Этот файлвзят из коллекцииMedinfo
www.doktor.ru/medinfo
medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефератына заказ — e-mail:medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo для вассамая большаярусская коллекциямедицинских
рефератов, историй болезни, литературы, обучающихпрограмм, тестов.
Заходитена www.doktor.ru — Русскиймедицинскийсервер длявсех!
ГЕМОБЛАСТОЗЫИ ЛЕЙКОЗЫ
ГЕМОБЛАСТОЗАМИ 0называют группуопухолей, возн
икшихиз кроветворныхклеток. 2 ОПУХОЛЬЮ 0называют
плохоконтролируемуюорганизмом
плюс-ткань, которая возниклаиз одной мутировавшейклетки.
ЛЕЙКОЗЫ - это гемобластозы, при которыхкостный мозг повсе-
местнозаселен опухолевымиклетками. ЛЕЙКОЗЫ - опухоль, исходящая
изродоначальных(стволовых)кроветворныхклеток с первичным по-
ражениемкостного мозга.
Кромелейкозов, вгруппу гемобластозоввходят гематосаркомы,
возникшиеиз кроветворных клеток, нопредставляющиесобой вне-
костномозговыеразрастаниябластных клеток.Несколько режедругих
гемобластозоввстречаются лимфоцитомы — опухоли, состоящиеиз
зрелыхлимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными
лимфатическомуузлу, но мало или совсем непоражающиекостный
мозг. ЭТИОЛОГИЯЛЕЙКОЗОВ
Рольионизирующейрадиации. 0
Весьмапоучительна частота острых лейкозов среди больных
спондилезом, которым с цельюобезбаливанияоблучали позвоночник.
Рольхимическихмутагенов. 0Возможностьповышениячастоты лей-
козовсреди лиц, подвергшихсявоздействиюбензола, известнадав-
но.
Рольвирусов. 0 Кнастоящемувремени существуетбольшой экспе-
риментальныйматериал по возможной вирусной природелейкозов у
животных.В процессеэкспериментальныхисследованийбыли выявлены
вирусныеонкогены — гены, способныезаставлятьклетку непрерывно
пролиферироватьпосле встраиванияв ее геном.
2Рольнаследственности. 0 Лейкоз можетвозникнутьв семьях, где
уженаблюдалисьбольные лейкозоманалогичнойформы, зарегестриро-
ваныгенетические дефекты сизменениямиили без измененийхромо-
сом.
2ОБЩИЙПАТОГЕНЕЗЛЕЙКОЗОВ.
— 6 -
Понятие опатогенезеобычно связанос клиническимипроявлени-
ямиболезни. Однакодля опухолей, особеннозлокачественных, это
положениене всегдасправедливо.
Гемабластозыобъединяетряд общих черт, относящихсяк катего-
риипервичных признаков. Прежде всегоэто своеобразная«систем-
ность»поражения, обусловленнаяранним метастазированиемопухоле-
выхклеток в органыкроветворения.Следующимважным признакомяв-
ляетсяугнетениенормальногокроветворения и в первую очередь
ростка, послужившего источникомопухолевогороста. Это понятно,
длятого, чтобывозникла опухоль, состояляющиеее клетки должны
получитьнекоторыепреимуществароста по сравнениюсо своими нор-
мальнымигомологами.
2Диссеминациялейкозныхклеток 0 относитсяк первичным механиз-
мампатогенезагемобластозов.Если раки исаркомы изнекроветвор-
ныхклеток дают метастазы обычно не наранних этапахразвития
опухоли, то при лейкозахспособностьк метастазированиюпо систе-
мекроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником
опухолевогороста служатближайшиепотомки стволовой клетки, в
нормеспособныевыходить вкровь и образовыватьколонии повсюдув
кроветворнойткани. Даже насамых раннихэтапах болезни, когда
прислучайном исследованиикрови обнаруживаютсяединичныебласт-
ныеклетки, в любомучастке костногомозга они ужеобычно состав-
ляютдесятки процентов.
Еслиметастатическийпуть распространениярака всегдаказался
несомненным, хотя бы поморфологическойоднотипностиметатстазов
иосновной опухоли, то для лейкозовтакое метастатическое расп-
ространениеопухолевыхклеток представляетсяневозможным. Вопрос
былразрешендоказательствомклоновой сущностигемобластозов.
