Злокачественные лимфомы кожи

Современный подход к диагностике и лечению злокачественных лимфом кожи. Злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК) представ­ляют собой группу заболеваний неопластической при­роды, обусловленных первично возникающей проли­ферацией патологического клона лимфоцитов в коже.
Полиморфизм ранних манифестаций ЗЛК и ста­дийное изменение клинических проявлений на коже при различных типах заболевания определяют сложно­сти в проведении первичной дифференциальной диаг­ностики ЗЛК и хронических дерматозов, вторичных проявлений на коже при системных лимфопролиферативных заболеваниях и неоплазиях. Диагностика лимфопролиферативных заболеваний кожи является одной из самых сложных проблем в дерматологии. Это обусловлено гетерогенностью данной группы опухолей; возможностью развития в коже разнообразных доброкачественных лимфоидных гиперплазий, симулирующих злокачественные неопластические процессы; необходимостью использования сложных специализированных методов обследования для установления правильного диагноза. Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной системы, которые развиваются в ней первично или в результате прогрессии нодальных лимфом или экстранодальных лимфом других локализаций и лейкозов. Важно отметить, что в большинстве случаев первичные лимфомы кожи ЛК и их системные аналоги имеют сходные гистологические, иммунологические и генетические признаки, но при этом характеризуются различным течением, и поэтому требуют разных подходов в лечении. Очевидно, что установление правильного диагноза и определение локализации и биологической сущности неопластического процесса является ключевым моментом. Современная дерматоонкология обладает достаточным арсеналом средств для решения этой задачи, среди которых наибольшее значение имеют гистологические, иммуногистологические, цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования. В большинстве случаев только комплексное применение вышеупомянутых методов в сочетании с анализом клинических данных позволяет установить правильный диагноз. Возможность установления ЗЛК только клиничес­кими методами не превышает 50%, а при использова­нии гисто- и цитоморфологических параметров и дос­таточной квалификации патогистолога, при повтор­ных в динамике заболевания гистологических исследо­ваниях биопсийного материала вероятность диагнос­тики увеличивается до 75%. Применение иммуноморфологического исследования клеток лимфоидного инфильтрата при генотипировании лимфоцитов по­вышает возможность диагностики ЗЛК до 80—90%. Таблица 1. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани, поражающие кожу Т-клеточные опухоли - Грибовидный микоз* - Синдром Сезари* - Синдром гранулематозный «вялой» кожи* - Лимфоматоидный папулез* - CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома** - Плеоморфная Т-клеточная лимфома из средних и крупных лимфоидных клеток** - NK-лимфома** - NK-лейкоз*** - NK/Т-лимфома** - NK/Т-лейкоз*** - Бластная NK-лимфома/микоз*** - CD8+ Т-клеточная лимфома** - Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома** - g/d+ Т-клеточная лимфома** - Т-клеточная лимфома, богатая В-клетками** - Лимфома Т-зоны*** - Ангиоиммунобластная лимфома*** - Т-клеточная лимфобластная лимфома*** - Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых*** - Т-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз***
В-клеточные опухоли - Лимфома из клеток фолликулярных центров** - Лимфома маргинальной зоны** - Иммуноцитома** - Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома** - Лимфома мантийной зоны** - Плазмоцитома** - Интраваскулярная В-клеточная лимфома** - В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками** - В-клеточная лимфобластная лимфома*** - В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз*** * Первичные лимфомы кожи. ** Лимфомы, которые могут развиваться в коже как первично, так и вследствие ее вторичного поражения нодальными аналогами. *** Системные лимфопролиферативные заболевания, при которых могут наблюдаться вторичные специфические поражения кожи. Необходимость иммуноморфологической ха­рактеристики опухолевых клеток определяется также требованиями классификаций. Необходимо отметить, что, несмотря на создание в последнее время ряда новых классификаций опухолей лимфоидной ткани, ни одна из них не может считаться идеальной. В клиниках дерматовенерологии СПГМУ им. акад. И.