Нарушения метаболизма липидов
Регуляция липидов в плазме крови. Транспорт липидов
Экзогенный
путь. В стенке кишечника триглицериды и холестерин, находящиеся в составе пищи,
включаются в большие липопротеиды (хиломикроны), которые попадают через лимфу в
кровоток. Хиломикроны содержат апопротеин СП, активирующий липопротеидлипазу в
капиллярах, высвобождая таким образом жирные кислоты и моноглицериды из
хшюмикрона. Жирные кислоты проходят через клетки эндотелия в жировые или
мышечные клетки. Остатки хиломикрона захватываются из крови печенью. В
результате триглицериды доставляются в жировую ткань, а холестерин - в печень.
Эндогенный
путь. Печень синтезирует триглицериды и выделяет их в кровь вместе с холестерином
в форме липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП - крупные частицы,
они переносят в 5-10 раз больше триглицеридов, чем сложных эфиров холестерина;
связанные с апопротеинами ЛПОНП переносят их в ткани, где липопротеидлипаза
гидролизует триглицериды. Остатки ЛПОНП либо возвращаются в печень для
повторного использования, либо преобразуются в липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП). ЛПНП доставляют холестерин в клетки, расположенные вне печени (клетки
кортикального слоя надпочечников, лимфоциты, а также миоциты и клетки почки).
ЛПНП связываются специфическими рецепторами, локализованными на поверхности
клеток, а затем подвергаются эндоцитозу и перевариванию в лизосомах.
Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. Кроме того,
некоторое количество ЛПНП разрушается фагоцитами«мусорщиками» в
ретикулоэндотелиальной системе. В то время как в клеточных мембранах происходит
обмен веществ, неэстерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где
связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и эстерифицируется
жирными кислотами с помощью лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХ AT). Сложные
эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге, в ЛПНП. Посредством
этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из
внепеченочных зон с помощью ЛПВП.
Гиперлипопротеидения (табл 1581)
У
взрослых гиперлипопротеидемию определяют, когда содержание холестерина в плазме
крови превышает 5,2 ммоль/л или содержание триглицеридов выше 2,2 ммоль/л.
Изолированное повышение в плазме крови концентрации триглицеридов
свидетельствует о повышении количества хиломикронов, ЛПОНП и (или) их остатков.
Изолированная гиперхолестеринемия указывает на повышение ЛПНП. Повышение
содержания как триглицеридов, так и холестерина вызвано увеличением
хиломикронов или ЛПОНП, при этом отношение триглицериды/холестерин выше 5:1. С
другой стороны, одновременное увеличение ЛПОНП и ЛПНП сопровождается отношением
триглицериды/холестерин ниже 5:1 (табл. 1582).
Таблица
1581 Характеристика первичных гиперлипопротеидемий, вызванных мутацией одного
гена
Лекарственная терапия
Генетические нарушения
Первичный бх дефект
Повышение конц-ии ЛП в плазме
Типичные клин. проявления
Стр-ра ЛП у родствен-ников
Основная
Другая
Семейный дефицит ЛПЛ
Дефицит ЛПЛ
Хиломикроны ( 1 )
Ксантоматоз панкреатит
1
Нет
Нет
Семейный дефицит апопротеина СИ
Дефицит апопротеина СП
Хиломикроны иЛПОНП(1или5)
Панкреатит
1 или 5
Нет
Нет
Семейная ГЛП 3 типа
Патология апопротеина Е в ЛПОНП
Остатки хиломикрона и ЛПНП (3)
Узловатые ксантомы ладоней;
ранний атеросклероз
3, 2а, 2Ь или 4
Гемфиброзил, клофибрат
Никотиновая кислота
Семейная гиперхолесте-ринемия
Дефицит рецептора ЛПНП
ЛПНП
Ксантомы сухожилий, ранний
атеросклероз
2а (редко, 2Ь)
Смолы, связывающая желчные кисл.
+ ловастатин
Никотиновая [ кислота + пы
ловастатин
Семейная гипертригли-церидемия
Не известен
ЛПОНП (редко Хиломикроны)
(4, редко 5)
Гемфиброзил; никотиновая
кислота
Клофибрат
Множ-я ГЛП, ЛП типа (семейная
комб. ГЛП)
Не известен
ЛПНП и ЛПОНП (2а, 2Ь или 4,
редко 5)
Ксантоматоз, ранний
атеросклероз
2а, 2Ь или 4 (редко, 5)
Гемфиброзил; никотиновая
кислота
Ловастатин
Примечание.
ЛПЛ - липопротеидлипаза; ГЛП - гиперлипопротеидемия. Источник: Brown M.S.,
Goldstein J.L.: HPIM13, p.2061.