2Клоновоепроисхождениегемобластозов. 0 Само по себеподтверж-
дениероли мутациив происхожденииряда лейкозов и гематосарком
служитсерьезнымоснованиемдля представленияо том, что лейкоз-
ныеклетки являютсобой клон — потомство одноймутировавшейклет-
кии несут в себепризнакипервоначальномутировавшейклетки.
Хромосомныйанализ острыхлейкозов, возникшиху больных эрит-
ремией, леченныхрадиоактивнымфосфором, выявилоднозначныеспе-
цифическиехромосомныеизменения вопухолевыхклетках (например,
кольцевыехромосомы). Этоявляется прямымследствиемрадиационно-
говоздействияи доказательствоммутационной природы этих форм
остроголейкоза, ихпроисхожденияиз одной клетки.
Прихроническомлимфолейкозе также обнаружена однотипность
лейкозныхклеток в каждомконкретномслучае поцитоплазматическо-
муи поверхностномуиммуноглобулину.
Установленыследующиеотличия лейкозной клеточной популяции
отнормальной:
— 7 -
1)асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации
вследствиенарушения, ачаще блокады- дифференциации;
2)большая продолжительностьжизни;
3)удлинение генерационного времени (времениклеточногоили
митотическогоцикла) почтивдвое (до 48-84 часов)без значитель-
ногорасширенияпериода синтезаДНК — S-фазы;
4)наличие в лейкозномклоне двухклеточныхпопуляций — про-
лимерирующейи непролиферирующей.
Показано, что одна пролиферирующаялейкознаяклетка, утратив-
шаяспособность к дифференциации, но сохраняющаяпотенциальные
возможностик неконтролируемомучислу клеточныхделений, вомного
разпревышающему регламентированное число делений нормальной
клетки(около 6), через40 последовательныхделений (в среднемза
3месяца) даетогромное количествоклеток — 10 512 0, массой около1
кг.Прдполагается, что именно эточисло лейкозныхклеток является
темрубежом, с которогоначинаютсяклиническиепроявленияострого
лейкоза.В действительностиэтот происходит значительно медлен-
нее, потому что в митотическом цикле участвуетлишь небольшая
частьлейкозныхклеток — пролиферирующаясубпопуляция.
Приведенныеданные позволяютутверждать, что в основеболь-
шинствалейкозов лежитне извращение деятельности всей системы
кроветворения, не нарушениесозреванияздоровых клеток, а появле-
ниевначале одной, а затем, из не, множествалейкозныхклеток -
лейкозногоклона.
2Опухолеваяпрогрессия в патогенезе гемобластозов. 0 Впервые
концепция опухолевойпрогрессиибыла выдвенутав 1949 году Фулд-
сомпри изученииповеденияопухоли молочнойжелезы мышей.
Общиеположенияопухолевойпрогрессиибыли введеныв лейкозо-
логиюА.И.Воробьевымв 1965 г. Теперьпредставлениеоб опухолевой
прогрессиисущественно отличаетсяот первоначальногоследующимим
особенностями: во-первых, доказанаклональностьлейкозов челове-
ка, следовательно, прогрессиядолжна анализироватьповедение од-
нойгруппы клеток, возникших изодной клетки, т.е. первоначально
строгооднородных; во-вторых, былопоказано, чтов основе прог-
рессиилежит повышеннаяизменчивость, прежде всего хромосомная,
лейкозныхклеток, приводящаяк появлениюв рамках первоначального
опухолевогоклона новыхмутантныхклонов — субклонов, отбор кото-
рыхи определяетизменчивостьсвойств опухоли.
Впоследние годыпродемонстрировананеслучайность, специфич-
ностьэтих хромосомныхизменений ив ходе процесса, и в его прог-
рессии.В результатетаких мутацийопухоль приобретаетполиклоно-
выйхарактер. Дальшеорганизм начинает«работать»против себя: из
множествасубклоновпатологическихклеток, составляющихопухоль,
преимущественноеразмножениебудет обеспеченонаиболее автономным
— 8 -
субклонам, а субклон, наиболееподвластныерегулирующимсистемам
организма, в частности, гормональнымвлияниям, неполучат возмож-
ностизначительногороста. Здесьвозможна некоторая аналогия с
естественнымотбором, происходящимв природе.
Нанастоящее этапенаших знанийпатогенезегемобластозов че-
ловекаможно следующим образом свормулировать 2закономерностиих
2опухолевойпрогрессии.