П. Павлова и ВМедА в результате длительного наблюдения и изучения большого количества больных с различными формами ЗЛК сложилась и используется в практической работе оригинальная клинико-морфологическая классификация ЛК (И.М. Разнатовский, 1984), затем усовершенствованная (1987). Классификация учитывает следующие факторы: 1. Тип пролиферирующих клеток (Т- и В- лимфоциты). 2. Степень дифференцировки преимущественно пролиферирующих клеток при возникновении лимфом (лимфоциты, пролимфоциты, лимфобласты и атипичные недифференцируемые клетки), от чего зависит степень злокачественности ЛК (низкая, высокая). 3. Ответную тканевую реакцию на пролиферирующие опухолевые клетки (полиморфноклеточная, мономорфноклеточная). 4. Особенности клинических проявлений при возникновении лимфом и последующего их течения (определяют название клинических форм). По этой классификации ЛК разделяются: Т-клеточные лимфомы кожи
I. Низкой степени злокачественности Лимфоцитарные полиморфноклеточные: - грибовидный микоз Лимфоцитарные мономорфноклеточные: - пятнисто-бляшечная - эритродермическая (с длительным предэритродермическим периодом) - пойкилодермическая - узелковая («лимфоматоидный папулез») Пролимфоцитарные: – пятнисто-инфильтративная – узловатая II. Высокой степени злокачественности Лимфобластные и недифференцируемые с выраженным клеточным атипизмом – узелково-бляшечная, диссеминированная – инфильтративно-узловатая – лимфосаркома кожи – эритродермическая (с коротким предэритродермическим периодом), вариант – синдром Сезари В-клеточные лимфомы кожи – плазмоцитома кожи (первично кожная, солитарная) В настоящее время наиболее широко используется пересмотренная Европейско-американская классификация лимфом (Revised European-American Lymphoma Classification – REAL-классификация), созданная на ее основе новая классификация ВОЗ и классификация лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC-классификация). Тем не менее даже они не полностью удовлетворяют требованиям клиницистов-дерматологов, дерматопатологов и патологоанатомов. Диагностический про­цесс при ЗЛК должен включать ряд логически связан­ных этапов, конечная цель которых — определение варианта ЗЛК в соответствии с принятой в настоящее время классификацией лимфом ВОЗ, а также степени злокачественности процесса и стадии развития заболе­вания.
I этап диагностики — клинический. (рис. 1) На этом этапе проводят клиническую ориентировочную (предвари­тельную) дифференциальную диагностику между доб­рокачественными дерматозами в их нетипичной форме проявления и течения, опухолями кожи, паранеопластическими синдромами, доброкачественными лимфопролиферативными заболеваниями кожи (ЛПЗ), вторичным поражением кожи при онкогематологических заболеваниях и истинно первичными ЗЛК.
II этап диагностики ЗЛК — лабораторно-инстру­ментальный: установление окончательного диагноза ЗЛК и определение стадии процесса — предполагает исполь­зование методов патоморфологической и иммуномор­фологической диагностики, инструментального иссле­дования состояния внутренних органов. Иммуноморфологическое исследование кожи, или иммунофенотипирование (ИФТ) используется на II этапе постановки диагноза и способствует решению двух задач. Первая связана с проведением дифференциальной диагностики неопластических процессов в коже (когда рутинное гистологическое исследование недостаточно информативно) и направлена на определение гистоге­неза клеток исследуемой опухоли. Для решения этой задачи в алгоритме ИФТ нами используются моноклональные антитела (МКА) к Leucocyte Commun Antigen (LCA), Vimentin, Cytokeratins, S100, что позволяет определить гистогенез клеток ис­следуемой опухоли по принадлежности последних к мезенхимальной, эпителиальной или нейроэктодермальной линиям дифференцировки, а позитивная эк­спрессия МКА С7М5 (ЬСА) подтверждает лимфоидную природу опухолевых клеток (рис. 2). Вторая задача ИФТ — определение иммунологического варианта опухолевых клеток — Т- или В-кле­точного фенотипа. Многочисленные исследования, описывающие ре­зультаты ИФТ лимфоцитов кожи при ЗЛК, содержат данные использования панели МКА более чем к 30 кластерам дифференцировки лимфоцитов (табл. 2). В то