Этот файлвзят из коллекцииMedinfo
www.doktor.ru/medinfo
medinfo.home.ml.org
E-mail: medinfo@mail.admiral.ru
or medreferats@usa.net
or pazufu@altern.org
FidoNet 2:5030/434 Andrey NovicovПишемрефераты назаказ — e-mail: medinfo@mail.admiral.ru
В Medinfo длявас самая большаярусская коллекциямедицинских
рефератов, историй болезни, литературы, обучающихпрограмм, тестов.
Заходитена www.doktor.ru — Русскиймедицинскийсервер длявсех!
ЛЕКЦИЯ
ТЕМА: ПРЕПАРАТЫВЛИЯЮЩИЕ НАСВЕРТЫВАЮЩУЮСИСТЕМУ КРОВИ.
Впоследнее времяна эту группупрепаратовобращают большоевнимание всвязи с тем, что оказалосьчто при рядепатологическихсостояний, особенно присердечно-сосудистойпатологииизменениясвертываниякрови играютважную рольи в некоторыхслучаях нормализациясвертывающейсистемы кровиприводит куменьшениюпатологическогопроцесса. Считаютчто в местахстеноза (суженияартерий) образуютсятромбоцитарныеагрегаты итромбы, и этоприводит кнарушениюгемостаза. Напервом этапев образованиитромба участвуюттолько тромбоцитыи сосудистаястенка (первичныймикроциркуляторныйили сосудисто-тромбоцитарныймеханизм гемостаза).Этот механизмносит обратимыйхарактер, иесли в этотпериод введемте или иныепрепараты тообразованиетромба не происходит.Но если на этомэтапе (первичноготромбоцитарногогемостаза) мыне окажем помощито вовлекаетсявторой механизм- макроциркуляторныймеханизм гемостаза(гемокоагуляционный).В эту системувовлекаетсявся системасвертываниякрови (тканеваяи кровянаясистемы).
Основныемеханизмыобразованиятромбов. Считаютчто в системегемостазавыделяют триосновных компонента: сосудистаястенка, тромбоциты, свертывающаяи антисвертывающаясистема крови.Эти системыавтономны иобладаютсаморегуляцией.Но в то же времяобщую регуляциюэтих системыосуществляетнервная система, иммунная система, эндокриннаясистема. Каждыйкомпонент этойсистемы выполняетстрого определеннуюроль, и заменитьфункцию однойсистемы другойфактическинельзя, поэтомупри оценкесостояниягемостаза мыдолжны оцениватьсостояниесосудистойстенки, тромбоцитови свертывающейи антисвертывающейсистем. Какправило, когдаопределяютсостояниегемостаза убольного чащевсего определяютсостояниекакой-то однойсистемы, и поэтомупри постановкедиагноза возникаеточень многоошибок. Самасистема гемостазавыполняетнесколькофункций в организме:
регуляция проницаемости и резистентности сосудистой стенки, которые препятствуют избыточному поступлению жидкости в ткани, и наоборот выходу тканевой жидкости в кровь.
поддержание крови в жидком состоянии
остановка спонтанных и травматических кровоизлияний и кровопотерь и сохраняет тем самым постоянный ОЦК
устранение последствий постоянного внутрисосудистого свертывания крови и препятствует образованию тромбов и кровоизлияний
является важным звеном в процессах воспаления, регенарации, клеточного и гуморального иммунитета.
Практическипри любом заболеванийпроисходитнарушениегемостаза, ив некоторыхслучаях нарушениягемостазаиграют решающуюроль в процессе.Например, еслик сепсисуприсоединяетсяДВС-синдромто как правилотакие больныепогибают; присердечно-сосудистомзаболеванииразвиваетсятромбоз сосудов, то также прогнозстановитсянеблагоприятным.
