МІНІСТЕРСТВООХОРОНИ ЗДОРОВ’ЯУКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙНАЦІОНАЛЬНИЙМЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІєвлеваВікторія Іванівна
УДК:616.714 /.716 + 616.831] – 001 – 085.27
АНТИОКСИДАНТНАТЕРАПІЯ У ХВОРИХЗ ТЯЖКОЮ
ЧЕРЕПНО-МОЗКОВОЮТРАВМОЮ
(клінічнедослідження)
14.01.30 –анестезіологіята інтенсивнатерапія
Автореферат
дисертаціїна здобуттянауковогоступеня
кандидатамедичних наук
Донецьк,2008
Дисертацієює рукопис.
Роботавиконана вХарківськомунаціональномумедичномууніверситетіМОЗ України
Науковийкерівник: д.мед. н., професорХижняк АнатолійАнтонович, Харківськийнаціональниймедичний університетМОЗ України, завідувачкафедри анестезіологіїта інтенсивноїтерапії.
Офіційніопоненти: д.мед. н., професорГлумчер ФеліксСеменович, Національниймедичний університет.ім.О. О. БогомольцяМОЗ України, завідувачкафедри анестезіологіїта інтенсивноїтерапії
д. мед.н., професорКурапов ЄвгенПетрович, Донецькийнаціональниймедичний університетім.М. ГорькогоМОЗ України, професор кафедрихірургічниххвороб стоматологічногофакультету, анестезіологіїта реаніматології.
Захиствідбудеться« 9 » жовтня 2008 р.о 11 годині назасіданніспеціалізованоївченої радиД.11.600.04 при Донецькомунаціональномумедичномууніверситетіім.М. ГорькогоМОЗ України(83003, м. Донецьк, проспект Ілліча,16)
З дисертацієюможна ознайомитисьу бібліотеціДонецькогонаціональногомедичногоуніверситетуім.М. ГорькогоМОЗ України(83003, м. Донецьк, проспект Ілліча,16)
Авторефератрозісланий« 6 » вересня2008 р.
Вченийсекретар
спеціалізованоївченої ради,
доцентА.М.Колесніков
ЗАГАЛЬНАХАРАКТЕРИСТИКАРОБОТИ
Актуальністьтеми. Удосконаленняметодів інтенсивноїтерапії у хворихз тяжкою черепно-мозковоютравмою (ТЧМТ)являє одну зактуальнихпроблем сучасноїмедицини.Черепно-мозковатравма (ЧМТ) –найбільш частийі тяжкий видтравматизму, що є основноюпричиною смертіпостраждалих20 – 40 –річноговіку (В.В. Крылов,2005, A. Regner 2001, J. L. Vincent, 2005). ЧастотаЧМТ коливаєтьсявід 180 до 220 на 100 000населення зарік. В Українівона за останні10 років зросламайже вдвічі.Тяжкі формизустрічаютьсябільш ніж в 40%пацієнтів зЧМТ. Приблизновід 30 до 50% хворихз ТЧМТ гинуть, та і серед тих, що вижили повнефункціональневідновленняцентральноїнервової системи(ЦНС) спостерігаютьвідносно рідко(А.Ю. Лубнин, 2005, Л.В. Усенко 2006, B.N. Pannen, 2005). При несприятливомуперебігу летальністьможе сягатибільш високихцифр. Фахівці, що працюютьв крупнихнейрохірургічнихцентрах, стверджують, що серед хворих, яких доставленодо стаціонарув стані коми, при наявностівеликої інтракраніальноїгематоми летальністьможе перевищувати80% (А.А. Старченко,2004, E. Jeremitsky, 2003). Лікуванняпостраждалихз ТЧМТ являєі серйознуекономічнупроблему. Так, наприклад, вСША щорічнавитрата бюджетуна нейротравматологічниххворих становить40 мільярдівдоларів (S. M. Fakhry,2004).
В патогенезіпошкодженнямозкової тканиниу постраждалихз ТЧМТ значнуроль відіграєнадмірна активаціяпроцесів перекисногоокисленняліпідів (ПОЛ)(Н.Б. Кармен, 2005, Н.К. Зенков, 2001, D.Salvemini, 2003). Особливанебезпекарозвиненняоксидантногостресу в ЦНСвизначаєтьсяінтенсивністюокислювальногометаболізмув головномумозку. Споживаннякисню йогонейронами вдесятки разівперевищуєаналогічнийпоказник іншихтканин організму.Окрім того, головний мозокмістить великукількістьліпідів, щостановить до50% маси його сухоїречовини і єсубстратомПОЛ (В.Д. Лук’янчук,2001, В. Onteniente, 2003).
