Синдром Марфана - наследственное заболевание соединительной ткани с
вовлечением скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой систем и патологией
глаз. Впервые описано Вильямсом в 1876 г.
Синдром Марфана (CM) - один из наиболее частых (5:100000)
наследственных синдромов дизгистогенеза соединительной ткани. Тип
наследования - аутосомно-доминантный, с высокой пенетрантностью гена.
Частота = 1 : 25 000.
Все доказанные случаи синдрома Марфана - следствие мутации гена фибриллина-
1. Локализация гена - в длинном плече 15 хромосомы, поле 21 (15ql5-q21.3).
Суть мутации ( замена в белке фибриллина пролина на аргинин. В результате
происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания
коллагена типа 1, в норме соотношение коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при
СМ=3:7.
Выявлено множество различных мутаций, что объясняет значительную
клиническую полиморфность заболевания. Свыше 15% случаев ( следствие новых
мутаций.
Атипичные формы синдрома Марфана могут быть вызваны мутациями в других
генах, например в гене белка, трансформирующего фактор роста р (14q24).
Частота - 1 случай на 10 000-20 000.
Клиническая картина
Скелетно-мышечная система:
• Высокий рост
• Астеническое телосложение (длина конечностей не пропорциональна длине туловища)
• Арахнодактилия (длинные тонкие пальцы)
• Деформация грудной клетки
• Высокое арковидное нёбо
• Кифосколиоз
• Слабость связочного аппарата.
Сердечно-сосудистая система:
• Дилатация корня аорты
• Аортальная регургитация
• Расслаивающая аневризма аорты
• Пролапс митрального клапана
• Регургитация крови при недостаточности митрального клапана.
Глаза:
• Иридоденез (дрожание хрусталика вследствие слабости цинновой связки)
• Подвывих хрусталика
• Отслойка сетчатки
• Близорукость высокой степени
Другие симптомы (редко):
• Геморрагический синдром
• Спонтанный пневмоторакс
Дифференциальный диагноз
Существует много заболеваний, имеющих клиническую картину аналогичную
синдрому Марфана, но некоторые из них могут быть дифференцированы по
клиническим или биохимическим признакам.
• Гомоцистинурия - клиника болезни Марфана, умственная отсталость, в моче -
гиперэкскреция гомоцистина и метионина.
• Контрактурная арахнодактилия
• Синдром Билса (ген фибриллина-2 FBN2, 5q23-q31) -разновидность болезни
Марфана с нарушением синтеза белка фибриллина-2. При синдроме Билса (Beals
syndrome или врожденной контрактурной арахнодактилии, ассоциированной с
мутациями в гене фибриллина 2) имеют место контрактуры суставов и аномалии
ушной раковины.
• Синдром Элерса-Данло-Русакова (разные типы)
• Расслоение стенки артерий с лентигинозом
• Синдром врождённой гиперрастяжимой кожи с марфаноподобным фенотипом
(7q31.1-q31.3)
• Трисомия 8 имеет костные проявления, как при синдроме Марфана, но без
глазных и сердечно-сосудистых признаков
• Марфаноидное телосложение с микроцефалией и гломерулонефритом
.Клинически: умственная отсталость, микроцефалия, высокое нёбо, проптня,
марфаноидный внешний вид, гломерулонефрит, почечная недостаточность,
расширение IV желудочка. Лабораторные исследования неспецифичны. Отмечают
непостоянную гиперэкскрецию гликозаминогликанов и оксипролина с мочой
• Марфаноидный фенотип встречается при синдроме Lujan-Fryns (Х-сцепленное
заболевание), синдроме Shprintzen-Goldberg (аутосомно-доминантное
заболевание) и краниосиностозе. У некоторых больных с синдромом Shprintzen-
Goldberg обнаружены мутации в гене фибриллина 1, что может быть расценено
как необычный вариант синдрома Марфана.
• Другие болезни отличить от синдрома Марфана бывает сложно. Например,
синдром MASS (миопия, пролапс митрального клапана, дилатация аорты,
изменение кожи и скелета) можно расценить, как умерено выраженный синдром
Марфана. При этом заболевании иногда находят мутации в гене фибриллина 1,
однако дилятация аорты у больных менее выражена и риск развития аневризмы
низкий. Кроме того, встречается сочетание пролапса митрального клапана с
деформацией грудной клетки (чаще воронкообразной), но без других признаков
синдрома Марфана. В одном из таких случаев была обнаружена мутация в гене
фибриллина 1, однако широких молекулярно-генетических исследований этого
заболевания не проводилось. Изменения скелета, характерные для синдрома
Марфана и мутации в гене фибриллина 1 описаны при аутосомно-доминантной
эктопии хрусталиков. Описана также изолированная наследственная аневризма
аорты, ассоциированная с еще некартированными генами на 5 и 11 хромосоме.
