3) синдром холестаза характеризуется повышением в крови показателей холестерина, общего и связанного билирубина, активности щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП);
4) синдром печеначно-клеточной недостаточности (ПКН) подтверждается определением содержания альбуминов, протромбина, фибриногена, церрулоплазмина, гаптоглобина, глютатина, проконвертина, холинэстеразы, эфиров холестерина и т.д.
Отсутствие признаков печеночной недостаточности гепатоцитов (ПКНО) характеризуется удовлетворительным самочувствием больного, нормальными значениями вышеперечисленных показателей функционального состояния печени.
Легкая степень - ПКН 1 - проявляется астеновегетативным синдромом после физических нагрузок, снижением аппетита. Показатели некоторых печеночных проб изменены. Снижение уровня альбуминов, α-липопротеидов в сыворотке крови до 20% от уровня нормы, задержка бромсульфалеина не превышает 10%. Показатели протромбинового индекса и содержания белка в плазме крови - в норме или увеличены.
Средняя степень печеночно-клеточной недостаточности - ПКН 2 -диагностируется на основании выраженных признаков астеновегетативного синдрома, анорексии, периодически появляющихся симптомов диспепсии и желтухи. Показатели печеночных проб нарушены:
снижение альбумина, протромбинового индекса, а-липопротеидов на 20% и более от уровня нормы. Задержка бромсульфалеина на более 10%, выражена уробилинурия.
Тяжелая степень - ПКН 3 - характеризуется синдромом интоксикации с развитием прекомы, желтухой, олигурией снижение функциональных показателей печени достигает более 30% от уровня нормы, Может повышаться уровень азота и мочевины в крови, возможно развитие ферментно-билирубиновой диссоциации с выраженной уробилинурией.
СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА МАРКЕРОВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА
В диагностике вирусного гепатита используют определение маркеров соответствующих вирусов. Предполагается исследование крови больного на HBsAg, анти-HBsAg, HBcAg, анти-HDV и анти-НСV-инфекции. Поверхностный HBsAg вируса гепатита В обладает тропностью к гепатоцитам, свидетельствует о наличии вируса в организме. За формирование иммунных реакций отвечает HBeAg, локализующийся в ядрах гепатоцитов. Наличие в сыворотке крови анти-НВс/ IgM свидетельствует об обострении хронического процесса в печени или остром гепатите.
Обнаружение анти-НВс/ IgG в крови указывает на отсутствие острого процесса. Установлена возможность сохранения антител к ядерному антигену HBV на протяжении всей жизни больного. Диагностика фазы репликации HBV достигается посредством выявления HBeAg в сыворотке крови. Данная фаза развития вируса соответствует выраженному обострению хронического гепатита с высокой активностью, яркой клинической картиной, значительными биохимическими и иммунологическими сдвигами.
Уточнить фазу репликации HBV помогает выявление в крови больного ДНК-HBV и ДНК- полимеразы. На завершение фазы репликации вируса указывает анти-HBeAg. Все виды вирусных антигенов повышают синтез соответствующих антител, направленных на элиминацию возбудителя из организма.
Для верификации вирусной природы хронического гепатита имеются тест-системы, основанные на методе иммуноферментного анализа (ИФА), а также полимеразной цепной реакции (ПЦР).
В связи с тем, что клинические и биохимические данные имеют лишь ориентировочное значение для суждения о тяжести течения патологического процесса, определяющим по-прежнему остается гистологическое исследование печени. В процессе морфологического исследования уточняется наличие хронического диффузного заболевания печени, определяется степень выраженности некровоспалительного процесса (активности) и оценивается стадия болезни.
Согласно морфологическим критериям степень активности хронического гепатита определяется тяжестью течения, выраженностью и обширностью некровоспалительного процесса и определяется с помощью уже названного индекса гистологической активности Knodell.
Стадии хронического гепатита отражают его динамику, тенденцию к регрессу или прогрессированию. Гистологическая оценка стадий хронического гепатита основывается на выраженности фиброза. Согласно новой классификации имеются 5 стадий хронического гепатита, или вариантов развития фиброза:
1) нет фиброза;
2) слабовыраженный фиброз;
3) умеренный фиброз;
4) тяжелый фиброз;
5) финальная необратимая стадия - цирроз.
