--PAGE_BREAK--Интересно и другое. Аденомы легких и некоторые другие опухоли легких возникают спонтанно сравнительно часто. Однако при действии радиации их частота обычно уменьшается. Оптимум радиационных доз для индукции ряда опухолей близок к тем дозам, которые начинают вызывать деструктивные процессы. На примере рака молочной железы человека это показано особо четко.
По статистическим данным, среди всех гемобластозов (злокачественные заболевания крови) лейкозы и эритремии составляли 61—65%, а лимфомы — 35—37%. Из них эритремии (краснокровие) возникали крайне редко (всего 4%), или примерно в 6 раз реже, чем острые и хронические лимфолейкозы (белокровие). Характерно значительное преобладание лейкозов с выраженной картиной изменений одного из ростков кроветворения. Лейкозы с выраженными изменениями двух или более ростков встречаются реже — менее 2% от общего числа гемобластозов. По другим данным, эритремия обнаруживается в 10—20 раз реже острого лейкоза.
Удивляет полиэтиологичность лейкозов. В числе возможных причин их возникновения называют радиационный фактор, химические канцерогены, вирусы, дисгормональные расстройства, злоупотребление лекарствами, нейрогенные дисфункции, стресс, хронические инфекционные процессы, хронические раздражения и др.
Сопоставление клинических и экспериментальных данных о возможных классах канцерогенов показало их огромное разнообразие. Перечислим некоторые из них:
1) химические стимулы — органические соединения (нитрозоамины, бензпирены и др.), природные соединения (афлатоксины и др.), гормоны, нуклеиновые кислоты, неорганические соединения (асбест, соединения свинца, бериллия и др.);
2) физические стимулы — ионизирующие излучения, механическое раздражение (хронические раны и ожоги), полимерные включения;
3) внешние биологические стимулы — некоторые паразиты и бактерии, опухолевые вирусы (ДНК — и РНК-вирусы).
Описаны также лейкозы после применения иммунодепрессантов, цитостатиков, некоторых антибиотиков, пирамидона. Известны лейкозы на почве бензольной интоксикации. Кроме того, имеется определенная предрасположенность наследственного характера к злокачественным заболеваниям.
Имеются данные о том, что соотношение частот заболеваемости хроническим лимфолейкозом у взрослых европейцев (около 30% всех лейкозов) и у китайцев и японцев (1,5%) не изменяется, несмотря на иммиграцию населения, что указывает на большую роль наследственных конституционных факторов. Имеется связь между неспецифической устойчивостью детей и предрасположенностью их к заболеванию острым лейкозом.
Среди различных наследственных заболеваний человека и осложнений их определенными видами злокачественных заболеваний лейкоз, включая злокачественную лимфому, наблюдается при ряде наследственных заболеваний. Примерно 9% из 2000 наследственных заболеваний человека связано со злокачественными новообразованиями. Однако из общего количества злокачественных заболеваний лишь 5—10% случаев имеют наследственную природу. Остальные случаи связаны с влиянием множества эндогенных и экзогенных факторов. Подверженность к злокачественному заболеванию определена как комбинация генетической чувствительности и воздействия факторов окружающей среды.
Среди внешних для организма факторов рассматриваются и такие, как характер питания и стрессовая обстановка. В специальных обзорах обсуждаются различные вопросы влияния пищи и расстройств питания, включая те, которые связаны с алкоголизмом и курением, на возникновение различных форм рака. Пища как один из факторов внешней среды может влиять на частоту рака, изменяя в организме состояние отдельных биохимических систем и содержание гормонов. 80—90% случаев заболеваний раком в США связано с воздействием на человека многообразных факторов внешней среды. Среди них на долю факторов питания приходится до 60.% У женщин и до 40% у мужчин. Имеются обобщающие работы о роли стресса в развитии малигнизации.