1.Гемобластозы, как правило, проходят двестадии: моноклоно-
вую(доброкачественную) и поликлоновую — появление субклонов
(злокачественную).Однако сменастадий происходитс неодинаковой
частотойпри разныхформах гемобластозови с неодинаковым интер-
валом.
2.Важнейшейособенностью гемобластозов является угнетение
нормальныхростков кроветворения, в первую очередьнормального
гомологаопухолевыхклеток.
3.Закономернасмена дифференцированныхклеток, составляющих
опухольпри хроническихлейкозах илимфоцитомах, бластными, опре-
деляющимиразвитие бластноголейкоза, илигематосаркомы.
4.Иммуноглобулинсекретирующаялимфатическаяили плазматичес-
каяопухоль можетпотерять способностьк секреции, что сопровож-
даетсякачественнымиизменениямиповеденияопухоли и обычно ее
бластнойтрансформацией.
5.Опухолевыеклетки, преждевсего бласты, могут терятьфер-
ментнуюспецифичность цитоплазматическихвключений истановиться
морфологическии цитохимическинеидентифицируемыми.
6.Форма ядра ицитоплазмыбластных клетокпретерпиваетскач-
кообразныеили постепенныеизменения откруглой кнеправильной и
большейпо площади.
7.Все внекостномозговыегемобластозы способны лейкемизиро-
ваться, т.е. метастазироватьв костный мозг.
8.Метастазыгемобластозоввне органовкроветворенияотражают
появлениенового, адаптированного к данной тканисубклона, ме-
татстазыведут себя вразных органахнезависимо, нередко онииме-
ютразную чувствительностьк цитостатическимкомбинациям.
9.В условияхсовременнойцитостатической терапии появление
резистентностиопухоли к ранее эффектномулечению означаетка-
чественноновый этап вее развитии. В рецидиве опухоль иногда
вновьоказывается чувствительнойк прежнейцитостатическойтера-
пии, если пролиферируютклетки опухолевого клона, доминирующего
дорецидива.
Лейкозможет последовательнопроходитьразные этапы прогрес-
сии, но иногда болезньначинаетсяс симптомов, которые свойствен-
ныконечномуэтапу: с угнетениянормальныхростков кроветворения,
образованияопухолевых конгломератовиз бластныхклеток в разных
— 9 -
органахили с резистентностик обычнымцитостатическимпрепаратам.
Каждыйэтап прогрессиипредставляетсобой качественноеизме-
нениеклеток, причемнередкл лишьнекоторой ихчасти.
Итак, опухолевая прогрессия представляетсобой качественное
изменениев поведениии морфологииопухолевыхклеток, возникающие
врезультате повышенной изменчивостиих генетическогооппарата,
приводящиек развитиюполиклоновостии отбору наиболееавтономных
субклонов.
2Принципыразделениязлокачественныхи доброкачественных опу-
2холейсистемы крови. 0 Для разделениязлокачественныхи доброка-
чественныхопухолей системыкрови в качествекритерия принимается
наличиеили отсутствие у гемобластозовсвойств опухолевойпрог-
рессии.Их отсутствиена протяжениидлительногопериода опухоле-
вогороста позволяет относить такойлейкоз к категориидоброка-
чественных, тогда какзлокачественныеопухоли кроветворнойсисте-
мыобнаруживаютзакономерностиопухолевойпрогрессии. Очень важ-
нымпризнакомявляется клиническийдинамизмзлокачественной опу-
холи, с одной стороны, и монотонноетечение безпроявленияка-
чественныхсдвигов придоброкачественных- с другой.
Даннаядифференциация двух типов опухолей системыкрови до
некоторойстепени условна, т.к. одна и тажеопухоль можетбыть и
доброкачественной(хронический миелолейкози лимфолейкозна про-
тяжениибольшей частиболезни), излокачественной(те же лейкозы
втерминальнойстадии, когдаони трансформируютсяв острый лейкоз
илисаркому).
2Механизмугнетения нормальногокроветворенияпри гемобласто-
2зах. 0Само по себеугнетениенормальногогемопоэза приопухолях из
кроветворныхклеток являетсяважнейшимзвеном их патогенеза.
По-видимому, нет какого-тоодного механизма угнетения нор-
мальногокроветворения, таких механизмов может бытьнесколько.