же время реальные возможности отечественной прак­тической медицины диктуют необходимость определе­ния панели МКА, минимально достаточной для поста­новки диагноза. Таблица 2. Маркеры, подлежащие иммуногистохимическому анализу на парафиновых срезах, при диагностике лимфопролиферативных заболеваний кожи. Маркер Экспрессивные клетки CD1a Клетки Лангерганса CD2 Т-клетки, NK-клетки CD3 Т-клетки CD4 Т-клетки-хелперы CD5 Т-клетки CD7 CD8 Т-клетки-супрессоры CD10 Общий антиген острой лимфобластной лейкемии CD15 Гранулоциты, клетки Штернберга-Рид CD19 В-клетки CD20 CD21 Фолликулярные дендретические клетки CD23 Активированные В-клетки CD30 (Ki-1) Активированные Т-клетки, клетки Штернберга-Рид CD34 Эндотелиоциты, прогенеторные клетки CD31 Эндотелиоциты CD43 Т-клетки CD45 RO Т-клетки памяти CD56 Натуральные киллеры CD68 Макрофаги CD79 а В-клетки р63 Плазматические клетки ǽ- или λ-цепи Ig В-клетки Ig M, G, D TdT* Клетки-«предшественники» (бласты) ALK-протеин** Опухолевые клетки системной анапластической крупноклеточной лимфомы PRAD В-клетки нодальной лимфомы зоны мантии Bcl-2 В- и Т-лимфоциты, В-клетки нодальной фолликулярной лимфомы TIA-1 Цитотоксические клетки
Гранзим В Фактор XIIIa+ Дермальные дендритические клетки Фактор VIII Эндотелиоциты Примечание. * Терминальная деоксинуклеотидилтрансфераза. ** Anaplastic lymphoma kinase protein В тех случаях, когда с помощью гистологического и иммуногистохимического методов исследования об­наружен опухолевый лимфоидный инфильтрат в коже, проводится дальнейшее ИФТ ЗЛК. Для типирования T-клеточных лимфом нами использовались следующие МКА: CD45RO, CD3, CD43; для B-клеточных лимфом – CD45RA, CD20, CD79α, легкие цепи κ- и λ-иммуноглобулинов. Алгоритм проведения иммуногистохимичес­кого исследования представлен на рис. 3. Известно, что большинство ЗЛК (по разным дан­ным, от 65 до 90%) относятся к Т-клеточному фено­типу и, как правило, лимфоциты таких ЗЛК экспрессируют рецепторы к СD2, СD3, СD4, СD5, тогда как СD7+ -лимфоциты определяются только в 1/3 случаев. Достаточно редко могут также выявляться опухоли с преимущественной пролиферацией лимфоцитов с супрессорным, киллерным или нулевым фенотипом. В последние годы в литературе появились сообще­ния о возможности трансформации Т-ЗЛК с типич­ным стадийным течением грибовидного микоза в круп­ноклеточную СD30+ (Кi-1) ЗЛК, что совпадает, как правило, с утяжелением клинического течения забо­левания и ухудшением прогноза. Поэтому наличие в опухолевом инфильтрате крупных лимфоидных клеток или клинических данных об изменении течения заболевания определяет необходимость прове­дения дополнительных исследований на экспрессию с СD30 (Ki-1) МКА. Молекулярно-генетические методы (Southern-блоттинг, полимеразная цепная реакция – ПЦР) применяются для определения клональности опухолевого процесса (для Т- и В-клеточных лимфом), а цитогенетические методы – для выявления специфических хромосомных аномалий. В последние годы предложен ряд новых методов исследования, позволяющих с большой точностью ставить диагноз ЛК даже не ранних стадиях. Среди них определение индекса контура ядра, ДНК-цитофотометрия, анализ кариотипа, многопараметрная лазерная флоумикрофлюориметрия и автоматизированный анализ изображения. После верификации иммуноморфологического и генетического вариантов лимфомы следует установление стадии заболевания и формулировка окончательного диагноза в соответствии с современными классификациями. Установление стадии заболевания подразумевает выполнение ряда лабораторных и инструментальных методов исследования с целью выявления распространения опухолевого процесса, что определяет прогноз и тактику лечения. Стандартная процедура определения стадии болезни включает в себя картирование кожи, общеклиническое и биохимическое исследования крови, рентгенографию грудой клетки, компьютерную томографию, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, трепанобиопсию, биопсию лимфатических узлов (при их увеличении). Больные с начальной стадией грибовидного микоза и лимфатоидным папулезом не нуждаются в проведении всего комплекса мероприятий. В остальных случаях процедура определения стадии должна выполняться, по возможности, полностью. При отсутствии признаков поражений лимфатических узлов и внутренних органов заболевание рассматривается как первичная ЛК. Стадия Т-клеточных лимфом определяется в соответствии с классификацией TNM (табл. 2). Для первичных В-клеточных лимфом на сегодняшний день не существует удовлетворительной схемы, в связи с чем допускается определение стадии этих заболеваний в соответствии с той же классификацией TNM для Т-клеточных лимфом. В случаях вторичного поражения кожи при диссеминации нодальных лимфом применяется классификация Ann Arbor. Таблица 2. TNM классификация Т-клеточных лимфом кожи (ТКЛК) для определения стадии заболевания Стадия