З часівствореннятеорії оксидантногостресу в різнихгалузях клінічноїмедицини ізокрема внейроанестезіологіїшироко використовуютьсясполуки, щомають усуватирозладнанняміж прооксидантноюі антиоксидантноюланкою про –антиоксидантноїсистеми організмуі захищати йогооргани і тканинивід вільнорадикальнихушкоджень (Є.Г.Педаченко,2004). Протягом більшза два десятиріччяантиоксидантнатерапія проводиласяза допомогоюжиророзчиннихпрепаратів, які за хімічноюструктуроює спорідненимидо фосфоліпідногоскладу клітиннихмембран. Іншимнапрямом дослідженьі лікувальноїпрактики буловикористаннядля зменшенняактивностіпроцесіввільнорадикальногоокислення (ВРО)речовин, що єнормальнимиметаболітамиорганізму інадходять дойого антиоксидантноїсистеми (α-токоферол, аскорбат, супероксиддисмутаза).Жиророзчиннийα-токоферолпротягом довгогочасу розглядався, як «еталонний»препарат дляборотьби звільнорадикальноюагресією. Проте, наприкінці90-х років ХХсторіччя унауковому світіз’явилисяповідомленняпро слабкийефект жиророзчиннихантиоксидантів.Відкриття циклуα-токоферолув тканинахголовного мозкупоказало, щоостанні в умовахтяжкого стресуне здатні утримуватицей антиоксидантв своїх структурахнавіть придостатньомуйого надходженніззовні… В умовахпарентеральногохарчуванняα-токоферолвходить доструктурибіологічнихмембран через12 – 18 годин, щотреба враховуватипри проведенніантиоксидантноїтерапії. В цейпроміжок часуорганізм залишаєтьсянедостатньозахищеним віднегативнихфакторів оксидантногостресу. Наслідкомє погіршенняклінічнихрезультатівлікування… Втеперішнійчас більшперспективнимивважають водорозчинніантиоксиданти, що швидкорозповсюджуютьсяв усіх воднихпросторахорганізму ілегко досягаютьмісця призначення(А.А. Болдырев,1995, Р. Wehrwein,2002).
На сучасномуетапі увагупривертаютьпохідні 3-оксипіридіну, які крім антиоксидантноїдії маютьантистресорний, антигіпоксичний, протисудомний, анксіолітичнийта дезінтосикаційнийефекти. Похідні3-оксипіридінуемоксипін імексидол широковикористовуютьсяу різних галузяхмедицини(кардіології, офтальмології, хірургії, неврології,інтенсивнійтерапії) іпотрапляютьдо нейрохірургії(О.С. Колпикова,2002, А.И. Карнаух,2005, М.Д. Машковский,2005). Можливістьефективнозапобігативільнорадикальномуушкодженнюнейронів головногомозку залучаєдо прихильниківїх використаннявсе більшефахівців знейроанестезіології.Проте методикапроведенняантиоксидантноїтерапії похідними3-оксипіридінуще й досі єнедосконалою.Існує багаторозбіжностейв дозах, щопропонуютьдля антиоксидантногозахисту організму.Чітко не визначеноякі дози препаратівповинні бутивикористаніу хворих з ТЧМТ.Відсутня інформаціяпро вплив окремихдоз препаратів, що застосовуютьдля захистуголовного мозкуна церебральнуі центральнугемодинамікута їх можливізміни. Немаєданих про змінилетальностіу хворих з ТЧМТпід впливомтерапії 3-оксипіридінами.І головне: насучасному етапічітко не визначенатактика антиоксидантноїтерапії: якіантиоксидантижиророзчинніабо водорозчиннікраще використовувати.
Зв’язокроботи з науковимипрограмами, планами, темами.Обраний напрямокдослідженнявключений втематичнийплан кафедримедицини невідкладнихстанів і анестезіологіїяк фрагментнауково-дослідницькоїроботи № 0104U002242«Антистресорнатерапія припошкодженняхголовного мозкурізної етіології», що є складовоючастиною НДРХарківськогодержавногомедичногоуніверситету.