Выявляются повышение СОЭ, часто значительное, умеренно выраженные лейкопения и тромбоцитопения, Анемия обычно смешанная - гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследования обмена железа. Билирубин повышен в 2-10 раз преимущественно за счет прямой фракции. Активность трансаминаз может повышаться в 5-10 раз и более, коэффициент де Ритиса (отношение АСТАЛТ) меньше 1. Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно, положительный LE-клеточный тест; положительный RF.
На фоне высокой активности заболевания еще на допирротической стадии возможно появление симптомов печеночной недостаточности: гипоальбуминемии, геморрагического синдрома, снижения про-тромбинового индекса (соответствующего увеличению протромби-нового времени). Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 раза и более, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG. Нередко определяются неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций, в том числе выявление антител к бактериям (Е. coli, Treponema, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Наблюдается повышение а-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью заболевания. На цирротической стадии закономерно снижаются показатели синтетической функции печени.
Морфологические изменения печени при АИГ являются характерными, но неспецифическими: картина ХГ высокой степени активности - перипортальный или перисептальный некроз, преимущественно лимфоплазмоцитарная инфильтрация с портопортальными (или без них) или центропортальными мостовидными некрозами. Могут быть также признаки лобулярного гепатита с большим количеством плазматических клеток и образованием розеток. При спонтанной или лекарственной ремиссии наблюдается снижение активности гепатита.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТОВ
Лечение хронических гепатитов проводится с учетом этиологии заболевания, патологических симптомокомплексов и активности процесса.
Режим рекомендуется оптимальный для компенсации процесса. В периоды инактивации болезни необходимо избегать переутомления, слишком сильных раздражителей. При появлении признаков активности процесса назначают постельный режим (желательно в условиях стационара). Такой режим обеспечивает максимальную васкуляризацию печени, способствует ее регенерации. С улучшением состояния больного и снижением показателей активности печеночного процесса разрешаются дозированные прогулки и лечебная гимнастика.
Диета при заболеваниях печени предусматривает создание благоприятных условий для функциональной деятельности и структурного восстановления печени, усиления желчевыделительной способности и улучшения состояния других органов пищеварения. Назначают диету № 5 по Певзнеру. Режим питания дробный (5-6 раз в сутки). Больные должны соблюдать известные пищевые ограничения: уменьшение животных жиров, мясных продуктов, поваренной соли до 4-6 г в сутки, острых и жареных блюд. Диета дополняется полнопенными белками за счет творога, рыбы, птицы, нежирного мяса. Чай с глюкозой или медом. Теофиллин чая является ингибитором фосфодиестеразы циклического аденозинмонофосфата (сАМР). Следовательно, при употреблении чая увеличивается сАМР в клетках. IL-10 является противовоспалительным цитокином, а он действует посредством сАМР. При лечении глюкокортикостероидами и активном процессе XT с компенсированным состоянием печени количество суточного белка в пище повышается на 30-50%, растительного масла - до 1/3 от суточного количества жира. Одновременно пища обогащается солями калия (курага, тыква, печеный картофель). Необходимы также фрукты, овощи, соки, стимулирующие желчевыделение и содержащие витамины группы В, аскорбиновую кислоту. Прием алкогольных напитков запрещается.
Фармакотерапия хронических гепатитов требует осторожного подхода при выборе лекарств, так как их метаболизапия в пораженной печени нарушена. Исключается прием гепатотоксичных лекарственных средств, а также препаратов, медленно обезвреживающихся печенью (транквилизаторы, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слабительные).
При установлении вирусной природы хронического гепатита больному назначают противовирусную терапию.
В стадии изучения (в настоящее время в стандарты не включены):
• С целью стимуляции продукции ИФ в клетках организма используют его индукторы. Препарат циклоферон применяют внутримышечно по 2 мл 12,5% раствора на 1, 2, 4, 8, 10 и 12 день курса лечения.
• Потенцирование эффекта ИФ достигается иммуномодулирующими препаратами: левомизолом, иирогеналом, продигиозаном, Т-активином, нуклеинатом натрия, лизоцимом. В последние годы им-муномодуляторы с успехом применяются для лечения лекарственного гепатита. В частности, препарат имунофан, влияющий на активность одного из ключевых питокинов, стимулирующих формирование иммунитета. Курс лечения имунофаном (1 мл внутримышечно) составляет 10-20 дней.
Иммунодепрессантная терапия.