Известно, что угнетениеэритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при
сублейкемическоммиелозе связано с постепеннымвытестениемнор-
мальногомикроокружениякроветворнойткани за счетфиброза кост-
ногомозга, индуцируемоголейкознымиклетками.Культуральныеисс-
ледованияпоказали, чтои сывороткабольных, и сами лейкозные
клеткипри разныхформах лейкозовоказывают иподавляющее, и сти-
мулирующеевлияние на росткультур какстромальных, так и кровет-
ворныхклеток. Доказано, что лейкозныеклетки способныизбыточно
вырабатыватьколониестимулирующий фактор, специфически сильнее
действующийна лейкозные, чем на нормальные, клетки-предшествен-
никигемопоэза.
Естьданные о том, что лейкозныеклетки способныболее актив-
но, чем нормальные, отвечать наростовые факторы- лимфокины.
Одниисследователипредполагаютмеханическоевытеснение лей-
— 10 -
кознымиклетками нормальных, другие — конкуренциюза питание нор-
мальнойи патологическойгрупп клеток. Не отрицая этимеханизмы,
необходимоотметить специфичность этого феноменапри лейкозах,
когдамежду распространенностьюопухолевыхклеток в костноммозге
иугнетениемнормальныхростков нетотчетливойсвязи.
Такимобразом, развитиелейкоза можнопредставитьсхематичес-
кикак цепь событий, начинающихсяс предшествующеголейкозу этапа
повышенноймутабельностинормальныхкроветворныхклеток, латент-
ногопериода, в течениекоторого водной из такихнормальныхкле-
токпоявляетсяспецифическаямутация иактивируется определенный
ген(или гены) ведущийк возникновениюопухолевойклетки, к ее
безграничноймоноклональной пролиферации, означающей развитие
доброкачественнойстадии лейкозав каком-то изкроветворныхрост-
ков.Затем уже вопухолевойклетке случаются повторные мутации,
происходитотбор специфическимутировавшихавтономныхсубклонов,
ведущийк прогрессиии становлениюзлокачественнойопухоли.
2
КЛАССИФИКАЦИЯЛЕЙКОЗОВ
Ещев конце прошлоговека все лейкозы по морфологии клеток
былиразделены надве группы: 2острые и хронические.
Группу 2 острыхлейкозов 0 объединяет общий признак: субстрат
опухолисоставляютмолодые, такназываемыебластные клетки.Наз-
ваниеформ острого лейкоза происходит от названий нормальных
предшественниковопухолевых клеток: миелобласты, эритробласты,
лимфобластыи др. Острыйлейкоз изморфологическинеидентифициру-
емыхбластных клетокполучил названиенедифференцируемого.
Вгруппу 2 хроническихлейкозов 0входят дифференцирующиеся опу-
холисистемы крови. Основной субстратэтих лейкозовсоставляют
морфологическизрелые клетки.
ПоФАБ-классификацииострые лейкозыподразделенына 3 группы:
I.Нелимфобластныемиелогенныелейкозы:
Лимфобластныелейкозы:
III.Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический
синдром(МДС).
2Классификацияхроническихлейкозов, 0 также как и острых, под-
чиненапрактическимцелям. Всехроническиелейкозы отличаетодна
особенность: они длительно (за редкимисключением)остаются на
стадиимоноклоновойдоброкачественнойопухоли.
Будучизрелоклеточнымиопухолями, хроническиелейкозы обозна-
чаютсяпо названиямзрелых и созревающихклеток, которыесостав-
ляютсубстрат опухоли. Выделяют следующиеварианты хронических
лейкозов:
1.Хроническиймиелолейкоз(вариант сPh-хромосомойвзрослых,
старикови вариант безPh-хромосомы).
2.Ювенильныйхроническиймиелолейкозс Ph-хромосомой.
3.Детская формахроническогомиелолейкозас Ph-хромосомой.
4.Сублейкемическиймиелоз.
5.Эритремия.
6.Хроническиймегакариоцитарный.
— 12 -
7.Хроническийэритромиелоз.
8.Хроническиймоноцитарный.
9.Хроническиймакрофагальный.
10.Хроническийтучноклеточный.
11.Хроническийлимфолейкоз.
12.Волосатоклеточныйлейкоз.
13.Парапротеинемическиегемобластозы.
2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ ОСТРЫХЛЕЙКОЗОВ.
Острыйлейкоз — заболеваниеиз группыгемобластозов, злока-
чественнаяопухоль кроветворнойткани, исходящуюиз костногомоз-
га, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные
бластныеклетки, соответствующиеродоначальнымэлементамодного из
ростковкроветворения.