Семейный дефицит липопротеидлипазы
Редкое
нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, возникающее при
отсутствии или дефиците липопротеидлипазы, что замедляет метаболизм
хиломикронов. Накопление хиломикронов в плазме крови вызывает рецидивирующие
приступы панкреатита обычно еще в детстве. Ксантоматозные высыпания появляются
на ягодицах, туловище и конечностях. Плазма крови имеет молочный вид
(липемическая). Проявления исчезают, когда больной получает диету, с резким
ограничением жиров (20 г в день). Ускорение атеросклероза не происходит.
Семейный дефицит апопротеина СП
Редкое
нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, вызвано отсутствием
апопротеина СП, эссенциального кофактора липопротеидлипазы. В результате
накапливаются хиломикроны и триглицериды, вызывающие такие же нарушения, как и
дефицит липопротеидлипазы. Диагностика требует установления отсутствия
апопротеина СП с помощью электрофореза белков. Лечение требует диеты, свободной
от жиров.
Семейная дисбеталипопротеидемия
Передается
как мутация одного гена, но экспрессия требует дополнительного воздействия
генетических и (или) факторов внешней среды. Повышение содержания холестерина и
триглицеридов в плазме крови обусловлено накоплением частиц, подобных остаткам
ЛПОНП. В выраженный атеросклеротический процесс вовлечены коронарные,
внутренние сонные артерии и абдоминальный отдел аорты; рано возникают ИМ,
перемежающаяся хромота и гангрена. Выражены ксантомы кожи, полосатые ксантомы
ладоней, а также узловатые или узловатоэруптивные ксантомы. Содержание
триглицеридов и холестерина повышено в одинаковой степени. Диагноз
устанавливают, выявляя широкую бетаполосу при электрофорезе. Лечение включает
клофибрат либо гемфиброзил. При сопутствующих гипотиреозе или сахарном диабете
проводят их лечение.
Таблица
1582 Виды гиперлипопротеидемий
Значительное повышение в плазме
крови
Тип ГЛП*
Липопротеиды
Липиды
Тип!
Хиломикроны
Триглицериды
Тип2а
ЛПНП
Холестерин
Тип 26
ЛПНП и ЛПОНП
Холестерин и триглицериды
ТипЗ
Остатки хиломикронов и ЛПНП
Триглицериды и холестерин
Тип 4
ЛПОНП
Триглицериды
ТипЗ
ЛПОНП и хиломикроны
Триглицериды и холестерин
*
ГЛП - гиперлипопротеидемия.
Источник: Brown M. S., Goldstein J. L:
HPIM13, р.2060.
Семейная гиперхолестеринемия
Передается
по аутосомнодоминантному типу, встречается с частотой 1:500. У гетерозиготных
находят 2 - и 3кратное повышение содержания холестерина и ЛПНП в плазме крови.
Ускоренное течение атеросклероза ведет к ранним ИМ, особенно у мужчин. Часты
ксантомы сухожилий и ксантелазмы роговицы. Диагноз предполагают при
изолированной гиперхолестеринемии и нормальном содержании триглицеридов.
Необходимо сделать все для нормализации содержания холестерина в плазме крови.
Лечение заключается в назначении гипохолестериновой диеты, а также смол,
связывающих желчные кислоты (холестирамин или колестипол), и ингибиторов
ГМГКоАредуктазы (ловастатин, провастатин, симвастатин).
Семейная гипертриглицеридемия
Передается
по аутосомнодоминантному типу, при этом увеличение ЛПОНП в плазме крови
повышает содержание триглицеридов от 2,2 до 5,5 ммоль/л. Характерны ожирение,
гипергликемия и гиперинсулинемия. Сахарный диабет, употребление алкоголя,
оральных контрацептивов, а также гипотиреоз ухудшают состояние. Ввиду ускорения
атеросклеротического процесса следует предпринять энергичное устранение всех
способствующих факторов, в том числе, резко снизить потребление насыщенных
жиров. При неэффективности диетических мероприятий назначают клофибрат или
гемфиброзил.
Множественная гиперлипидемия липопротеидного типа
Наследственное
нарушение, сопровождающееся различными изменениями липопротеидов у пораженных
лиц, включая гиперхолестеринемию (ГЛП типа 2а), гипертриглицеридемию (тип 4)
или одновременно гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию (тип 26).
Атеросклеретический процесс ускорен. Терапия направлена на коррекцию ведущего
нарушения липидов. В диете ограничивают продукты, содержащие жиры и холестерин,
запрещают прием алкоголя и оральных контрацептивов. Клофибрат или гемфиброзил
снижают содержание триглицеридов; ионообменные смолы, связывающие желчные
кислоты, могут быть назначены вместе с ловастатином при повышении концентрации
холестерина.
