--PAGE_BREAK--Усім хворим проводили рентгенографію уражених суглобів у двох проекціях за стандартною методикою для встановлення рентгенологічної стадії ПА. Обстеженим пацієнтам визначали загальний аналіз крові з підрахунком кількості еритроцитів, лейкоцитів, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), маркери системного запалення (С-реактивний білок, серомукоїд, сіалові кислоти), лабораторні маркери функції нирок (креатинін, сечовина) загальновідомими методиками. Окрім лабораторних використано інструментальні методи обстеження: електрокардіографію, УЗД органів черевної порожнини та нирок.
Діагноз НРГ виставляли на основі методичних рекомендацій виданих у 2000 році Інститутом терапії АМН України (Бабак О.Я.,2000). Критеріями включення хворих на ПА у групу спостереження були тривалість захворювання печінки більше 6 місяців, наявність клініко-лабораторних і ультразвукових доказів ураження печінки.
Для оцінки функціонального стану печінки у обстежених хворих визначали активність аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), γ-глутамілтранспептидази (ГГТ) та печінковоспецифічного (органоспецифічного) фермента, активність якого виключно виявляється в печінці — аргінази (И.И.Дегтярева, 2000). Вміст аргінази в плазмі крові визначали за методом Сніпачо в модифікації В.А.Храмова і Г.Г.Листопад (1973), реактивами ”Lahema” (Чехія), на фотоелектрокалориметрі КФК-2НП. Виразність синдрому внутрішньопечінкового холестазу оцінювали за активністю лужної фосфатази (ЛФ), вмісту холестерину, тригліцеридів, β-ліпопротеїдів, поширення внутрішньожовчевих протоків за результатами УЗД.
Детоксикаційну функцію печінки оцінювали за допомогою інфрачервоного аналізатора “Iris” фірми Wagner (Німеччина), в якому використовується інфрачервона ізотопна спектроскопія. Результати дослідження оцінювали на підставі сумарної кількості видиху 13СО2 наприкінці 120 хвилини, який утворювався при перетворенні 13С-метацетину завдяки процесу диметилювання до парацетамолу та 13СО2, інтенсивність елімінації якого через легені з видихуваним повітрям дозволяє судити про функціональний стан мікросомальних ензимних систем гепатоцитів.
Для вивчення стану ПОЛ та АОЗ при ПА визначали активність головних антиоксидантів плазми — церулоплазміну та трансферину. Активність церулоплазміну та насичення трансферину залізом у сироватці крові хворих визначали за методом Г.О.Бабенка (1999). Визначення сироваткового рівня дієнових кон'югатів проводилось за спектрофотометричною методикою В.Б.Гаврилова та співавт (1988). Вміст малонового альдегіду досліджували за методикою Т.Л.Темирбулатова, С.А.Селезнева (1988).
Для оцінки кількісних змін деяких цитокінів та їх ролі у виникненні, прогресуванні та прогнозі ПА та НРГ, ми визначали вміст у сироватці крові ІЛ-10, ІЛ-6 та ФНП-α імуноферментним методом ELISA з використанням наборів реагентів Diaclone (Франція) (IЛ-10, IЛ-6) та HyCultbiotechnology (ФНП-α) (Голандія) у сандвіч варіанті відповідно до інструкції.
Із метою встановлення інтенсивності перебігу деструктивних процесів у суглобовому хрящі проводили визначення концентрації агрекану як найголовнішого компонента хрящового матриксу за допомогою набору “Biosource RG Easia kit” (Бельгія). Імуноферментні дослідження проведено на імуноферментному аналізаторі “State Fax 303 Plus” (Awareness Technology Inc.) на базі акредитованої міжкафедральної науково-практичної лабораторії імуноферментного аналізу Івано-Франківського державного медичного університету.
Для об’єктивного судження про ступінь вірогідності результатів дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу отриманих результатів на персональному комп’ютері Pentium-III із використанням статистичних програм STATISTICA 5,0 та Micosoft Excel.
Протокол обстеження хворих був затверджений на спільному засіданні адміністрації обласної клінічної лікарні та співробітників кафедри факультетської терапії. Протокол складений відповідно до основних принципів Хельсінскої декларації по біомедичним дослідженням (1974), адаптованої на 41-й Міжнародній асамблеї в Гонконзі (вересень, 1989 р.), в яких людина виступає їх об’єктом.
Результати дослідження та їх обговорення. Суглобовий синдром в обстежених пацієнтів характеризувався різноманітністю проявів – від поліартралгій до важких деформацій із явищами анкілозів. Больовий синдром у суглобах коливався у своїй інтенсивності від незначного чи помірного, але стійкого, до досить вираженого з періодами повного знерухомлення. Біль переважно носив несиметричний характер, із переважною локалізацією в суглобах кистей та стоп, рідше – у великих суглобах. Стійкими проявами суглобового синдрому були ранкова скутість (понад 1 годину) та обмеженість рухів у суглобах.