Среди иммунодепрессантных препаратов выделяют глюкокортикостероиды и цитостатики. Показанием к назначению этих препаратов является хронический вирусный гепатит с высокой активностью и тяжелым течением, с резким изменением функциональных проб печени и активности ферментов. Начальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки, дозу препарата начинают снижать через 3-4 недели при наличии положительной клинической и биохимической динамики. Присоединение интеркуррентных заболеваний требует возвращения на предыдущую дозу ГКС. Для избежания побочных эффектов стероидной терапии необходимы препараты калия,антациды.
Цитостатик азатиоприн (имуран) назначается по 100-150 мг в сутки в сочетании с ГКС на 3-6 месяцев. Поддерживающие дозы имурана используются со 2-го месяца от начала лечения.
Лечение аутоиммунного гепатита осуществляется иммунодепрессантами, ИФ при этой форме хронического гепатита неэффективен.
Кроме того, в настоящее время при аутоиммунном гепатите предложена системная энзимотерапия. Роль энзимов состоит в расщеплении иммунных комплексов, фрагменты которых поглощаются макрофагами.
Мембраностабилширующая и коферментная терапия (в стандарты не включена)
Факторы, воздействующие на гепатоциты (вирусы, лекарственные препараты, алкоголь и др.), приводят к повреждению клеточных мембран за счет активации процессов свободно-радикального окисления липидов. Исходя из этого основного патогенетического механизма применяют мембраностабилизирующие препараты (эссенциале, гептрал, гепатофальк, урсосан и др.), препараты, уменьшающие процессы перекисного окисления липидов (аскорбиновая и фолиевая кислоты, жирорастворимые витамины А, Е, Д и др.), и кофер-ментные препараты (липоевая кислота, липамид, кокарбоксилаза, цитоМак),
Препарат гептрал содержит биологическое вещество, входящее в состав тканей, жидкостей организма и являющееся донатором метальных групп. Гептрал обладает гепатопротективной и антидепрессивной активностью, а также липотропным эффектом. Применяют препарат по 5-10 мл внутривенно 2-3 недели, затем перорально до 1600 мг в день. Терапия приводит к уменьшению холестаза, отмечается улучшение показателей функций печени. Препарат особенно показан при лекарственном и алкогольном гепатите.
Урсосан (урсодезоксихолевая кислота) - физиологический компонент желчи. В настоящее время этот препарат все чаще используют для лечения холестатических заболеваний печени. Лечебное действие УДХК ири вирусных гепатитах основано на ее гепатопротективном, иммуномодулирующем и антихолесгатическом эффектах. Гепатопротективный эффект УДХК связан с ее способностью встраиваться в мембрану гепатоцита, стабилизируя ее структуру и защищая печеночную клетку от повреждающих факторов. Иммуномодулирующее действие УДХК проявляется снижением экспрессии антигенов гистосовместимости HLA-1 на гепатоцитах и HLA-2 на эпителиальных клетках желчных протоков, подавлением «атаки» иммунокомпетентными Ig (в первую очередь - Ig M) клеток печени, уменьшением образования цитотоксичных Т-лимфоцитов и, как следствие, снижением выраженности патологических иммунных реакций в печени.
УДХК позволяет эффективно бороться с синдромом холестаза. Стимулируя при холестазе экзоцитоз в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкинаэы, УДХК уменьшает концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот (холевой, литохолевой, дезоксихолевой).
Возможные механизмы благоприятного действия включают в себя цитопротективный эффект на мембраны клеток желчных канальцев и стимуляцию нарушенной гепатоцеллюлярной секреции гидрофобных желчных кислот, являющихся гепатотоксинами. Применение препарата оправдано при хронических вирусных, лекарственных гепатитах (8-10 мг/кг/сутки, однократно на ночь 1-3-6 месяцев), алкогольных и холестатических поражениях печени, хроническом аутоиммунном гепатите (13-15 мг/кг/сутки), первичном билиарном циррозе (8-12 мг/ кг/сутки). Таким образом можно отметить, что в лечении больных вирусными гепатитами В и С могут использоваться препараты УДХК (Урсосан) как в комбинации с интерфероном - а, так и в виде монотерапии.
Коферментный препарат цитоМак (активизированный цитохром Р-450, выделенный из сердца лошади) - катализатор клеточного дыхания, уменьшает гипоксию тканей, стимулирует в них обменные процессы. Содержится 0,015 г в ампуле и вводится внутривенно 10-12 дней при всех формах ХГ.
