Нейротрансмиттеры и головной мозг
Доктор медицинских наук В. И. Кулинский
Введение
Нейротрансмиттеры
(НТ) — это химические передатчики сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные
(исполнительные) клетки. Именно НТ создают возможность объединения отдельных
нейронов в целостный головной мозг и позволяют ему успешно выполнять все его
многообразные и жизненно необходимые функции.
Нейротрансмиттеры
делят на нейромедиаторы — прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые
эффекты (изменение активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы
— вещества, модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентраций и активности
нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства
постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально — в определённых
зонах мозга.
Общая характеристика нейротрансмиттеров
Рис. 1. Освобождение нейротрансмиттера (НТ) из везикул и его
выход в синапс (по [7]): А — состояние покоя, а — везикулы нейротрансмиттера,
б — его рецепторы; Б — приход в нервное окончание потенциала действия и вызванный
им транспорт в нерв ионов Са 2+; В — освобождение НТ из везикул в синапс с последующим
взаимодействием с рецепторами постсинаптической клетки.
Большинство
НТ синтезируются в нейронах. Затем они транспортируются в особые везикулы
(пузырьки) в обмен на накопленные там ионы Н + (аккумуляция протонов в везикулах
осуществляется особой Н +–АТФазой за счёт энергии АТФ). Эти везикулы
расположены в нервном окончании (рис. 1, А), НТ хранятся в них в очень высоких
концентрациях (до 100–500 мМ). Когда распространяющийся по нерву потенциал
действия приходит в зону везикул, он открывает потенциалзависимые Са 2+-каналы,
ионы Са 2+ входят в нервные клетки (Б), что приводит к выбросу из них НТ в
синапс (В). Синапс — это щель шириной 10–50 нм между двумя нейронами или нейроном
и другой клеткой. Встречаются, но гораздо реже (не у млекопитающих)
электрические синапсы шириной всего 2 нм. В головном и спинном мозге нейроны
образуют синапсы с большим количеством других нейронов, а в периферической
нервной системе — с эффекторными клетками. Первая клетка (это всегда нейрон)
называется пресинаптической, вторая — постсинаптической. Очевидно, что
нейромедиатор образуется и выделяется в синапс пресинаптическим нейроном; нейромодулятор,
вероятно, может образовываться и глией — другим типом клеток нервной системы,
выполняющим защитные, поддерживающие и трофические функции; глия может также
участвовать в инактивировании НТ. Различают возбуждающие и ингибирующие, или тормозящие,
НТ (табл. 1), эффекты первых преобладают в состоянии бодрствования животных и высокой
функциональной активности мозга, вторых — в покое и особенно во время
спокойного сна без сновидений. По химической структуре НТ можно разделить на пять
классов: 1) аминокислоты, 2) амины и их производные, 3) нейропептиды, 4)
нуклеозиды и нуклеотиды, 5) стероиды. Последние два класса пока представлены
единичными веществами.
Все
НТ диффундируют через синапс и на наружной стороне плазматической мембраны
постсинаптической клетки связываются со своими специфическими рецепторами.
Образование НТ-рецепторного комплекса изменяет функциональное состояние клетки.
Следовательно, эффект НТ не требует его проникновения через мембрану — внутрь
клетки поступает не сам НТ, а сигнал, возникающий при связывании НТ с рецептором.
Восприятие, преобразование, усиление и передачу сигнала внутрь клетки и затем
внутрь её органелл осуществляют сигнал-трансдукторные системы (СТС).
Рецепторами нейромедиаторов являются регуляторные субъединицы быстрых ионных
(Na +- или Сl – ) каналов — это ионотропные рецепторы. Эффекты нейромодуляторов
реализуются намного более сложными СТС, включающими рецепторы, ГТФ-зависимые
G-белки, мембранные ферменты, Са 2+- или К +-каналы, вторые посредники и их белковые
рецепторы (чаще всего протеинкиназы) — это метаботропные рецепторы. Разные
механизмы реализации сигналов определяют временные различия: нейромедиаторы
действуют за время нервного импульса — миллисекунды (быстрые ответы клеток),
модуляторы — за секунды или минуты, такие эффекты называют медленными. Действие
НТ в синапсе чаще всего прекращается его быстрой инактивацией путём Na
+-зависимого обратного захвата пресинаптическим нейроном или глией
(аминокислоты, моноамины) с последующим входом в пресинаптические везикулы в обмен
на накопленные там ионы Н +. Известна также инактивация путём ферментного
метаболизма прямо в синапсе (ацетилхолин разрушается ацетилхолинэстеразой
постсинаптической мембраны) или диффузии за пределы синапса (катехоламины).