Слід відмітити, що при тривалості ПА більше 5 років у суглобах виникають деструктивні зміни, що в ряді випадків веде до анкілозів. Зокрема, повна втрата рухомості в дрібних суглобах кистей виявлена нами в 24 обстежених хворих (20,0%). У 41 хворого виявлено явища синовіїту, із них у 10 пацієнтів був діагностований синовіїт колінних суглобів, що вимагало проведення лікувально-діагностичної пункції.
Для визначення ступеня суглобової декомпенсації та клінічної оцінки стану суглобів серед хворих на ПА ми проводили вивчення суглобового, больового та запального індексів за Ritchie у модифікації P.Lee (1975). Больовий індекс у хворих на ПА — 38,25±2,26 балів, суглобовий — 56,44±3,85 бали, запальний — 26,04±1,52 бали. Виявлено пряму кореляційну залежність між вираженістю даних показників та ступенем активності ПА (r=0,98).
Із метою з’ясування особливостей метаболізму хрящової тканини у хворих на ПА визначали концентрацію в сироватці крові продукту деградації хрящового позаклітинного матриксу – агрекану. У хворих на ПА концентрація агрекану в сироватці крові була вірогідно вищою, ніж у здорових добровольців: 157,63±7,5 нг/мл і 98,41±4,3 нг/мл відповідно (р
Встановлено, що загалом у жінок, хворих на ПА, концентрація агрекану в сироватці крові (165,17±4,4 нг/мл) вища, ніж у чоловіків (142,35±5,7 нг/мл; р
Для всебічного вивчення впливу різних варіантів перебігу ПА на якість життя пацієнтів нами використано дві шкали: індекс EuroQol-5D та індекс СМАОЗ. Встановлено, що обидва індекси вказують на вагоме погіршення якості життя хворих на ПА.
Для вивчення глибини порушень ПОЛ проведено оцінку вмісту первинних та вторинних продуктів цього патологічного процесу в сироватці крові хворих на ПА. Результати дослідження вказували на вірогідне зростання середнього рівня МА у групі хворих на ПА у порівнянні зі здоровими донорами на 96,6% (р
Отримані дані відображають різну ступінь активності вільнорадикальних процесів у залежності від особливостей перебігу та тривалості ПА. Зменшення концентрації МА у сироватці крові хворих із тривалим перебігом ПА, мабуть, пов’язано з вичерпанням субстрату ПОЛ або заміною легкоокислюваних жирних кислот на інші жирні кислоти, які важко піддаються ПОЛ.
Разом із тим, активація ПОЛ не в останню чергу пов’язана зі зниженням активності системи АОЗ. Встановлено, що активність церулоплазміну (Цп) серед хворих на ПА складає 35,38±4,42 ум.од., що вище від здорових донорів на 80,1%. Активація Цп вказує на компенсаторну, захисну реакцію організму внаслідок зниження активності антиоксидантних резервів організму. У даному випадку Цп виступає як скавенджер вільних радикалів. Його активність пропорційна кількості вільних радикалів у сироватці крові. Рівень цього металопротеїну змінюється залежно від ступеня активності патологічного процесу і є найвищим при максимальній активності ПА та при супутньому НРГ. Насиченість трансферину залізом (Тф) у хворих на ПА вірогідно нижча за середній рівень у контрольній групі в 2,0 рази. У даному випадку досліджуваний показник із збільшенням активності запального компоненту недуги та при приєднанні НРГ регресивно знижується.
Зміни в системі АОЗ відображають системні патогенетичні зсуви при ПА, а не вказують на особливість тієї чи іншої її форми. Підтвердженням цього слугує той факт, що при збільшенні тривалості захворювання активність АОС прогресивно знижується і, навіть, при максимальному загостренні недуги напруженість антиоксидантних резервів організму залишається мінімальною.
Із метою встановлення структурно – функціональних порушень печінкової тканини при ПА ми провели обстеження 120 хворих на ПА. Після детального клініко-біохімічного та інструментального обстеження пацієнтів діагноз НРГ було встановлено у 64 хворих на ПА (53,3%).
Клінічне обстеження пацієнтів із ПА та збирання анамнезу виявило значну кількість скарг із боку шлунково-кишкового тракту та патологію печінки. Аналіз цих скарг і об’єктивних даних дозволив встановити їх залежність від активності перебігу запального процесу. Серед скарг домінували скарги на гіркоту в роті, нудоту, важкість у правому підребір’ї та шкірний свербіж.
У хворих на ПА, які отримували стандартну терапію, спостерігалось незначне підвищення показників активності АЛТ, АСТ. Це зростання активності АСТ, АЛТ пояснюється нами як неспецифічна реакція на дію гіпоксії та гіпоксемії, пошкодження мембран гепатоцитів як власне псоріатичним процесом, так і прийомом НПЗП, виражений ендотоксикоз, падіння енергетичних процесів у клітинах. Рівень ГГТ та ЛФ утримувався в межах здорових осіб. Загальний холестерин був значно підвищений, що характерно для псоріазу, а прийом метотрексату на його рівень практично не впливав.
Особливо увагу привернув до себе фермент аргіназа, активність якого вказує на детоксикаційну функцію печінки. В обстежених нами хворих на ПА спостерігалось вірогідне зниження активності цього ензиму. Даний факт можна пояснити самою природою псоріазу, при якому токсичні зміни є притаманними для цієї хвороби.