Мета ізадачі дослідження.Метою роботиє дослідженняефектів антиоксидантноїтерапії звикористаннямемоксипінув постраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою в ранньомупісляопераційномуперіоді і розробкаоптимальноїсхеми її застосування.
Задачідослідження.
Вивчитиактивністьпроцесіввільнорадикальногов центральнійнервовій системіу постраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою в ранньомупісляопераційномуперіоді задопомогоюбіохемілюмінесценціїплазми крові, що відтікаєвід головногомозку.
Оцінитивплив на активністьпроцесіввільнорадикальногоокислення ворганізміхворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою «традиційної»терапії наоснові використанняжиророзчиннихантиоксидантів(α-токоферолу), аскорбіновоїкислоти іглюкокортикоїднихгормонів.
Визначитивплив різнихсхем антиоксидантноїтерапії ззастосуваннямемоксипінуна динамікуактивностівільнорадикальнихпроцесів організміхворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою.
Дослідитизв’язок міжактивацієюпроцесіввільнорадикальногоокислення вцентральнійнервовій системіпацієнтів зтяжкою черепно-мозковоютравмою і наявністюмембраннихнейрональнихушкоджень задопомогоювизначенняактивностіферментів(амінотрансфераз)у лікворі тазіставленнятяжкостіферменторрахііз показникамиактивностівільнорадикальногоокислення.
Вивчитизміни церебральноїгемодинаміки, що спостерігаютьу постраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою в ранньомуперіоді післяоперації івизначити їхдинаміку підвпливом тривалоїінфузії емоксипіну.
Провестидослідженняцентральноїгемодинамікипри застосуваннітривалих інфузійемоксипінуу хворих зтравматичнимипошкодженнямиголовногомозку.
На основіотриманихрезультатіврозробититактику антиоксидантногозахисту головногомозку у пацієнтівз тяжкою черепно-мозковоютравмою в ранньомупосттравматичномуперіоді.
Оцінитиклінічний ефекту хворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою антиоксидантноїтерапії, щомістить триваліінфузії емоксипіну, на основі динамікистану функціїсвідомостіі летальності.
Об’єктдослідження.Пацієнти зтяжкою черепно-мозковоютравмою, якимбуло проведенонейрохірургічнукорекцію, зоцінкою стануфункції свідомостіза шкалою Глазгоперед операцією8 і менше балів.
Предметдослідження.Плазма крові.що взята з яремноївени., і спинномозковарідина оперованихпацієнтів зтяжкою черепно-мозковоютравмою, плазмакрові практичноздорових донорів, неврологічнийстатус, церебральнаі центральнагемодинамікаоперованиххворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою.
Науковановизна одержанихрезультатів.Проведенонаукове дослідженнявпливу комбінованоїантиоксидантноїтерапії звикористаннямемоксипінуна стан процесіввільнорадикальногоокислення, церебральнийкровообіг іпоказникицентральноїгемодинамікиу пацієнтівз тяжкою черепно-мозковоютравмою. Наоснові біохемілюмінесцентногоаналізу обгрунтовановибрана оптимальнадоза препарату«емоксипін»для корекціївільнорадикальнихпроцесів ухворих з травматичнимпошкодженнямголовногомозку. Проведенопорівняльнийаналіз ефективностіроздільногоі комбінованогозастосуванняу постраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою схемзахисту головногомозку, що містятьантиоксидантиα-токоферолі емоксипін.Констатованонаявністьбезпеки дляцеребральноїі центральноїгемодинамікитривалих інфузійемоксипінув дозі, що дорівнює10 мг / кг на добу.Виявлено, щооптимальнимметодом антиоксидантногозахисту головногомозку, що сприяєзниженню смертностіхворих. є комбінованезастосуванняв пацієнтівз тяжкою черепно-мозковоютравмою α-токоферолуі емоксипінув дозі 10 мг / кгна добу.