Таблица 1. Структура низкомолекулярных нейтротрансмиттеров
Характер действия
Основная функция
возбуждение
ингибирование
Нейромедиаторы
Нейромодуляторы
Нейромедиаторы
Главные
медиаторы головного мозга — аминокислоты. К возбуждающим относятся глутамат и аспартат.
При освобождении в синапс (см. рис. 1, В) они через ионотропные рецепторы
(регуляторные субъединицы каналов) открывают быстрые натриевые каналы (рис. 2,
А). Это приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Na + (в
межклеточной жидкости концентрация Na + намного больше, чем внутри клетки).
Рис. 2. Последствия взаимодействия нейромедиатора с рецепторами
постсинаптической клетки (по [7]): А — открытие возбуждающим медиатором Na
+-каналов постсинаптического нейрона с его деполяризацией и генерацией в нём
потенциала действия; Б — открытие ингибируюшим медиатором Сl – -каналов
постсинаптического нейрона с его гиперполяризацией, а — везикулы ГАМК или глицина,
б — рецепторы.
Это
деполяризует плазматическую мембрану (изменяет отрицательный заряд на её внутренней
поверхности на положительный) и в результате вызывает возбуждение нейрона.
Возбуждающие аминокислоты необходимы для всех основных функций головного мозга,
включая поддерживание его тонуса, бодрствования, психологической и физической
активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых
импульсов. Но всё хорошо в меру. Существуют тяжёлые болезни, вызванные слишком
большим освобождением глутамата в синапс. Это характерно для эпилепсии. Избыток
глутамата в синапсе приводит к перевозбуждению мозга вплоть до развития
тяжёлого судорожного приступа. При ишемии (нарушении кровоснабжения) головного
мозга в синапс выделяется так много глутамата, что он вызывает чрезмерное
накопление ионов Са 2+ в постсинаптическом нейроне и его повреждение
(нейротоксическое действие) — возникает инсульт („удар“). Человек может стать
инвалидом из-за ухудшения интеллекта, нарушения речи или плохой работы
конечностей.
Ещё
один возбуждающий медиатор — ацетилхолин, активирующий ионотропные
N-холинорецепторы с открытием тех же быстрых натриевых каналов. Через эти
рецепторы ацетилхолин участвует в функциях базальных (подкорковых) ганглиев
головного мозга, связанных с регуляцией двигательной активности и мышечного
тонуса. Кроме того, в периферической нервной системе ацетилхолин через
N-холинорецепторы стимулирует вегетативные ганглии и вызывает сокращение
скелетных мышц.
Главный
ингибирующий нейромедиатор головного мозга — гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК). Очень интересно, что она образуется из главного возбуждающего медиатора
глутамата путём его декарбоксилирования. Связывание ГАМК с ионотропными
ГАМКА-рецепторами (субъединицами хлоридных каналов) приводит к их открытию и быстрому
входу в постсинаптический нейрон ионов Cl – (рис. 2, Б). Эти ионы вызывают
гиперполяризацию (увеличение отрицательного заряда на внутренней стороне
плазматической мембраны) и в результате — торможение функций нейрона. Оно столь
же необходимо для всех функций головного мозга, как и возбуждение. По сути
самое главное для мозга — это не концентрация и действие одного медиатора, а баланс
возбуждающих и тормозящих регуляторов.
Есть
лекарства, активирующие ГАМКА-рецепторы: барбитураты (фенобарбитал) и бензодиазепины
(диазепам), они обладают успокаивающим (транквилизаторы), снотворным и даже
наркотическим действием. Любые нарушения баланса нейромедиаторов могут помешать
нормальной работе мозга — вспомним вредное действие избытка глутамата при эпилепсии
и инсульте. Большинство противоэпилептических лекарств так или иначе
стимулирует ГАМКергическую систему, что восстанавливает баланс возбуждающих и тормозящих
медиаторов. При попадании в рану возбудителя столбняка он образует токсин,
который выключает систему ГАМК. Она не может работать — и тогда активирующие
аминокислоты, не встречая противодействия, вызывают перевозбуждение, что
приводит к появлению судорог и смерти.
Аминокислота
глицин — основной ингибирующий нейромедиатор спинного мозга. Он действует по аналогичному
механизму, а антагонистом его рецепторов является стрихнин. Отравление
последним прекращает действие глицина, эффекты возбуждающих медиаторов становятся
преобладающими, что приводит к судорогам.
Нейромодуляторы
Прежде
всего к ним относятся все рассмотренные нами нейромедиаторы, но их модулирующие
эффекты реализуются не через ионо-, а через метаботропные рецепторы.