Если не один из перечисленных диагнозов не поставлен, у больного - не
классифицированный комплекс дефектов развития и марфаноподобный фенотип
(арахнодактилия плюс долихостеномелия).
Диагностика синдрома Марфана. Для установления диагноза синдрома Марфана
используют критерии нозологии Ghent, принятые в 1996 году, которые являются
результатом пересмотра ранее существовавших критериев (Berlin) от 1988 года
(Таблица).
Таблица. Диагностические признаки синдрома Марфана.
|Система |Главные критерии |Малые критерии |
|Скелетная |Наличие, по крайней мере, |Наличие двух главных |
| |четырех из следующих |признаков, или одного |
| |признаков: |главного и двух из |
| |· Килевидная деформация |нижеследующих: |
| |грудной клетки; |· Воронкообразная |
| |· Воронкообразная деформация|деформация грудной клетки; |
| |груд-ной клетки, требующая | |
| |хирургичес-кого лечения; |· Гиперподвижность |
| |· Отношение длины верхнего |суставов; |
| |сегмента тела к нижнему
| |0,86, или размаха рук к |растущие зубы; |
| |росту > 1,05; |· Характерное лицо. |
| |· Сколиоз (> 20о) или | |
| |спондилолистез; | |
| |· Ограничение разгибания в | |
| |локтевом суставе ( 5 см; распространение дилатации за пределы синуса
Вальсальвы; быстро прогрессирующая дилятация (> 5% или 2 мм в год, у взрослых); семейные случаи расслоения аорты.
. Все пациенты с синдромом Марфана ежегодно должны проходить клинический осмотр и трансторакальную ЭХО-КГ. У детей ЭХО-КГ рекомендуется проводить с интервалом 6-12 месяцев, в зависимости от диаметра и скорости дилятации аорты.
. Профилактическое хирургическое вмешательство на аорте должно быть предпринято, если диаметр синуса Вальсальвы превышает 5,5 см у взрослых и 5,0 см у детей.
. Беременные с синдромом Марфана имеют риск расслоения аорты, если ее диаметр превышает 4 см. В таких случаях показан мониторинг функции сердечно-сосудистой системы в течение беременности и родов.
Наряду с этим следует учитывать что, бета-блокаторы показаны не всем
пациентам. Их не рекомендуется применять при бронхиальной астме, сердечной
недостаточности и брадиаритмии. В таких случаях можно использовать
антагонисты кальция или ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента,
хотя пока это лишь теоретические предположения. На культуре клеток аорты
больных с синдромом Марфана показано, что ингибиторы ангиотензин
конвертирующего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II
препятствуют апоптозу гладкомышечных клеток сосудов.
Хирургическое лечение. Обычно дилятация аорты, ведущая к расслоению и/или
дисфункции клапанов, в первую очередь, затрагивает синус Вальсальвы. По
мнению, основанному на многочисленных наблюдениях, раннее хирургическое
вмешательство на аорте предпочтительнее позднего или проведенного
неотложно. По сравнению со своими не лечеными родственниками, пациенты,
получившие профилактическую хирургическую помощь, имеют большую
продолжительность жизни. До недавнего времени процедурой выбора для
большинства сердечно-сосудистых хирургов являлась комбинированная пересадка
по Bentall, при которой пересаживают и корень аорты, и ее клапаны. Эта
процедура имеет низкую послеоперационную летальность, а продолжительность
выживания составляет около пяти лет у 80% и до десяти лет у 60% больных. В
1979 году Yacoub с коллегами предложили операционную технику
ремоделирования клапанов, которая позволяет избегать длительного введения
антикоагулянтов, а в 1992 году David и Feindell описали альтернативную
процедуру реимплантации клапанов аорты. Использование этих операционных
методов при синдроме Марфана является предметом дискуссии, так как
продолжающееся ухудшение состояния аортальных клапанов ведет к
необходимости повторного хирургического лечения в более позднем периоде.
Длительный период наблюдения за результатами случаев применения этой
техники оперативного вмешательства при структурно нормальных клапанах,
недостаточность которых, в основном, была обусловлена эктазией кольца, дал
такие же хорошие результаты, как операция по Bentall. Это следует учитывать
при выборе тактики лечения у детей, женщин и пациентов, имеющих
противопоказания к применению антикоагулянтов. С возрастом, у больных с
синдромом Марфана могут появляться аневризмы какой-либо части аортального
русла, которые также требуют хирургического лечения. Анализ выборки больных
показал, что такие аневризмы развиваются у 70%. Исходя из этого,
большинство центров по лечению синдрома Марфана рекомендует применять ?-
блокаторы в течение длительного времени после операции. При синдроме
Марфана могут поражаться и другие клапаны сердца, приводя к нарушениям,
требующим оперативного вмешательства. Так, у 10% больных, нуждающихся в
хирургической коррекции корня аорты, возникает необходимость замены
митрального клапана.