T
N
M IA IB IIA IIB III IVA IVB
1
2
1/2
3
4
1–4
1–4
0
0
0
0/1
0/1
2/3
0–3
0
0
0
0
0
0
1 Примечание. TI – эритематозно-сквамозные очаги, бляшки: T2 – эритематозно-сквамозные очаги, бляшки: >10% поверхности кожи; T3 – узлы, один и более; T4 – эритродермия;
N0 – лимфатические узлы не пальпируются, гистологических признаков ТКЛК нет; N1 – лимфатические узлы пальпируются, гистологических признаков ТКЛК нет; N2 – лимфатические узлы не пальпируются, имеются гистологические признаки ТКЛК; N3 – лимфатические узлы пальпируются, имеются гистологические признаки ТКЛК; M0 – нет признаков поражения внутренних органов; M1 –имеется поражение внутренних органов. Таким образом, диагностика злокачественных лимфом кожи является сложной задачей, имеет определенную этапность, состоит из обязательных и дополнительных методов исследования, в результате чего устанавливается диагноз лимфомы кожи, определяются клиническая форма, стадия, морфологический тип пролиферирующих клеток, степень генерализации процесса. На основании полученных данных разрабатывается тактика лечения больного. На ранних стадиях ТКЛК, когда представлены пятнистые и бляшечные высыпания, прогноз относительно благоприятный, выживание более 5 лет в 90 % и 67 % случаев соответственно. В опухолевой стадии у больных с синдромом Сезари прогноз значительно ухудшается, выжившие в течение 5 лет больные составляют примерно 30–35 %, при этом средняя продолжительность жизни не более 3 лет. Большинство исследователей, учитывая патогенетические факторы развития ТКЛК, рекомендуют начинать терапию на ранних стадиях заболевания противоопухолевыми методами и препаратами без выраженных имуннодепрессивных свойств. В двух крупных рандомизированных исследованиях, сделанных в Национальном институте рака (США) в 1989 г., было показано, что химиотерапия больных на ранних стадиях ТКЛК в комбинации с электронно-лучевой терапией позволяет получить очень высокий терапевтический результат, однако не увеличивает длительность ремиссий по сравнению с менее токсичной наружной хи­миотерапией. Эти результаты позволили сделать вывод, что химиотерапия играет только паллиативную роль и ее применение целесообразно в поздних стадиях ТКЛК. Лечение больных ТКЛК IA и IB стадий, без лимфаденопатии, проводят наружными кортикостероидами, производными азотистого иприта, фотохимиотерапией, электронно-лучевой терапией, интерлейкинами, ароматическими ретиноидами. Из кортикостероидных препаратов наибольшим терапевтическим эффектом обладают производные преднизолона, бетаметазона, дексаметазона. Широкое применение в Европе нашли соединения азотистого иприта – эразол и мехлорэтамин, позволяющие достичь полной клинической ремиссии у 70 % больных с пятнистыми и бляшечными высыпаниями. Механизм действия этих препаратов основан на подавлении пролиферативной активности опухолевых Т-хелперных лимфоцитов. Препараты используют в виде аппликаций на очаги поражения 3–4 раза в неделю; на курс до 20 аппликаций. ПУВА-терапия – использование фотосенсибилизаторов из группы псораленов с УФ-светом области А также оказалась эффективной. Полная клиническая ремиссия достигается у 76–90 % больных. Эффективность метода основана на избирательном образовании ковалентных сшивок псораленов с ДНК в пролиферирующих Т-хелперных клетках, что тормозит их деление. В опухолевой стадии и у больных с эритродермией эффективность ПУВА-терапии заметно снижается из-за глубокого расположения пролиферата. В этих случаях применяют комбинированные методы: ПУВА + цитостатик (проспидин); ПУВА + интерферон; ПУВА + ретиноиды (реПУВА-терапия). С 1980 г. с успехом используют рекомбинантные интерфероны: α-, β- и γ-интерфероны. Эти цитокины играют центральную роль в дифференцировке клеток. Применяют