Рольпервого звена- сосудистойстенки. В этомзвене основнуюроль играетэндотелийсосуда. В сосудистомэндотелиивырабатываетсяряд веществучаствующихкак в свертывающей, так и в антисвертывающейсистеме. В сосудистойстенке выделяютсяпростациклиныи простогландинЕ — это один изкомпонентовоказывающихсосудорасширяющееи антиаггрегантноедействие. Выделяетсяантитромбин3 — ингибитортромбина, гепарини некоторыедругие глюкозоамины.Гепарин и антитромбинобразуют комплекс(гепарин-антитромбин-гепарин).Этот комплекслокализуетсяна рецепторахстенки сосудаи делает стенкусосуда не смачиваемойи тем самымспособствуетскольжениюформенныхэлементов встенке. Какправило принарушениигемостаза ворганизмевозникаетдефицит антитромбина3, особенно когдавводят большиедозы гепарина.Четвертыйфактор — тканевойактиваторфибринолиза, этот факторвызывает лизиспервично-образующихсятромбов ипрепятствует тромбообразованиюна первом этапе.В свертывающейсистеме эндотелиемсосуда выделяетсятканевойтромбопластин- третий факторсвертываниякрови (выделяетсяв ответ наповреждениесосуда); факторВиллебранда(кофактор аггрегации и адгезииитромбоцитов), кофакторплазминогена, коллагена, волокна 3-4 типа.Эти факторыучаствуют вобразованииатерогенныхбляшек сосудов. Кроме тогоэндотелийспособен поглащатьиз крови активныепрокоагулянтыи нейтрализоватьих. Эндотелийтакже участвуетв образованиитромбов и в ихраспаде. Приповреждениисосудистойстенки или приповышениипроницаемостистенки, образованииатерогенныхбляшек свойствасосудистогоэндотелияменяются исоздаютсяусловия длянарушениягемостаза дляобразованияпервичноготромба.
Второезвено — тромбоциты.Тромбоцитыживут 7-9 дней, обладают 4 основнымисвойствамии выполняютследующую рольв тромбообразовании:
изменения в свойствах тромбоцитов является пусковым моментом при стенокардии и особенно при инфаркте миокарде. Тромбоциты способны адгезировать к поврежденной сосудистой стенке и тем самым являться пусковым механизмом в развитии пристеночного тромба.
тромбоциты способны аггрегировать друг с другом и образовывать первичный тромбоцитарный тромб, который может привести к окклюзии артерии с возникновением ишемии и некроза. Установлено что аггрегационная способность тромбоцитов повышается в утренние часы, и поэтому считают что большая частота ишемии миокарда встречающаяся в утренние часы связана в этим фактором.
сами тромбоциты способны синтезировать некоторые вещества влияющие на гемостаз: тромбоксан А — является одним из основным вазоконстриктором и аггрегантом. Тромбоксан А является антагонистом простациклина. Между этими двумя веществами имеется в норме равновесие. С возрастом соотношение тромбоксан-простациклин сдвигается в сторону увеличения образования тромбоксана — с возрастом повышается свертывание крови. Тромбоциты также выделяют серотонин, АДФ, бета-тромбоглобулин и др. Тромбоциты в крови находятся в двух состояниях — неактивные и активные формы. Неактивная форма как правило в образовании тромба не участвуют. Они представляют собой двояковыпуклые диски, не способны прилипать друг к другу и другим элементам. Неактивные тромбоциты постоянно поглощаются эндотелием сосудистой стенки и используются эндотелием для регуляции стойкости эндотелия и являются носителями энергии (именно при их появлении восстанавливается способность эндотелия к сокращению). при снижении содержания неактивных тромбоцитов сосудистая стенка становится хрупкой и легко повреждаемой. Активная форма тромбоцитов — шаровидной формы и отростками (шипами). Этими шипами тромбоциты образуются друг с другом мостики и они способны к полноценном адгезии и аггрегации. В основе активации тромбоцитов лежит содержание кальция. Считается что первичным механизмом активации тромбоцитов является повышение содержания ионизированного кальция в цитоплазме тромбоцитов. Вместе с повышением активности кальция увеличивается активность кальмодулина и эти два фактора способствуют превращению в активную форму. Под действием кальция происходит изменение миозиновых волокон и образование миозина с актином. Ионизированный кальция активирует фосфолипазу С и А (эти ферменты способствуют выделению из фосфолипидов арахидоновой кислоты) и тем самым запускается каскад метаболизма арахидоновой кислоты, в конце которого образование перикисных соединений и тромбоксана и простациклина. В норме в ответ на такую активацию тромбоцитов в сосудистой стенке усиливается образование простациклина и соотношение восстанавливается. Если выделение простациклина эндотелием нарушено, то повышение выделения тромбоксана приводит к образованию первичного микроциркуляторного тромба, который может явиться первичным механизмом для образования закупорки сосуда. Немалую роль в активации тромбоцитов играет соотношение нуклеотидов — цАМФ и цГМФ. Считают что увеличение цАМФ понижает аггрегацию тромбоцитов, уменьшает их активность и тем самым снижает свертывание крови. ЦГМФ обладает противоположным действием. В норме эти нуклеотиды находятся в равновесии. ЦАМФ — антиаггрегантное действие.