Із метою визначення ступеня ураження печінки використано високочутливий, неінвазивний, діагностично-інформативний метод – 13С-метацетиновий дихальний тест (МДТ) у 120 хворих на ПА. Цей метод дає можливість кількісного визначення змін із боку печінкового мікросомального окислення через систему цитохрому Р-450, яка відображає детоксикаційну функцію печінки. Кумулятивна доза є одним із основних показників, що використовуються для оцінки функціональної активності гепатоцитів. Нами визначались величини кумулятивної дози за період 120 хвилин і порівнювались із нормальними показниками за результатами контрольної групи.
У всіх обстежених групах хворих на ПА показники МДТ нижчі, ніж у практично здорових осіб. Середні показники МДТ в контрольній групі здорових дорівнювали – 26,37±1,29%, у хворих на ПА, які до початку спостереження приймали НПЗП – 17,23±0,6%. У хворих на ПА, яким призначали базисне лікування метотрексатом, середні показники МДТ становили 13,9±0,57%. Найбільш помітні відхилення від нормативних показників кумулятивної дози (26,37±1,29) спостерігалися нами в групі пацієнтів із ПА високої активності 11,68±0,6 із високим ступенем вірогідності між ними (p
Гіпоксія та ішемія, токсичне ураження печінки і хронічне запалення знижують елімінацію цитокінів, призводячи до підвищення їх концентрації в крові і системного впливу на організм. Тому ми комплексно оцінили рівень деяких цитокінів, біохімічні показники дисфункції печінки, з’ясовуючи особливості перебігу ПА, а саме: роль ІЛ-6, ІЛ-10 та ФНП-α в патогенезі ПА та НРГ, який виникає на його тлі.
Рівень ІЛ-10 у сироватці крові хворих на ПА вірогідно знижується в порівнянні зі здоровими донорами (6,12±1,71 пг/мл проти 19,45±2,09 пг/мл) (р
Залежність продукції ІЛ-10 від ступеня активності запального процесу та зворотній кореляційний зв’язок із прозапальними цитокінами вказують на їхні протизапальні властивості. Водночас, мінімальний синтез цих цитокінів при швидкопрогресуючому варіанті недуги вказує на те, що при такому перебігу захворювання провідне місце належить потужній активації флогістичних механізмів із одночасним пригніченням антизапальних структур. Високий вміст даних цитокінів веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях.
Одним із найбільш чутливих маркерів активності запального синдрому виступає ФНП-α. Нами встановлено, що рівень ФНП-α у сироватці крові хворих на ПА є вищим за донорський (47,65±4,39 пг/мл проти 28,42±3,12 пг/мл) (р
Таким чином, ФНП-α є важливим прозапальним агентом, підвищена продукція якого при ПА ускладнює перебіг захворювання. Виявлений корелятивний зв’язок між рівнем ФНП-α та ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна в якості маркера запалення при ПА та предиктора виникнення НРГ у таких пацієнтів. Синергічно з ФНП-α діє ІЛ-6 і так само провокує численні запальні ефекти. У всіх обстежених хворих спостерігали суттєву гіперцитокінемію, яка корелювала з важкістю перебігу недуги і визначала виразність синдрому загальної системної відповіді.
Водночас, нами встановлено, що ПА характеризується більш вираженим дисбалансом цитокінової продукції, ніж класична форма псоріазу. Вочевидь, зниження рівня ІЛ-10 та підвищення рівня ІЛ-6 і ФНП-a при класичному перебігові псоріазу є несприятливою прогностичною ознакою.
У дослідженні проведено аналіз ефективності різних засобів патогенетичної терапії ПА в залежності від варіанту хвороби. Введення метотрексату до складу комплексного лікування викликає посилення протизапального ефекту на основні маніфестації суглобової патології, починаючи з кінця першого місяця лікування. Метотрексат посилює протизапальну спрямованість комплексної терапії ПА та володіє власним протизапальним ефектом. Власне саме цим фактом слід пояснити те, що в 21,7% пацієнтів виникали явища загострення суглобової патології, що вимагало повторного призначення НПЗП.
Протизапальна дія зинаксину підтверджується даними лабораторних досліджень. На тлі прийому зинаксину спостерігається зниження ШОЕ та гострофазових показників запалення. Разом із тим, у групі хворих, які отримували зинаксин на тлі базисної терапії, вірогідного відновлення запальних стигматів суглобової патології через 1 місяць не виявлено.
Вищеперелічені факти вказують на те, що зинаксин підтримує протизапальну спрямованість комплексної терапії ПА та володіє власним помірним протизапальним ефектом.
Антиоксидантний ефект хворобомодифікуючої терапії є запізнілим і пояснюється переважною дією НПЗП у перші тижні лікування. Після відміни НПЗП антиоксидантний ефект терапії поволі нівелюється. Антиоксидантний ефект метотрексату на тлі базисної терапії проявляється в достатній мірі тільки при їх тривалому призначенні. Аналогічно змінюються процеси ПОЛ під впливом зинаксину.
продолжение
--PAGE_BREAK--