Дезинтоксикационная терапия
Проводится при тяжелом течении ХГ с выраженными явлениями интоксикации (гемодез, 5% раствор глюкозы).
Снижение массы тела и уровня белка в крови является показанием для введения белковых препаратов (аминокровин, альбумин). Лечение проводится до клинико-биохимической ремиссии.
ОСБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ ГЕПАТИТОВ АЛКОГОЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Нередко протекает без выраженной субъективной симптоматики, незаметно для больного.
Алкогольный гепатит - наиболее трудно диагностируемое алкогольное поражение печени, нередко требующее дифференциации от острых хирургических заболеваний органов брюшной полости (холелитиаз, острый холецистит, острый панкреатит, аппендицит, перитонит и др.), острых инфекционных заболеваний и сепсиса, а также от первичного или метастатического рака печени (возможно транзиторное повышение α -фетопротеина крови).
Чаще алкогольный гепатит развивается у больных 25-35 лет, которые в течение 10-15 лет злоупотребляли алкоголем. Однако возрастной диапазон может варьировать от 31 года до 69 лет (в среднем 46 лет). Характерно длительное злоупотребление алкоголем, часто с резким увеличением суточной дозы непосредственно перед развитием эпизода алкогольного гепатита. Начало может быть острым и внезапным появлением болевого и диспепсического синдромов и быстрым развитием желтухи, но бывает и постепенным. Встречаются и бессимптомные формы без желтухи и выраженных отклонений печеночной функции. Возможны формы, при которых единственным симптомом является умеренный подъем трансаминазной активности. Нередко тщательно собранный анамнез позволяет выявить у одного и того же больного несколько повторных атак алкогольного гепатита на протяжении ряда лет, приводящих в конечном итоге к развитию цирроза печени.
Среди жалоб больных преобладают жалобы на анорексию. Больные так же могут жаловаться на похудание, общую слабость, желтуху, которая обычно не сопровождается зудом и часто умеренно выражена, длительные стойкие боли в правом подреберье или в эпигастральной области, обычно лишь частично облегчающиеся от введения анальгетиков; тошнота и рвота, иногда резко выраженные. Нередко отмечается диарея, метеоризм, интермиттирующая, ремиттирующая или постоянная лихорадка (у 40%), в том числе у 40% лихорадящих больных - более 40, длящаяся обычно не менее 2 нед. после госпитализации (при остром вирусном гепатите температура, как правило, нормализуется с появлением желтухи). Возможно, парадоксальное ухудшение состояния больного в первые 2 нед. после госпитализации. В объективном статусе больных наиболее характерны болезненная гепатомегалия, желтуха и лихорадка. Желтуха может быть разной степени выраженности, а может и отсутствовать. Гепатомегалию находят у 80-97% больных. Печень увеличена на 2-10 см (в среднем на 5 см), чаще уплотнена и с гладкой поверхностью, болезненна у 40-60% больных. В отличие от острого холецистита болезненность носит диффузный, а не локальный характер. Упадок питания отмечается у 55% больных. Нередко наблюдается асцит, который при значительном фиброзе и обструкции центральных вен может быть резистентным к диуретической терапии. У половины больных находят варикозное расширение вен пищевода. Возможны спленомегалия, кожные телеангиэктазии, ладонная эритема, нарушения психики. Часто отмечаются сопутствующие бактериальные инфекции. Алкогольный гепатит часто сопровождается нейтрофильным лейкоцитозом (10-26 х 109/л), который в единичных случаях носит характер лейкемоидной реакции, достигая 100 x 109 /л), и более, а также палочкоядерным сдвигом (до 20-30) и увеличением СОЭ в среднем до 50 мм/час. Лихорадка, часто субфебрильного типа, лейкоцитоз и высокая СОЭ являются косвенными признаками печеночных некрозов. У 75% больных обнаруживается анемия, чаще нормохромного или макроцитарного типа. При сканировании печени с радиоактивным золотом у многих больных с тяжелой формой алкогольного гепатита и у некоторых больных со сред нетяжелой формой накопление изотопа в селезенке превышает его накопление в печени.