Проведен анализ большого числа работ по оценке отклонений в состоянии центральной нервной системы или ее особенностей у онкологических больных, включая лейкозных. Изучались также психофизические и психосоциальные особенности больных и делались попытки понять возможный механизм связи стресса и заболевания. Стресс независимо от причины, его вызвавшей, может существенно влиять на развитие различных заболеваний, включая неопластические, хотя механизм такого влияния еще не ясен. Предполагается, что серию биохимических изменений в организме, опосредованных через нейроэндокринпую систему. Имеются данные, что направленным воздействием на центральную нервную систему можно вызвать определенные изменения в иммунологической реактивности и тем самым влиять на условия возникновения и развития опухолей.
Р.Е. Кавецкий указывал, что в создании пред опухолевой предрасположенности могут большую роль играть иммунодепрессивные состояния, вызванные большой группой факторов, среди них наследственное, возрастное и постинфекционное снижение реактивности.
Существование механизмов эндокринного канцерогенеза не вызывает сомнения. Естественное или искусственное значительное и длительное усиление действия гормонов-стимуляторов пролиферативной активности на ткани мишени приводит к малигнизации клеток этой ткани. Так, избыточное и длительное выделение гипофизом тиреотропного гормона может вызывать злокачественные опухоли щитовидной железы.
Нарушения в психофизиологических функциях центральной нервной системы, вызванные стрессом, через нейроэпдокринные регуляции ингибируют или извращают функции иммунной системы. Вследствие этого ослабляется иммунологическая защита организма, что способствует возникновению инфекционных и злокачественных заболеваний, а также аутоиммунных и аллергических расстройств.
Предполагается, что в механизмах таких взаимосвязей большую роль играют реакции макрофагов на гормональный дисбаланс.
Прямыми экспериментальными данными показано, что у животных с пониженной или резко повышенной реактивностью гипофизарно-надпочечниковой системы значительно ускоряется развитие опухолей молочных желез при введении химических канцерогенов. У крыс, резистентных к введению канцерогена, реактивность коры надпочечников и ее андрогенная и глюкокортикоидная функции в предопухолевом периоде остаются без существенных отклонений. У животных с относительно высокими показателями андрогенов и глюкокортикоидов в организме и нормальной реактивностью коры надпочечников опухоли или совсем не возникают на введение химического канцерогена, либо возникают в более поздние сроки и являются доброкачественными (фибромы, фиброаденомы).
На частоту возникновения злокачественных заболеваний влияют и конституциональные особенности организма. Еще Галену было известно, что женщины маланхолики заболевают раком чаще, чем сангвиники.
Иммунологии канцерогенеза посвящено много работ, так же как и рассмотрению процесса канцерогенеза как проблемы биологии развития. Следует, однако, иметь в виду, что система иммунологической защиты на самом деле начинает активно действовать лишь в том случае, когда опухолевые клетки уже имеются в организме, т. е. после того, как уже произошла мэлигнизацня какой-то группы клеток. Поэтому система иммунитета очень важна для' ограничения размножения клеток, для предупреждения их прогрессии, она играет сама ведущей роли в истинном индуцировании малигнизации клеток.
При врожденных дефектах иммунной системы частот злокачественных заболеваний возрастает в сотни раз.
Следует обратить внимание на тот факт, что в популяции с повышенным риском канцэрогенеза или лейкозогенеза в реальных условиях заболевает лишь незначительная ее часть. Организм абсолютного большинства людей, находящихся в таких же условиях канцерогенного и лейкозогенного соприкосновения, справляется с неблагоприятным фактором и остается здоровым. В эксперименте у нормальных животных рост прививной опухоли возникает только в том случае, если было введено в организм более 1000 живых опухолевых клеток, хотя каждая из них способна дать начало опухолевому процессу.
Из изложенного следует важность исследования состояния организма, определяющего возможность или невозможность возникновения лейкоза в условиях соприкосновения организма с лейкозогенными условиями. Следует иметь в виду, что основная масса опухолей человека связана с принципиально устранимыми факторами поведения и образа его жизни.