Такимобразом, вобразованиитромба и повышениисвертываниякрови первичнуюроль играет: состояниесосудистойстенки (выделениепростациклинаи гепарина, антитромбина3), состояниетромбоцитов, соотношениециклическихнуклетидов, соотношениепростогландинови активностькальция.
Навтором этапевключаетсякровяная системасвертывания, включаетсясистемапротромбина-тромбина, фибриногена-фибрина.
Препаратывлияющие насвертываниекрови.
ПЕРВАЯГРУППА — антиаггреганты.
Насегодняшнийдень насчитываетсядесять групп, различных помеханизмудействия.
ингибиторы циклооксигеназы. Блокируя циклооксигеназу нарушают процесс метаболизма арахидоновой кислоты и предотвращают выделению тромбоксана, препятствуют превращению неактивных тромбоцитов в активные. В основном используются три препарата: аспирин, индометацин, пироксикам. В зависимости от дозы можно получить либо только антиаггрегантный эффект, при увеличении дозы нарушают синтез не только тромбоксана, но и простациклина, тем самым эффект их будет значительно снижаться. При введении аспирина в дозе от 40 до 126 мг блокируется преимущественно циклооксигеназа тромбоцитов и наршуется образование и выделение тромбоксана, при этом простациклиновый механизм практически не нарушается, следовательно получаем мощный антиаггрегантный эффект. Если доза аспирина будет увеличена до терапевтической дозы (0.5 по 3 раза в день) то будет блокироваться синтез тромбоксана и простациклини и эффект будет ослабляться. Поэтому для профилактики ИБС, инфаркте миокарде по рекомендации ВОЗ считают что целесообразно назначать аспирин в суточной дозе от 80 до 126 мг (максимально до 160 мг). Также имеется зависимость от формы аспирина — аспирин лучше всасывается в жидком виде, чем в виде таблеток. При назначении аспирина в этих дозах, он дает минимальное количество побочных эффектов — практически не проявляется ульцерогенный эффект, повреждающее действие на лейкопоэз.
Пироксикамрекомендуютпри инфарктемиокарда и пристенокардииназначать по0.05 мг на кг веса( при 60 кг весанадо назначить3 мг в сутки). Дозуможно разделитьна два приема.
Применяютименно этипрепаратыпотому что, ацетилсалициловаякислота блокируетциклооксигеназунеобратимо, отсюда стабильныйэффект. Пироксикамтакже блокируетциклооксигеназна 18-20 часов.
Приназначенииэтих препаратовжелательнонаблюдатьсвертывающуюсистему имаксимальнуюдозу назначатьпрофилактически, помня о том чтоаггрегацииповышаетсяв утренниечасы.
Активаторыпростациклинсинтетазы.Выделяют несколькоподгрупп:
препараты содержащие никотиновую кислоту (ниацин, никошпан, ксантинола никотинат). Повышая активность фермента в эндотелии сосуда препарат способствует образованию простациклина и тем самым расширению сосудов и антиаггрегантному эффекту.