В биохимических лабораторных пробах обращает на себя внимание парадоксальная для некротических поражений печени нормальная или почти нормальная активность АЛТ крови при умеренном повышении активности ACT и значительном подъеме активности ГДГ в острой стадии алкогольного гепатита. В стадии реконвалесценции возможно нарастание активности ACT, по-видимому, вследствие регенераторной стимуляции синтетической активности печени. Изредка наблюдается резкий (более чем в 5 раз) подъем трансаминазной активности с преобладанием АЛТ («атипичный алкогольный гепатит»). Возможна выраженная гипоальбуминемия, тимоловая проба часто остается нормальной, что отличает алкогольный гепатит от острого вирусного гепатита. Максимальный уровень билирубина крови обычно составляет 150-380 мкмоль/л, причем у всех больных 50-65% общего билирубина представлено прямой (коньюгарованной) его фракцией. Нарастание коныогированного билирубина обусловлено не только печеночными некрозами, но и наблюдаемым у 20% больных синдромом холестаза.
Основные клинические черты алкогольного гепатита отражают паренхиматозную недостаточность печени: тяжести дегенеративных и некротических изменений соответствует степень желтухи, гипоал-буминемии и коагулопатии. Однако возможны и стертые формы алкогольного гепатита, проявляющиеся гепатомегалией и анемией или стойким гиперлейкоцитозом при отсутствии желтухи и значительных нарушений функциональных проб печени.
Некоторые авторы выделяют при АГ «тетраду» клинических симптомов:
1) «псевдоинфекционный» (умеренная 38-38,5° С лихорадка постоянного характера, у 80% больных сопровождающаяся полиформноядерным лейкоцитозом и увеличением СОЭ при отрицательных повторных бактериологических исследованиях крови);
2) болевой абдоминальный синдром (боли, иногда резко выраженные в эпигастральной области и в правом подреберье, постоянные или приступообразные, часто (у 57%) сочетающиеся со рвотой пищей или желчью);
3) синдром гепатаргии (желтуха у 75% больных, асцит у 65%, геморрагический диатез -кровоточивость из носа и десен, желудочно-кишечные кровотечения у 22% больных, снижение про-тромбиновой активности в ряде случаев резкое, не улучшающееся от парентерального введения витамина К и означающее неблагоприятный исход);
4) гепатомегалия.
При лапароскопии у больных цвет печени - желто-красноватый (при сопутствующем холестазе - с зеленоватым оттенком), край ее закруглен, капсула печени напряжена и гладкая или слегка гранулированная, консистенция от мягкой до плотной в зависимости от преобладания острых или хронических изменений, очертания долек большей частью как бы размыты или полностью исчезают, часто видны расширенные вены большого сальника и круглой связки печени. Микроскопически находят в пунктатах печени баллонную (гидропическую) дегенерацию центрально-дольковых печеночных клеток, локализующихся вокруг эфферентных (центральных) вен, портальный отек и воспалительные, преимущественно полиморфноядерные инфильтраты с инвазией пограничных пластинок и мелкоочаговыми некрозами в этой области. Некроз центральнодольковых клеток сопровождается сравнительно слабо выраженной воспалительной реакцией, быстрой коллагенизацией центролобулярных областей со вторичным поражением центральных и сублобулярных вен вплоть до полной их облитерации (центролобулярный склероз, коррелирующий со степенью портальной гипертензии).
Прогноз при АГ остается серьезным. Смертность составляет 10-30%. Неблагоприятными прогностическими симптомами являются «порхающий» крупноразмашнстый тремор пальцев, нарушения свертывающей системы крови, уровень билирубина крови более 260 мкмоль/л и любая степень азотемии. В терминальной стадии часто развивается гепаторенальный синдром. У пациентов, имеющих наиболее высокий риск умереть, отмечается высокая «дискриминатпная функция» (ДФ), определяемая по формуле: 4,6 х (протромбиновое время - контрольное время в секундах) + уровень билирубина в сыворотке в мг на 1 дл. Смертность составляет 35% при ДФ, равном 32 и более.
Первым признаком клинического улучшения является снижение уровня билирубина крови.
При полной абстиненции алкогольный гепатит может претерпеть полное обратное развитие с остаточным центролобулярным фиброзом разной степени выраженности через 6-12 недель. При дальнейшем употреблении алкоголя у половины больных через 0,5-1 год развивается цирроз печени. Распространенные поражения печени при тяжелых формах АГ, как правило, необратимы и ведут к микронодулярной перестройке паренхимы.