Клиническиепроявленияострого лейкоза являются следствием
пролиферациии накоплениязлокачественныхлейкозныхбластных кле-
ток, количественнопревышающихусловный пороговый рубеж (около
1000млрд), за которымистощаютсякомпенсаторныевозможностиор-
ганизма.
Основойклинической симптоматикиострого лейкозаслужат про-
цессыгиперплазииопухолевойткани и признакиподавлениянормаль-
ногокроветворения. Хотя симптомы развернутойфазы нелеченного
остроголейкоза весьмаразнообразныи охватываютпочти все важ-
нейшиесистемы организма, однако основная клиническаякартина
очерченаярко и типично, она складывается из четырех основных
синдромов:
1)гиперпластического;
2)геморрагического;
3)анемического;
4)интоксикационного.
2Гематологическаякартина острыхлейкозов.
Картина кровив развернутойстадии остроголейкоза весьмаха-
рактерна. Помимо анемии(нормо- илигиперхромной, макроцитарной)
и тромбоцитопении, отмечаются изменениячисла лейкоцитовв до-
вольношироких пределах: от 0,1 х 10 59 0/л до100 х 10 59 0/л с преобла-
данием форм с нормальными сниженнымлейкопеническим(38%) или
сублейкемическим(44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больныхко-
личестволейкоцитовпревышает 50 х10 59 0/л.
Клеточныйсостав гемограммы и миелограммычаще бываетмоно-
морфным, представленнымв основном бластными клетками. Зрелые
гранулоцитывыявляются в виде единичныхпалочкоядерныхи сегмен-
тоядерныхнейтрофилов. Между бластнымиклетками изрелыми грану-
лоцитамипочти нетпромежуточныхформ, что отражаетпровал в кро-
ветворении- лейкемическоезияние (hiatus leikemicus), характер-
— 13 -
наядля остроголейкоза.
Принелимфобластныхлейкозах впериферическойкрови могутоб-
наруживатьсянезрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета-
миелоциты, несколькомаскирующиефеномен лейкемического зияния.
Однакоих количествоневелико (обычноне более 10%), значительно
меньше, чем при хроническоммиелолейкозе.
У20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания
(отсутствиебластных клетокв гемограмме). Однако в этихслучаях
составпериферическойкрови не остаетсянормальным. Как правило,
наблюдаетсяпанцитопения(анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в
гемограмменарушаютсяклеточныесоотношения, чаще за счетпреоб-
ладаниялимфоцитов. В таких случаяхособую диагностическую цен-
ностьимеет исследованиекостного мозга.
Втрепанате приострых лейкозахвыявляют диффузнуюили круп-
ноочаговуюинфильтрациюкостного мозгабластнымиэлементамис на-
рушениемнормальных соотношений костномозгового кроветворения,
увеличениеммассы деятельногокостного мозга, рассасываниемкости
иучасткамикровоизлияний.
2Стадииострого лейкоза.
2Iстадия. Первая атака заболевания. 0 Эта стадияразвернутых
клиническихпроявлений, первый острыйпериод, охватывающийвремя
отпервых клиническихсимптомовзаболевания, установлениядиагно-
за, начала лечениядо полученияэффекта отпроводимоголечения.
2IIстадия. Ремиссия. 0Ремиссия остроголейкоза — этоневилиро-
ваниепатологическихпроявленийпроцесса подвоздействием проти-
волейкознойтерапии, называемойтерапией индукции.Различают пол-
ныеи неполныеремиссии.
Всоответствиис международнымикритериямиполной клинико-ге-
матологическойремиссиейназываетсясостояние, характеризующееся
полнойнормализацией клинической симптоматии (длительностьюне
менее1 месяца), анализовкрови и костногомозга с наличиемв ми-
елограммене более 5% бластныхклеток и неболее 30% лимфоцитов.
Учитываявозможностьмиелотоксическоговоздействиятерапии индук-
ции, в период становленияремиссии можетбыть незначительнаяане-
мия(не ниже 100 г/л), лейкопения(не менее 1 х10 59 0/л зрелыхгра-
нулоцитов) и небольшая тромбоцитопения(не менее 100 х10 59 0/л).
Ремиссиясчитаетсядостигнутойпри условиипостепеннойнормализа-
цииэтих показателей.
.