Лечение доброкачественной гиперплазии простаты:
результаты испытания нового препарата BXL-628
Сорокин Константин Владимирович
Лекарственная
терапия при нарушении мочеиспускания (low urinary tract symptoms) активно
применяется в течение 15 лет при доброкачественной гиперплазии предстательной
железы (ДГПЖ). В начале 1990-х годов появились селективные альфа-блокаторы
длительного действия - теразозин и доксазозин, а несколькими годами позже на
фармацевтическом рынке появились первые ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Эти две
группы препаратов стали основными для лечения ДГПЖ, резко сократив количество
трансуретральных резекций простаты (ТУРП) [1,2].
В
1990 годах наши знания о механизмах развития доброкачественной гиперплазии
простаты были весьма поверхностными, а за последние годы стали значительно
более глубокими. Накопление клинического опыта по применению альфа-блокаторов и
ингибиторов 5-альфа-редуктазы, а также развитие представлений об этиологии,
патогенезе и естественном развитии ДГПЖ позволили уточнить механизм действия
этих препаратов и использовать их более адекватно ситуации [3]. Вначале
полагали, что препараты обеих групп устраняют нарушения мочеиспускания, при
этом какие-то из них в большей или меньшей степени. На основании тщательно
проведенных клинических исследований и опыта применения этих лекарственных
препаратов, а также долгосрочных популяционных исследований было сделано
заключение, что наши старые представления по крайней мере излишне просты, а в
сущности, неверны.
Нарушение
мочеиспускания и ДГПЖ - это последовательно развивающиеся состояния у многих
мужчин, которые проявляются увеличением простаты, развитием специфических
симптомов, снижением качества жизни, ослаблением струи мочи, которые могут
приводить к острой задержке мочи и хирургическому вмешательству [4,5]. В
популяционных исследованиях и плацебо-контролируемых долгосрочных клинических
испытаниях выявили достоверные факторы риска прогрессирования заболевания:
возраст, выраженность симптомов, исходный размер простаты и сывороточный
уровень ПСА [6].
Возможность
предсказать, будет ли ДГПЖ прогрессировать, позволила выбирать препарат
определенной группы в зависимости от исходных проявлений заболевания и степени
риска. При умеренной или сильной выраженности симптомов и снижении качества
жизни, небольшом размере простаты и относительно низком ПСА предпочтительна
монотерапия альфа-блокаторами, так как риск прогрессирования очень низок и
основная цель лечения - устранение симптомов нарушения мочеиспускания. При
умеренной или сильной выраженности симптомов, но большем размере простаты и
более высоком уровне ПСА предпочтительно сочетание двух групп препаратов,
поскольку необходима как симптоматическая терапия альфа-блокаторами, так и
собственно уменьшение гиперплазии ингибиторами 5-альфа-редуктазой.
Безусловно,
следует учитывать, что эти препараты обладают побочными эффектами, а
клиническое улучшение ограничено. Обычно лечение направлено на уменьшение
выраженности симптомов, которое измеряется по международной шкале проявлений
заболеваний простаты (International Prostate Symptom Score - IPSS), включающей
от 0 до 35 баллов. В наилучших случаях возможно улучшение на 6 баллов, но во
многих клинических исследованиях при активной терапии удавалось достичь
значительно меньшего улучшения. Считается, что больной способен заметить
улучшение в состоянии при изменении IPSS в 3 балла. Кроме того, изменение
максимальной скорости потока мочи происходит в пределах 1,5-3,0 мл/сек, и,
вероятно, больной не заметит увеличение скорости с 10 до 12 мл/сек. Ингибиторы
5-альфа-редуктазы финастерид и дутастерид уменьшают объем простаты на 15-30% за
3-6 месяцев, однако, при дальнейшем приеме препарата объем простаты не
изменяется. Эти препараты снижают риск острой задержки мочи и хирургического
вмешательства более чем на 50%, но снижение риска не коррелирует с уменьшением
объема простаты.
Roehrborn
C.G. убежден, что возможности альфа-блокаторов и ингибиторов 5альфа-редуктазы в
качестве монотерапии или в комбинации исчерпаны, и большего эффекта добиться
невозможно. В настоящее время крайне необходимы препараты с другим механизмом
действия, которые бы влияли на все симптомы нарушения мочеиспускания при ДГПЖ.