Синдром Марфана и беременность. Беременность у женщин с синдромом Марфана
ставит перед врачами две проблемы – риск развития сердечно-сосудистых
осложнений у матери и 50%-й риск передачи болезни плоду. Риск расслоения
аорты при беременности может повышаться из-за задержки доставки коллагена и
эластина в аорту, обусловленной гиперсекрецией эстрогенов, а также
гипердинамической циркуляторной гиперволемии. Гипертензия беременных и
преэклампсия ведет к повышенному риску разрыва аорты. Большинство
осложнений встречается среди женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в
анамнезе. В трех недавно проведенных исследованиях, двух ретроспективных и
одном проспективном, тяжелые осложнения, в основном, разрыв аорты,
наблюдали у девяти женщин из 83-х (11%), наряду с этим также отмечен случай
эндокардита. Сердечно-сосудистые осложнения, в основном, развивались, если
диаметр корня аорты превышал 4 см в начале беременности или быстро нарастал
в течение беременности. Исходя из наблюдений сделан вывод о необходимости
введения бета-блокаторов во время всей беременности. Так как синдром
Марфана является наследственным заболеванием с 50%-й вероятностью передачи
потомству, всем пораженным женщинам детородного возраста следует предложить
медико-генетическое консультирование. В некоторых семьях, по желанию
родителей, может быть использована пренатальная диагностика путем поиска
мутаций или сцепления. УЗИ плода не является надежным диагностическим
методом.
Синдром Марфана и спорт. Занятия спортом при синдроме Марфана зависят от
объема и выраженности клинических проявлений. Приемлемым для пациентов
является низкий или средний уровень физической активности. Из-за риска
сердечно-сосудистых осложнений и возможной дислокации хрусталиков, не
рекомендуется заниматься контактными видами спорта, при которых существует
вероятность телесного повреждения (например, регби, прыжки, конный спорт).
Пациенты, получившие хирургическую помощь, имеют еще большие ограничения,
особенно, если принимают антикоагулянты. Следует также избегать подводного
плавания, из-за риска развития пневмоторакса.
Литература
1. Gray JR, Bridges AB, West RR, et al. Life expectancy in British Marfan syndrome populations. Clin Genet 1998;54:124-8.
2. De Poepe A, Devereux RB, Dietz HC, el al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996,62:417-26
3. Dietz HC, Pyeritz RE Mutations in the human gene for fibrillin-1
(FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet
1995;4:1799-809
4. Loeys B, Nuytinck L, Delvaux I, et al. Genotype and phenotype analysis at 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene
FBN1 because of suspected Marfan syndrome. Arch Intern Med 2001 ;161
2447-54
5. Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, et al. Prognostic significance of the pattern of aortic root dilation in the Marfan syndrome. J Am Coll
Cardiol 1993;22:1470-6
6. Legget ME, Unger TA, O'Sullivan CK, et al. Aortic root complications in Marfan's syndrome: identification of a lower risk group. Heart
1996;75:389-95
7. Shores J, Berger KR, Murphy EA, et al. Progression or aortic dilatation and the benefit of long-term beta-ad renergic blockade in
Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994:330:1335-41
8. Lipscomb KJ, Clayton-Smith J, Harris R Evolving phenotype at Marfan's syndrome Arch Dis Child 1997;76:41-6
9. Groenink M, Lohuis TAJ, Tijssen, et al- Survival and complication free survival in Marfan's syndrome: implications of current guidelines.
Heart 1999,82:499-50. 10. RiosAS, Silber EN, Bavishi N. et al. Effect of long-term beta-blockade on aortic root compliance in patients with Marfan syndrome. Am Heart J
1999;137:1057-61. 11. Salim MA, Alpert BS, Ward JC, et al. Effect of beta-adrenergic blockade on aorlic root rate of dilation in the Marfan syndrome- Am J
Cardiol 1994;74:629-33. 12. Haouzi A, Berglund H, Pelikan PCD, et al. Heterogeneous aortic response to acute beta-adrenergic blockade in Marfan syndrome. Am
Heart J 1997;133:60-3 13. Groenink M, de Roos A, Mulder BJM, el al. Changes in aortic distensibilily and pulse wave velocity assessed with magnetic resonance imaging following beta-blocker therapy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1998;82:203-8. 14. Nagashima H, Sokomura Y, Aoka Y, et al. Angiotensin II type 2 receptor mediates muscle cell apoptosis in cystic medical degeneration associated with Marfan's syndrome Circulation 2001;104 (suppl 1):1-282-
7.