Ацетилхолин через М-холинорецепторы включает три разные СТС, что снижает
уровень цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), открывает К +-каналы и вызывает
накопление липидных вторых посредников и затем ионов Са 2+. Через М-рецепторы
(их в мозге больше, чем N-рецепторов) ацетилхолин стимулирует образование
условных рефлексов и память. Неудивительно, что при болезни Альцгеймера
(основной формы старческого слабоумия) ранняя гибель холинергических нейронов
сочетается с ухудшением памяти. Через эти же рецепторы ацетилхолин реализует
активность мотонейронов спинного мозга и регуляцию внутренних органов
парасимпатическими нервами.
ГАМК
и её синтетические агонисты через оба типа своих рецепторов (ГАМКА и ГАМКВ)
вызывают один и тот же основной эффект — снижают активность головного мозга. В случае
метаботропных ГАМКВ-рецепторов это опосредовано тремя разными G-белокзависимыми
СТС: происходит снижение концентрации ионов Са 2+ (а также цАМФ), что
ингибирует освобождение многих НТ; открытие К +-каналов с выходом ионов К + из нейрона
(концентрация К + в клетке намного больше, чем в межклеточной жидкости)
приводит к гиперполяризации нейрона и его торможению.
Существует
большое количество специализированных нейромодуляторов. В головном мозге из прогестерона
(стероидного гормона жёлтого тела яичников и плаценты) образуются активирующие
мозг модуляторы — нейростероиды. В отличие от большинства стероидных гормонов
они действуют не путём проникновения в ядро клетки и соединения с ядерными
рецепторами, а в результате активации ГАМКА-рецепторов нейронов. Снижение нейростероидов
за две недели до месячных вызывает предменструальный синдром с характерной для него
раздражительностью, а большой избыток при беременности прогестерона может
способствовать уменьшению возбудимости головного мозга.
Описанные
выше три типа СТС опосредуют действие и некоторых других ингибиторных
модуляторов, в том числе пока единственного нуклеозидного НТ — аденозина. Через
свои А1-рецепторы он снижает концентрацию ионов Са 2+ в нейронах, что
ингибирует освобождение многих НТ, снижает тонус головного мозга, способствует
утренней вялости, нежеланию вставать и работать. Когда мы пьём кофе или чай,
содержащийся в них кофеин блокирует рецепторы аденозина и в результате мешает
его тормозному действию. Человек взбадривается, чувствует прилив сил и энергии.
Очень
важный класс нейромодуляторов — моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины.
КА синтезируются из аминокислоты тирозина, активность ключевого фермента
синтеза тирозингидроксилазы увеличивается системой цАМФ — протеинкиназа А. КА обеспечивают
функционирование симпатико-адреналовой системы. Дофамин освобождается в основном
в синапсах базальных ядер головного мозга, норадреналин — в стволе мозга и окончаниях
симпатических нервов, адреналин секретируется мозговым веществом надпочечников.
Дофамин — тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора
ацетилхолина. У пожилых людей нередко возникает паркинсонизм — гибель нейронов,
синтезирующих дофамин. Это приводит к тому, что ацетилхолин проявляет
избыточную активность. Возникает скованная походка, дрожание пальцев, лицо
становится маскообразным, не выражающим эмоций. Разработаны лекарства,
позволяющие лечить эту болезнь путём увеличения синтеза дофамина или введения
проникающих в головной мозг агонистов его рецепторов. Однако эффекты дофамина
намного сложнее. Он способствует как повышенному настроению и эмоциональному
удовлетворению, так и нестандартной активности головного мозга (в том числе,
вероятно, и творческой). И снова заметим, что всё хорошо в меру. Многие
наркотические вещества ингибируют обратный захват нейронами дофамина, что
приводит к его избыточному накоплению в синапсе. В патогенезе одной из двух
основных форм главного психического заболевания — шизофрении важное значение
придают увеличенному действию дофамина. Во всяком случае большинство
эффективных при шизофрении лекарств (нейролептики) блокируют рецепторы
дофамина. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2000 года присуждена за исследования
по дофамину.
Второй
КА — норадреналин вызывает накопление в клетке ионов Са 2+ (через
α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется
ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору
больших полушарий. Это стимулирует память, целесообразное поведение, эмоции и мышление.
Введение веществ, которые уменьшают накопление КА в нервных клетках (резерпин),
резко снижает активность мозга. Подобные лекарства вводят буйным психическим
больным, а также при отлове зверей (выстрел ампулой с таким веществом). КА тесно
связаны с отрицательными эмоциями. Норадреналин выделяется из симпатических
нервных окончаний в синапс и затем в кровь при гневе, ярости, психологической
мобилизации; он снижает депрессию (подавленность, тоску, мрачную
настроенность). Третий КА — адреналин освобождается из мозгового вещества надпочечников
при страхе и депрессии. Люди с преимущественным освобождением норадреналина
успешно работают лётчиками, разведчиками, монтажниками-высотниками, хирургами.