Большое внимание по-прежнему уделяется вирусной этиологии лейкоза и рака. На этом направлении исследований достигнуты крупные успехи в экспериментах, особенно на мышах и курах. Вместе с тем пока не удалось преодолеть все сложности в изучении возможной вирусной природы опухолей и лейкоза человека. Имеющиеся у приверженцев этого направления исследований данные не могут объяснить весь комплекс эпидемиологических, клинических, патофизиологических, цитологических и биохимических данных о лейкозной болезни человека. Необходимо учитывать невозможность перевивки лейкозов у человека при случайном переливании крови от больных к здоровым, не передается лейкоз от больной матери к плоду и, наоборот, матери от ребенка с врожденным острым лейкозом. Все это говорит против вирусной этиологии лейкоза человека.
В связи с изложенным лойкозогенные вирусы представляются не столько возможными этиологическими, сколько патогенетическими агентами среди других таких же факторов, способных вызвать развитие лейкоза.
Однако исследования с вирусами позволили открыть новую страницу в изучении возможных молекулярных механизмов канцерогенеза. Большие надежды возлагаются на так называемые вирусные онкогены, играющие, по мнению Ф.Л. Киселева и других исследователей, ключевую роль в процессах трансформации нормальных клеток в опухолевые. Но здесь встретились непреодолимые трудности: открыто слишком много вирусных онкогенов — более 20, такие же онкогены выявлены и в нормальных клетках, причем белки онкогенов ретро вирусов и клеток не отличаются, по существу, ни по аминокислотной последовательности, ни по биохимическим, ни по иммунологическим свойствам, часть из них относится к регуляторам роста нормальной клетки и участвует в нормальных процессах пролиферации и дифференцировки. Предполагается, что в связи с нестабильностью генома под влиянием разных причин может осуществляться усиленная экспрессия (активация) онкогенов — тех генетических структур, которые способны трансформировать нормальные клетки в злокачественные в определенных условиях. Детальные исследования молекулярной структуры онкогенов ретро вирусов и клеточных онкогенов показали их идентичность, так же как и идентичность их белков. Более того, они обнаружены и в геноме нормальных клеток, где их функция в основном связана с регуляцией роста клеток и процессов пролиферации и дифференцировки. К тому же для ряда онкогенов четко показана и не специфичность их в вызывании определенных форм рака. Так, вирус острого лейкоза птиц вызывает наряду с лейкозом и опухоли совсем другого типа в печени и почках.
В связи с изложенным возникает сомнение в том, являются ли онкогены первичным механизмом малигнизации клеток, или активация их является вторичной, производной от клеточных изменений и возникшей нестабильности генома, о которых речь будет позднее.
Говоря об экспериментальном изучении возможных механизмов образования злокачественных заболеваний, следует иметь в виду следующие обстоятельства.
В настоящее время довольно успешно исследуются вопросы злокачественной трансформации клеток в культуре. Однако необходимо отметить, что существование популяции клеток в организме и в культуре принципиально отличается. В последнем случае клетки находятся вне влияния тканевого и организменного окружения. Ю.М. Васильев и, И.М. Гельфанд [1981] пишут, что «после перенесения фибробластов и эпителиальных клеток в культуру свойства этих клеток могут претерпевать серию генетически стойких изменений как спонтанных, так и индуцированных. Эта эволюция свойств в культуре обладает рядом черт сходства с неопластической эволюцией клеток в организме» (с. 40).
Следовательно, сам факт переноса клеток в культуру заставляет их приобретать определенные первоначальные черты, приближающие их к злокачественной трансформации (изменение формы клеток и их поверхности, появление способности размножаться в условиях, в которых ранее они не размножались, изменение чувствительности к росторегулирующим веществам и др.). Клетки, размножающиеся в культуре,— это клетки, уже вступившие на путь, ведущий к трансформации. Надо быть очень осторожным при попытках использовать данные, полученные в культуре, для исследования первичных механизмов злокачественной трансформации клеток в организме.
То же самое и с оценкой результатов экспериментов на животных. Абсолютное большинство опытов проводится или на специально подготовленных, или генетически дефектных животных, или при очень далеких условиях перевивки лейкозогенного фактора от условий, в которых находится заболевший человек.