Вторичные гиперлипопротеидемии (ГЛП)
Сахарный
диабет, алкоголь, оральные контрацептивы и гипотиреоз могут вызвать либо
вторичную ГЛП, либо ухудшение предшествовавшей ГЛП. В любом случае устранение
причины или состояния, способствующего обострению, является важным элементом
лечения.
Лечение
Возможности
медикаментозного лечения представлены в табл. 1583.
Таблица
1583 Гиполипидемические средства
Препарат
Механизм действия
Дозировка
Клиническое использование
Побочное действие
Препараты, повышающие экскрецию
желчных кислот (колестипол, холестирамин)
Связывание желчных кислот в
просвете кишечника, прерывание кишечнопеченочной циркуляции желчных кислот
20 г в день 16 г в день
Первичная гиперхолестеринемия;
только при увеличении холестерина ЛПНП (более эффективны при гетерозиготной
семейной гиперхолестеринемии)
Запор, метеоризм, чувство
тяжести в эпигастрии, тошнота, вздутие живота, гиперхлоремический ацидоз;
связывание тироксина, кумадина и тиазидов; увеличение триглицеридов
Никотиновая кислота (ниацин)
Снижение уровней ЛПНП и ЛПОНП;
уменьшение синтеза ЛПОНП в печени; может вызвать 1540% снижение ЛПНП, с
конкурентным повышением на 1012% ЛПВП
Начинают с 100250 мг 3 раза в
день после еды; повышая каждую неделю до 3 г в день
Первичная гиперхолестеринемия
(терапия первой линии); семейная комбинированная гиперлипидемия
Гиперемия кожи ( предотвращают
предварительным приемом 325 мг аспирина), тошнота, диарея, абдоминальный
дискомфорт; противопоказана при заболеваниях печени, гиперурикемии;
периодически проверяют функцию печени и уровень мочевой кислоты
Пробукол
Снижает уровни ЛПНП (1520%) и
ЛПВП (810%), механизм действия не полностью изучен
500мг 2 раза в день, во время
еды
Терапия второй линии при
первичной гиперхолестеринемии; не эффективна при триглицеридемии
Диарея, метеоризм, боль в
животе, тошнота, зловонный пот, гипергидроз, сосудистый отек; противопоказан
при удлинении интервала QT
Препарат
Механизм действия
Дозировка
Клиническое использование
Побочное действие
Ингибиторы ГМГКоАредуктазы
(ловастатин, симвастатин, провастатин)
Снижение уровня ЛПНП
холестерина, посредством ингибирования ГМГКоАредуктазы и увеличения
катаболизма ЛПНП
20-40
Первичная (семейная)
гиперхолестеринемия; семейная комбинированная гиперлипидемия, нефротический
синдром; потенцирование действия при применении со смолами, связывающими
желчные кты
Нарушения функции кишечника,
головная боль, тошнота, утомляемость, сонливость, кожная сыпь, повышение
показателей функциональных печеночных проб, миозит с повышением КФК
Гемфиброзил
Снижение синтеза ЛПОНП
триглицеридов и апопротеина В с конкурентным повышением скорости богатого
триглицеридами липопротеидного клиренса плазмы; снижение ЛПОНП на 5075%;
менее постоянное снижение ЛПНП на 2545%; повышение концентрации ЛПВП на
10-15%
600мг 2 раза в день
Тяжелая гипертриглицеридемия
(тип 4); также применяют для типов 2Ь и 3
Боль в животе, диарея, тошнота,
слабость в мышцах, сыпь, повышение показателей функциональных проб печени;
потенцирует эффект кумадина; повышает риск образования желчных камней
Клофибрат
Механизм действия не ясен;
повышает скорость метаболизма липопротеидов, богатых триглицеридами, повышая
дефицит липопротеидлипазы; снижает уровни холестерина ЛПОНП и триглицеридов в
плазме крови до 75%
1 г, 2 раза вдень
Препарат выбора для типа 3;
терапия второй линии для тяжелой гипертриглицеридемии, когда больные не могут
принимать гемфиброзил или никотиновую кислоту; не играет роли в лечении
первичной гиперхолестеринемии
Тошнота, абдоминальный
дискомфорт, снижение libido, болезненность молочных желез, миозит; редко
аритмия или СКВсиндром, транзиторное повышение показателей функциональных
проб печени, риск образования желчных камней, потенцирует эффект кумадина;
противопоказан больным с ХПН или нефротическим синдромом
Список литературы
Для
подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://max.1gb.ru/