У людей с преобладанием адреналиновой реакции при малейшей трудности всё
валится из рук, выводит из равновесия. Им легче трудиться в спокойной
обстановке — канцелярскими работниками, философами, терапевтами.
КА
особенно важны при стрессе: они активируют процессы распада и выработки
энергии, вызывают освобождение других гормонов стресса, особенно
глюкокортикостероидов, стимулируют основные физиологические системы и в результате
увеличивают устойчивость организма.
Однако
те же КА через α2-адренорецепторы снижают концентрации ионов Са 2+ и цАМФ,
что приводит к уменьшению выделения норадреналина и других НТ. Эта отрицательная
обратная связь предупреждает перевозбуждение, снижает тонус головного мозга. В отличие
от ситуации с ГАМК один и тот же НТ — норадреналин через разные СТС может
давать противоположные эффекты. Конечный результат зависит от преобладания в данном
отделе мозга той или иной СТС и/или её фунциональной активности.
ГАМК,
аденозин и селективные агонисты α2-адренорецепторов реализуют, в том числе
и у млекопитающих, другую приспособительную стратегию — толерантную. Для неё
характерно снижение потребления О2, температуры тела и катаболизма с уменьшением
активности головного мозга и других физиологических систем. В результате
значительно увеличивается устойчивость организма ко многим экстремальным
факторам [2]. Обе стратегии связаны не только с НТ, но и с дистантными и местными
гормонами.
Индолилалкиламины
образуются из аминокислоты триптофана: серотонин — в стволе головного мозга и энтерохромаффинных
клетках кишечника, мелатонин — в эпифизе (шишковидной железе). Серотонин
снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и впадение
в зимнюю спячку, увеличивает пищевые и снижает болевые условные рефлексы,
способствует обучению и лидерству. Мелатонин преимущественно освобождается
ночью и способствует сну (теперь его применяют как снотворное), тормозит
выделение гонадотропных гормонов. Оба индолилалкиламина снижают половую
активность.
Обмен
моноаминов нарушен при депрессиях, которые распространяются всё шире. Они мучительны
и могут привести к самоубийству. Депрессии особенно часто поражают творческих
людей. Блокаторы обратного захвата моноаминов нейронами и ингибиторы
моноаминоксидазы, метаболизирующей катехоламины и серотонин, снижают
инактивирование моноаминов, их уровни в синапсах возрастают. Это даёт чёткий
лечебный эффект — снижает депрессию. Очень важные и многообразные функции
выполняет ещё одна большая группа НТ — нейропептиды.
Заключение
Нейротрансмиттеры
— химические передатчики сигналов нейронов — разделяются на нейромедиаторы и нейромодуляторы.
Первые прямо передают нервные импульсы, вторые модифицируют действие
медиаторов. НТ выделяются в синапс, взаимодействуют со своими специфическими
рецепторами и через СТС меняют функции постсинаптической клетки. Главные
медиаторы головного мозга — возбуждающие (глутамат, аспартат) и ингибирующие
(ГАМК, глицин) аминокислоты, соотношение их концентраций и активности в основном
определяет функциональное состояние большинства нейронов. Нейромодуляторы
обычно действуют более локально — в определённых зонах мозга и создают дополнительные
вариации, обогащающие спектр физиологического состояния нейронов. Эти функции
выполняют как те же нейромедиаторы (но через другие рецепторы и СТС), так и специализированные
нейромодуляторы (аденозин, катехоламины, индолилалкиламины, нейростероиды). В целом
множественность НТ и многообразие их действия, включая как совпадение, так и противоположность
эффектов, обеспечивают функционирование самого сложного органа нашего организма
— центральной нервной системы, объединение отдельных нейронов в целостный
головной мозг и успешное выполнение всех его разнообразных и жизненно
необходимых функций.
Список литературы
1.
Кулинский В.И. Передача и трансдукция гормонального сигнала в разные части
клетки // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. № 8. С. 14–19.
2.
Кулинский В.И. Две стратегии выживания организма // Энциклопедия „Современное
естествознание“: В 10 т. М.: Наука; Флинта, 1999. Т. 2: Общая биология. С.
252–254.
3.
Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М.: НИИ биомедхимии РАМН,
1996. 469 с.
4.
Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: Нейрофармакологические и
нейрохимические аспекты. М.: Медицина, 1986. 239 с.
5.
Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных
веществ. 2-е изд. М.; Волгоград, 1999. 639 с.
6.
Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции // Соросовский
Образовательный Журнал. 1998.
№ 6. С. 16–20.
7. Garrett R.H., Grisham Ch.M.
Molecular Aspects of Cell Biology. Fort Worth. Philadelphia etc.:
Saunders Coll.Publ., 1995. P. 1180–1243.
Для
подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://wsyachina.narod.ru/