У
крыс и человека клетки простаты экспрессируют рецепторы витамина D (Vitamin D
receptor (VDR)). Клетки простаты реагируют на агонисты VDR уменьшением
пролиферации. Возможно, использование лигандов VDR станет новым направлением в
лечении нарушений мочеиспускания и ДГПЖ. Однако активная форма витамина D,
кальцитриол, вызывает гиперкальциемию и гиперфосфатемию, что ограничивает его
применение. Совсем недавно было показано, что новый аналог кальцитриола,
BXL-353, подавляет рост клеток при ДГПЖ у человека, стимулирует апоптоз,
блокирует определенные факторы роста и андрогензависимую пролиферацию клеток,
не вызывая гиперкальциемии [7,8]. На основании этих открытий детально изучили
другой аналог - BXL-628, и обнаружили, что он подавляет пролиферацию клеток при
ДГПЖ и вызывает апоптоз даже в присутствии андрогенов и факторов роста. Это
вещество также подавляло рост простаты в той же степени, что и финастерид,
вызывая фрагментацию ДНК и апоптоз, как у неоперированных, так и у
кастрированных крыс с заместительным введением тестостерона. Таким образом,
BXL-628, как и финастерид, повышал экспрессию кластерина - маркера атрофии
простаты. Однако BXL-628 не ингибировал 5-альфа-редуктазу 1 и 2, не связывался
с рецептором к андрогенам в гомогенате ДГПЖ и не влиял на связанную с рецептором
андрогена активность люциферазы. Кроме того, BXL-628 не влиял на активность
гипофиза и содержания кальция в крови у крыс [8].
В
январском выпуске журнала European Urology 2006 (Vol 49, Issue I) приведены
результаты первого плацебоконтролируемого многоцентрового исследования BXL-628
при ДГПЖ с курсом лечения 12 недель [9].
Какой
клинический эффект можно ожидать от данного вещества исходя из результатов
доклинических исследований? Безусловно, уменьшение роста простаты, возможно, -
уменьшение размеров железы и, желательно, - устранение симптомов и снижение
вероятности острой задержки мочи и хирургического вмешательства. Судя по
настоящему исследованию, едва ли какие-либо из этих целей достигнуты. Тем не
менее, возникает вопрос: какого результата можно ожидать при сроках наблюдения
12 недель? Все исследования ингибиторов 5-альфа-редуктазы продолжались по
крайней мере 6 месяцев, многие из них продолжались год, два или даже три. За
этот период в контрольной группе происходил естественный рост железы, в группе принимающих
препарат - уменьшение простаты, а также успевали проявиться такие последствия,
как уменьшение симптомов и снижение частоты острой задержки мочи и
хирургических вмешательств. Авторы выдвинули предположение о механизме действия
данного вещества и учитывали его при организации исследования: объем простаты у
больных в выборке был больше 40 мл, в группах из 62 принимающих плацебо и 57
принимающих BXL-628 средний объем простаты составлял 74 и 80 мл,
соответственно. Как и ожидалось, средний уровень ПСА был достаточно высок: 4,4
и 4,1 нг/мл соответственно в двух группах. Оценка по шкале выраженности
симптомов составила 15,3 и 13,5 баллов в группах принимающих плацебо и BXL-628.
Предположительным критерием для оценки первичного исхода было изменение объема простаты
по данным МРТ, при этом уменьшение объема железы более чем на 5% от исходного
расценивалось как ответ на лечение, а увеличение железы более чем на 5% - как
отсутствие ответа. Отчасти это основывалось на данных по уменьшению объема
железы на 20% в год при приеме финастерида, и авторы предполагали линейность
эффекта, то есть уменьшение объема на 5% за первые 3 месяца, чтобы уменьшение
за год составило 20%. При подсчете размера выборки исходили из изменения объема
простаты на -1,9% в контрольной группе и на -15% в группе принимающих BXL-628
при стандартном отклонении 20%, что потребовало размера каждой группы в 50
больных.
После
12 недель лечения в контрольной группе наблюдалось увеличение объема железы на
4,3%, а в группе принимающих BXL-628 - уменьшение объема на 2.9%, с разницей на
-7,22% (p