как высокие (50 МЕ/м2), так и низкие (3 МЕ/м2) дозы по 3 раза в неделю. Клинический эффект различной степени выраженности наблюдается у 55 % больных, а полная клиническая ремиссия – лишь у 17 %. Длительность ремиссии при монотерапии интеферонами составляет от 5 до 10 мес. В настоящее время в клинике используют в основном рекомбинантные α-интерфероны: роферон, реаферон и интрон-А, реже используется гаммаферон. Комбинирование интерферонов с другими методами терапии оказывает более выраженный лечебный эффект (интерфероны + ПУВА, интерфероны + цитостатики, интерфероны + ароматические ретиноиды). Электронно-лучевую терапию (ЭЛТ) проводят в 2 вариантах: локально и тотально. Эту методику применяют в основном при прогрессировании лимфомы с использованием бетатрона или линейного ускорителя мощностью 6–10 МэВ. Облучение проводят 1–4 раза в неделю в дозе 1–6 Гр. Курсовая доза составляет 30–40 Гр. Ремиссия опухолевого процесса отмечается у 84 % больных, из них у 30–35 % на стадии IA и IB достигается полное очищение кожи. Десятилетняя выживаемость наблюдается у 46 % больных, основном на ранних стадиях. Преимущество ЭЛТ перед фотохимиотерапией(ФХТ) и лечением производными азотистого иприта заключается в воздействии на опухолевый пролиферат на всю глубину кожи и часть подкожной основы (на расстоянии до 10–20 мм), что невозможно достичь другими методами. Побочными эффектами лучевой терапии являются дерматиты, атрофия кожи, алопеция и сухость кожи. Фотоферез (экстракорпоральная фотохимиотерапия) – новый комплексный метод лечения больных ТКЛК. Он заключается в пероральном приеме псоралена (8-метоксипсоралена) с экстракорпоральным УФА- облучением периферической крови. Механизм действия фотофереза объясняют формированием в организме больного мощного иммунного ответа на введение поврежденных Т-лимфоцитов, т.е. проводится своеобразная «вакцинация» больного против опухолевых лимфоцитов. Псорален наиболее тропен к малигнизированным клеткам. В результате фотохимических реакций наступает их гибель, тем не менее маркеры опухолевых клеток сохраняются. Фотоферез проводится в течение 4–6 месяца 2 раза в месяц. Оптимальным уровнем 8-м: токсипсоралена в крови считается 100–200 мкг/мл. Полный клинический эффект достигается у 15–25 % больных. Ремиссии длятся от 6 месяцев до 2 лет. Ретиноиды включают витамин А и его производные (ретинал, ретинол, ретинойная кислота, таргретин), а также ароматические аналоги (аротиноид, 13-цисретинойная кислота – изотретиноин, этретинат). Эти препараты особенно ароматические ретиноиды, способны ингибировать пролиферат, замедляя дифференцировку. Изотретиноин и этретинат больные принимают в дозе 0,5–1,0 мг/кг в течение 2–3 мес. Эффективно такое лечение 58 % больных, из них у 19 % больных наблюдается полный клинически эффект. Средняя продолжительность ремиссий составляет от 3 до 13 месяцев. Наиболее эффективны ароматические ретиноиды на ранних стадия ТКЛК, особенно у больных с ладонно-подошвенным гиперкератозом. Еще более выраженной терапевтической эффективностью обладает комбинация ароматических ретиноидов с ПУВА-терапией (реПУВА-терапия). Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, который ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Исследования его потенциала у больных ТКЛК позволили установить весьма кратковременное улучшение кожного процесса и выявили серьезные побочные эффекты: иммунодепрессию, нефротоксичность и развитие инфекций.
Монохимиотерапия предполагает применение различных цитостатиков: алкилирующих препаратов (циклофосфан, эмбихин, проспидин, спиробромин и др.); винкристин, винбластин, этопосид; антиметаболитов (метотрексат); противоопухолевых антибиотиков (адриамицин, брунеомицин и др.); производных платины (цисплатин); кортикостероидов (преднизолон и др.). На основании хорошо контролируемых исследований, в которых проводилась сравнительная оценка терапевтической эффективности различных цитостатиков у 528 больных ТКЛК в разных стадиях, Вunn с коллегами (1994) сделали вывод, что пока нет веских оснований утверждать явное превосходство любого из них при ТКЛК. Лечение одни цитостатиком вызывает положительные клинические результаты в среднем у 62 % больных, а у 32 % из них наступает полная ремиссия. Длительность ремиссий составляет от 3 до 22 мес.