препараты, влияющие на содержание цАМФ — препараты, которые повышают ее содержание:
ингибиторы фосфодиэстеразы. За счет блокады фосфодиэстеразы мы препятствуем разрушению цАМФ (ксантины — трентал — обладает наиболее мощным эффектом). Трентал также является сосудорасширяющим препаратом, оказывает положительное влияние на форменные элементы крови — под действием трентала меняется эластичность мембраны эритроцита и др элементов. Эритроциты становятся более податливыми, легче проходят сквозь мелкие сосуды, поэтому под действием трентала улучшаются реологические свойства крови. Трентал назначают от 250 до 750 мг в сутки, длительность лечения обусловлена видом и течением заболевания.
стимуляторы аденилатциклазы — дипиридамол (курантил), простогландин Е. Считают что антиаггрегантная доза дипиридамола колеблется в пределах 150-250 мг (мнения расходятся).
Ингибиторы аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) — фибраты — клофибрат, липонтил. Сами по себе как антиаггреганты используются редко, но в лечении атеросклероза проявляют антиаггрегантное действие, поэтому нужно снижать дозу других антиаггрегантов на 1/3 или на 1/2.
ингибиторы тромбоксансинтетазы — трапедил.
препараты уменьшающие адгезию и аггрегацию тромбоцитов — тиклид (тиклопидин). Уменьшает аггрегацию, препятствует образованию мостиков между тромбоцитами. Уменьшает выделение аденозина и за счет этого улучшаются реологические свойства крови. Обычно назначают по 250 мг 2 раза в сутки.
препараты — фальшивые заменители арахидоновой кислоты — ненасыщенные жирные кислоты (полиен содержит 25% декозогексаеновой кислоты, омега — 3). Также эти препараты можно заменить ненасыщенными жирными маслами, или рыбий жир, рыбные продукты (в глубоководных рыбах содержание декозопентаеновой и декогексаеновой кислот значительно больше чем в других сортах рыбы). Они как бы конкурируют с арахидоновой кислотой в метаболизм включается декозопентаеновая кислота и образуются тромбоксаны и простациклины, но тромбоксан при этом значительно менее активен. Суточная доза 2-6 г. эти препараты хорошо переносятся, применяются при лечении тромбоза, мозгового кровообращения, бронхиальной астмы и т.д.
кальциевые антагонисты. Уменьшают переход неактивных тромбоцитов и в активные. Стабилизируют мембраны эритроцитов, уменьшают образование аденодифосфорной кислоты. При лечении кальциевыми антагонистами подбор и назначение других антиаггрегантов должен быть под лабораторным наблюдением.
ингибиторы ангиотензипревращающего фермента. Механизм антиаггрегантного действия заключается в замедлении инактивацию простациклина, потому что он разрушается тем же ферментом.
антагонисты серотонина (ципрогептадин) — большого клинического значения как антиаггреганты не имеют.
бета-блокаторы, местные анестетики за счет стабилизации мембран тромбоцитов проявляются антиаггрегантное действие.
ВТОРАЯГРУППА — АНТИКОАГУЛЯНТЫ.
Делятсяна прямые инепрямые. Изпрямых наибольшеезначение имеетгепарин. Гепаринвырабатываетсятучными клетками, много гепаринавыделяетсяв легочнойткани, кишечнике.Основная рольгепарина заключаетсяв образованиикомплексагепарин-антитромбин3 -гепарин. Привведении большихдоз гепаринасоздаетсядефицит антитромбина3. Без антитромбина3 сам гепаринмало активен.Гепарин такжеуменьшаетсявязкость крови, улучшает еереологическиесвойства, уменьшаетпроницаемостьсосудов и усиливаетток кровь. Гепаринза счет образованиякомплексовуменьшаетаггрегациюи адгезию форменныхэлемнтов крови.Оказываетсятакже липолитическоедействие, диуретическийэффект, улучшаетпочечный кровоток, коллатеральноекровоснабжение.Обладаетпротивоспалительнымдействием.