Практичназначимістьодержанихрезультатів.Практичназначимістьрезультатівдослідженняполягає вобгрунтованомуудосконаленнітактики антиоксидантноїтерапії у хворихз травматичнимипошкодженнямиголовногомозку. Запропонованоз самого початкулікуваннявикористовуватидля захистуголовного мозкуводорозчинні(емоксипін) іжиророзчинні(α-токоферол)антиоксиданти.Ефект водорозчиннихантиоксидантів, які швидкорозповсюджуютьсяу водних просторахорганізму єнегайним, протенедостатнім.Посиленняефекту антиоксидантноїтерапії відбуваєтьсяпо мірі включенняу метаболізмжиророзчинногоα-токоферолу.Розробка такоїсхеми лікуваннядозволиладостовірнопокращитирезультатилікуванняпостраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою. Матеріалидисертаціївикористовуютьсяу навчальнімпроцесі, щопроводять ізстудентами, лікарями-інтернамиі клінічнимиординаторамиХарківськогодержавногомедичногоуніверситету.Розробленасхема антиоксидантногозахисту головногомозку розповсюдженав лікувальнійроботі відділенняінтенсивноїтерапії і 3-хнейрохірургічнихвідділеньХарківськоїклінічноїлікарні швидкоїі невідкладноїдопомоги, атакож у практицівідділенняінтенсивноїтерапії інейрохірургічноговідділенняобласної клінічноїлікарні м. Харкова.
Особистийвнесок здобувача.Автором персональнопроаналізовананаукова літературапо обранійтемі, проведеноінформаційнийпошук. Разомз науковимкерівникомсформульованімета і задачідослідження, обговоренівисновки, практичнірекомендації, розробленатактика антиоксидантногозахисту головногомозку у хворихз його травматичнимипошкодженнями.Автор взявучасть у проведенніметодів інтенсивноїтерапії в усіхпостраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою, результатиобстеженняяких увійшлив матеріалидисертації, самостійнопровів клінічнедослідженнявсіх хворих, підготувавпредмет дослідження, провів біохемілюмінесцентнийаналіз, вивчивактивністьферментів вспинномозковійрідині, провівдослідженнякровообігу.Статистичнаобробка одержанихрезультатів, огляд літератури,3 розділи власнихдослідженьавтором виконанісамостійно.
Апробаціярезультатівдисертації.Про результатидослідженнязроблено доповідіна засіданняхХарківськогонауковогомедичноготовариства, асоціаціїанестезіологівм. Харкова іХарківськоїобласті. Результатироботи представленов матеріалахювілейноїнауково-практичноїконференціїанестезіологівУкраїни в м.Ялта (2003), в матеріалахIV НаціональногоконгресуанестезіологівУкраїни в м.Донецьк (2004), вматеріалахнауково-практичноїконференціїз міжнародноюучастю «Відфундаментальнихдосліджень– до прогресув медицині»в м. Харків (2005).
Публікації.За матеріаламидисертаціїопубліковано6 наукових робіт, з яких 3 містятьсяу спеціалізованихнаукових виданняхі 3 – в збірникахнауково-практичнихконференційі IVНаціональногоконгресуанестезіологівУкраїни.
Об’ємі структурадисертації.Дисертаціявиконана на139 сторінкахмашинописноготексту, ілюстрована6 таблицями, 7рисунками.Робота складаєтьсяіз вступу, 3 розділів(огляд літератури, матеріали іметоди дослідження, розділу власнихдосліджень), аналізу іузагальненнярезультатівдослідження, висновків, практичнихрекомендаційі списку літературиіз 220 джерел, зяких 133 вітчизнянихі 87 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТРОБОТИ
Матеріалиі методи дослідження.В процесі роботипроводиласяінтенсивнатерапія і обстеження106 пацієнтів зтяжкою черепно-мозковоютравмою (ТЧМТ).Всі хворі зТЧМТ були оперованів умовах комбінованоїзагальноїанестезії. Дляотриманнярепрезентативнихрезультатівв дослідженнявключено тількипацієнтів, якіперед операцієюмали оцінкуза шкалою Глазго8 і менше балів.(Lang E.W. 2003). Дляздійсненнямети дослідженняі вирішенняйого задач буловиділено такігрупи хворих.
Група1 – 25 постраждалихз ТЧМТ. якимдля захистуголовного мозкувід оксидантногостресу вводилиα-токоферолв дозі 4,5 ± 0,5 мг/ кг на добу, аскорбіновукислоту в дозі6,5 ± 0,5 мг / кг на добуі дексаметазонв дозі 0,5 мг / кгна добу. Дексаметазонв усіх групаххворих застосовувавсятільки в перші2 доби інтенсивноїтерапії. Приводомдля призначеннядексаметазонубув той факт, що на початок2000 року глюкокортикоїднігормони використовувалисяу складі схемінтенсивноїтерапії хворихз ТЧМТ в 2/3 нейрохірургічнихклінік Європи(В.І. Цимбалюк.2002, D. Yates,2000).