Наиболее часто в монохимиотерапии используют следующие схемы: • циклофосфан внутрь, внутримышечно или внутривенно по 200 мг ежедневно, на курс 3–8 г; метотрексат внутрь по 2,5–5,0 мг ежеднев­но, внутримышечно по 5–20 мг 1 раз в неделю, на курс 100–250 мг; • проспидин по 100–200 мг внутримышечно, на курс 3–4 г; адриамицин по 30–50 мг 1 раз в неделю внутривенно в течение 4 недель; • винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4–6 недель. Добавление преднизолона в дозе 20–40 мг/сут значительно усиливает противоопухолевое действие монохимиотерапии. При необходимости курсы химиотерапии повторяют каждые 5–6 мес. Монохимиотерапия может вызывать побочные эффекты, характерные для цитостатиков: иммунодепрессию, угнетение костного мозга, оказывать токсическое действие на различные паренхиматозные органы. Поэтому при проведении монохимиотерапии необходим постоянный контроль за изменениями крови, иммунограммой и состоянием висцеральных органов. Полихимиотерапия показана как оптимальный метод лечения больных ТКЛК в поздних стадиях, при высокой степени злокачественности. Одновременный прием разных по механизму действия противоопухолевых препаратов заключается в том, что каждый из цитостатиков может ингибировать конкретный этап синтеза ДНК в опухолевой клетке G-, М- и S-фазе) и, таким образом, привести к более надежному подав­лению опухолевой пролиферации. Предложены многочисленные полихимиотерапевтические схемы, на­пример: • проспидин по 100 мг внутримышечно, на курс 3–4 г, винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 неделю и преднизолон в дозе 20–30 мг в день в течение 3 недель с постепенным снижением дозы по 2,5 мг в день; • циклофосфан по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю в сочетании 1 мг винкристина внутривенно 1 раз в неделю и преднизолоном – по 20–30 мг/сут в течение 2–3 недель с постепенным снижением дозы. При эффективности первых двух курсов лечение повторяют 3–4 раза с перерывами 4–5 недель между курсами для первой схемы, а для второй – 2 недели между 2-м и 3-м циклами. Если эти методики неэффективны, используют другие сочетания: например, циклофосфан, адриабластин, винкристин и преднизолон, или блеомицин, адриамицин и метотрексат, или циклофосфан, адриамицин, винкристин и этопосид и другие. Методы полихимиотерапии, несомненно, отличаются большой проти­воопухолевой активностью по сравнению с монохимиотерапией и эффек­тивны у 81 % больных ТКЛК в разных стадиях; из них полное разрешение всех проявлений болезни происходит у 38 % больных. Длительность ремиссии составляет от 5 до 41 мес. Другая тенденция в современной химиотерапии, помимо разработки новых цитостатических препаратов (например, обнадеживающие результа­ты лечения больных ТКЛК поздних стадий получены при использовании трех новых пуриновых антагонистов: диоксикоформицина, флударабина и 2-хлородеоксиаденозина), – комбинирование с наружными методами тера­пии, например с ФХТ, электронно-лучевой терапией, аналогами азотистого иприта и т.д. Перспективными представляются исследования нового препарата тимопентина– синтетического пептида, оказывающего иммуномодулирующий эффект. При бляшечной форме В-клеточных лимфом кожи наиболее эффективна элетронно-лучевая терапия с суммарными очаговыми дозами 30–40 Гр, при узловатой форме рекомендует различные полихимиотерапевтические режимы: ЦВП – циклофосфан, винкритсин и преднизолон или ЦАВП – циклофосфан, адриамицин, винкристин и преднизолон. Новый подход к лечению включает использование моноклональных антител. Последние особенно против CD20 (В-клетки), CD25 (активные Т-клетки), CD52 (t-клетки) зарегистрированы для лечения злокачественных лимфом в виде монотерапии или в сочетании с обычной химиотерапией. Сегодня всё больше используется вакцинно терапия для малигнизированных опухолей. Немецкими авторами представлена история болезни 72-летней женщины с первичной В-клеточной лимфомой кожи, леченной моноклональными антителами (антиCD20) – Rituximab. Для больных лимфомами кожи разработана схема диспансеризации, позволяющая решать вопросы тактики лечения, способствует сохранению трудоспособности большинства больных, облегчает психологическую адаптацию к своей болезни, улучшает качество жизни больного.