Метаболизмгепарина происходитв печени, и частичнов неизменномвиде экскретируетсяс мочой. Периодполувыведениязависит отдозы. При ведении5-10 тыс. Ед периодполувыведениясоответствует2.5 — 3 часам (времядействия около6 часов). Контрольза эффектомгепарина проводятпо временисвертываниякрови и временикровотечения.Время свертываниякрови при нормальнойдозировкегепарина должноувеличиватьсяв 1.5 — 2 раза. Первичнаядоза гепаринаобычно 5-10 тыс.ЕД при внутривенномвведении. Вмалых дозахгепарин оказыватькоагулянтныйэффект, поэтомудозы до 5 тысявляютсякоагулянтыми.Это свойствоиспользуетсяпри паренхиматозныхкровотечениях.Максимальнаядоза обычно40 тыс. ЕД. Приподкожномвведении начальнаядоза 15 тыс. ЕД. Для профилактикивводят 5 тыс.ЕД каждые 12 часов.Отмену гепаринапроводят нафоне непрямыхантикоагулянтов.Постепенноуменьшают дозуи увеличиваютинтервалы междувведениямитак как прибыстрой отменевозможен синдромотмены, которыепроявляетсявозможностьюобразованиятромбов. Припередозировкегепарина возможныкровотечения, при длительномприменениивозможнатромбоцитопения.Поэтому еслигепарин вводитсяболее 1 недели, то обязательнопроводитсяконтроль затромбоцитами. При введениигепарина возможноповышение АЛТи АСТ. Возможныаллергическиереакции — тошнота, рвота, потерявкуса. Припередозировкевводят протаминсульфат. Сейчаспроводят хронотерапиюс гепарином- вводят 5 тысв 8 часов, и 10 тысв 24 часа. Гепариннельзя вводитьвместе с антибиотиками, так как резкоснижается ихактивность; с гликозидами, витаминами.
Низкомолекулярныегепарины — новаягруппа. Насчитывается7 препаратов, отличаютсямежду собойразными источникамии способамиполучения.Кливарин, праксипарин.Эти препаратыотличаютсяот гепаринатем, что имеют меньшуюмолекулярнуюмассу и этодает увеличениебиодоступности, поэтому времядействия возрастаети их вводят 1раз в сутки.Обычно можновводить в течение7-10 дней. Эти препаратыоказываютвыраженныйантитромбоцитарныйи слабый антикоагулянтныйэффект. Их вводяттолько под кожу(обычно подкожу живота).Доза подбираетсяиндивидуальнов зависимостиот патологическогосостояния. Ихнельзя комбинироватьмежду собойи нельзя заменятьдруг другом( при переходес одного препаратана другой долженбыть интервалне менее 2 дней).Острожностьпри почечнойи печеночнойнедостаточности.Осложненияте же самые — некроз в областивведения, поэтомувводят медленно.При передозировкевводят протаминсульфат.
Непрямыеантикоагулянты: дикумарин, синкумар — кумариновые, некумариновые- фенилин. Механизмдействия — конкуренцияс витаминомК. За счет чегоуменьшаетсяобразованиепроконвертина,9, 10 факторов.Назначаютвнутрь. Действиеначинаетсячерез 8-12 часов, продолжаетсядо 24-72 часов. Этипрепаратызначительносвязываютсяс белками кровии выделяютсяиз организмачастично желчьюи при этом повторнореабсорбируются.При назначениипрепаратовс более высокимаффинитетомк белкам надопомнить чтоконцентрациясвободныхантикоагулянтоввозрастаети наблюдаетсякровоточивость.Чаще это втречаетсяпри сочетаниис нестероиднымипротивовоспалительнымисредствами( вытеснениеи суммацияэффектов). Подобныйэффект можетбыть при назначениисульфаниламидныхпрепаратов.Также при ихназначенииусиливаетсявыделениемочевой кислоты, поэтому могутявления обостренияу больных сартритами. Этипрепаратырасслабляютмускулатурубронхов, кишечника, матки. При длительномлечении обязателенконтроль засвертывающейсистемой (определениепротромбина).Антагонистомявляется викасол( эффект медленныйи слабый).
Вкачествеантикоагулянтовмогут бытьиспользованыредкоземельныеметаллы — сканийи лантан (входятв состав многихполивитаминов).
Такжеантикоагулянтнымдействиемобладают препаратыиз яда змей — аргин ( получаютот гадюки).
Фибринолитики- прямые (фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа)используютсяпри тромбозах.Рекомендуют вводить вместес гепарином.