Поэтому в настоящее время ряд исследователей основное внимание уделяют попыткам понять возможные механизмы канцерогенеза для реальных условий окружения человека. При этом подчеркивается необходимость изучения прежде всего пред раковых состояний. Наиболее подробно в клиническом и экспериментально-морфологическом аспекте Л. М. Шабадом изучено предраковое состояние. Он различает следующие друг за другом четыре стадии опухолевого процесса: 1) диффузная или неравномерная гиперплазия (т. е. разрастание ткани за счет клеточного размножения); 2) очаговые пролифераты (т. е. узлы таких разрастаний ткани); 3) доброкачественная опухоль (не имеющая тенденции к безудержному росту); 4) злокачественная опухоль. Его взгляд на роль предварительной гиперплазии с очаговой (узелковой) пролиферацией подтвержден последующей работами.
Следовательно, вопросы нарушения роста и размножения клеток, нарушения дифференцировки клеток — приобретения ими специфических функций, необходимых организму, должны исследоваться в первую очередь. Особое внимание при этом надо уделять тем изменениям, которые являются характерными для реального злокачественного заболевания человека, в частности лейкоза.
Некоторые клинические особенности лейкоза
Лейкоз относится к гемобластозам, т. е. к группе опухолей, возникающих из кроветворных клеток. Лейкоз — это гемобластоз, при котором костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками. Термин лейкемия менее целесообразен но двум причинам: 1) к лейкозам относятся опухоли, состоящие не только из лейкоцитов, но и из других клеток (эритрокариоцитов или мегакариоцнтов), и 2) появление в крови избытка лейкоцитов не обязательно в начале болезни. Кроме лейкозов, в группу гемо-бластозов входят гематосаркомы — солидные опухоли, возникшие вне костного мозга из кроветворных бластных клеток. Лимфомы могут состоять из зрелых лимфоцитов или образуются разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу. Клетки гематосарком и лнмфом могут распространяться по системе кроветворения и поражать костный мозг. Тогда они не отличаются от острого лейкоза или хронического лимфолейкоза.
Практика показала, что диагноз острого лейкоза может быть уверенно установлен только по обнаружению в периферической крови или в костном мозге бластных опухолевых клеток. Сколько-нибудь характерного начала со стороны клиники или жалоб больного, свойственных острым лейкозам, найти не удается.
Клинические признаки лейкоза описаны достаточно хорошо только для той стадии развития заболевания, когда больной обращается к врачу, как правило, по поводу не специфических для лейкозов жалоб. В большинстве случаев к этому времени у больного уже определились специфические изменения в крови и клинические симптомы, позволяющие поставить диагноз острого или хронического лейкоза определенной формы в соответствии с принятой классификацией их, основанной на выделении ведущего ростка кроветворения и стадии созревания клеток в нем, затронутых болезнью.
Большое значение в современной диагностике лейкозов имеют и определенные изменения хромосомного аппарата.
Отдельные особенности течения развитого лейкоза
В пестрой и многообразной картине каждой из форм лейкозов все же можно выделить некоторые особенности, представляющие интерес для последующего обсуждения.
Весьма часто можно наблюдать неодинаковую выраженность изменений содержания зрелых форм различных ростков в периферической кроки. Преобладание числа зрелых форм одного ростка может сопровождаться уменьшением в крови зрелых форм других ростков кроветворения. Так, при остром миелолейкозе нередко могут наблюдаться явления анемии, тромбоцитопенни, а при хроническом лнмфоленкозе — анемии, тромбоцптопешш, граиулоцитопеиии.
Среди хронических миелоидных лейкемий иногда различают эозинофильную, базофильную и иейтрофиль-ную лейкемии. При ряде форм лейкозов (острый и хронический миелобластный и хронический лимфолейкоз) может отмечаться увеличение селезенки и реже печени. В начале заболевания хроническим миелолейкозом селезенка увеличена у 85% больных.
продолжение
--PAGE_BREAK--