Наступнагрупа – група2 – 51 пацієнт зТЧМТ, яким окрімлікування, щобуло застосованов групі 1, протягом5 днів післянейрохірургічноїкорекції додатковопроводилисятривалі (протягом20 – 24 годин) інфузіїемоксипінув дозі 10 мг / кгна добу.
Група3 – 6 пацієнтівз ТЧМТ, якимокрім терапії, що проводиласяв групі 1, інфузіїемоксипінубули застосованів дозі 1 мг / кгна добу.
Група4 – 8 постраждалихз ТЧМТ, якимокрім схемилікування, щобула використанав групі 1, додаткововводили емоксипінв дозі 5 мг / кгна добу.
Група5 – 6 хворих з ТЧМТ, яким окрімтерапії, щовикористанав групі 1. Проводилитривалі інфузіїемоксипінув дозі 15 мг / кгна добу.
Група6 – 10 пацієнтівз ТЧМТ, що післяоперації неотримувалиα-токоферолу.Їм проводилисятривалі інфузіїемоксипінув дозі 10 мг / кгна добу.
Основнимиметодами дослідженняу постраждалихз ТЧМТ булививчення активностіпроцесіввільнорадикальногоокислення (ВРО)за данимихемілюмінесценціїплазми крові, що взята ізяремної вениз боку пошкодженоїгемісфериголовногомозку, визначенняу спинномозковійрідині постраждалихактивностіамінотрансфераз, реоенцефалографія,інтегральнатетраполярнареографія, динаміка оцінкистану функціїсвідомостіза шкалою Глазгоі показникилетальності… Обстеженняхворих проводилосяпротягом 5 дібїх перебуванняв відділенніінтенсивноїтерапії… В роботіпредставленорезультати, що одержанов 1-у. З-ю і 5 –у добулікування післяоперації.
Статистичнаобробка результатівдослідженняпроведена накомп’ютеріIBM PC/ATPentium звикористаннямt-критеріюСтьюдента,z-критерію, та коефіцієнтурангової кореляціїСпірмена задопомогоюпрограмнихпакетів МSOffice XP(ліцензія №18431447від 19.11. 2004). Статистичнодостовірнимивважали результатиіз значеннямр
На наступнійсторінці авторефературозміщенозведену таблицюрозподілухворих за групами(таблиця 1).
Таблиця1. Характеристикаобстежениххворих з ТЧМТі розподіл за
групами.
Група хворих
Вік
СГ (чол. /жін)
ІГ
(чол. /жін)
ЕГ
(чол. /жін)
Група 1
(n=25)
21 – 30
3 (3/0)
-
2 (2/0)
--PAGE_BREAK----PAGE_BREAK--
2 n = 27
77,4±6,0
68,2±5,3▲
67,8±5,6▲
Примітка.Значком * визначенонаявністьдостовірноїр
У пацієнтів, які одержувалиемоксипін(група 2) констатувалибільш швидкунормалізаціюсудинноготонусу в головномумозку в порівнянніз групою хворих, де цей антиоксидантне використовувався.Ефект, що створювалитривалі інфузіїемоксипінув дозі 10 мг / кгна добу стосувавсятільки стануартеріальногопритоку доголовногомозку. В цихпацієнтіввідбувалосязростанняамплітудиреоенцефалограм, загострювавсяперший пікреограми, скорочувавсячас підйомуанакроти (ЧПА), зменшувалисяпоказникиреографічногодіастоличногоіндексу і індексупериферичногоопору. На 5-тудобу РСІ у хворих2-ї групи достовірноперевищуваваналогічнийпоказник у 1-їгрупи хворихз р=0,003, а ЧПА% бувменше з р=0,00045.
Дослідженняцентральноїгемодинамікиреографічнимметодом показало, що триваліінфузії емоксипінув дозі 10 мг/кгна добу не приводилидо порушеньсерцевоговикиду і зниженнюсередньогоартеріальноготиску до рівня, що міг бутипричиною зменшенняцеребральноїперфузії. Іхворі в якихоснову антиоксидантноїтерапії складавα-токоферол,і ті, що одержувалийого в сполуціз емоксипіном, мали протягом5-и діб післяопераційногоспостереженнязадовільніі сходні показникицентральноїгемодинаміки, що достовірноодин от одногоне відрізнялися.На основі цихданих булозроблено висновок, що порушенняцеребральноїгемодинаміки, які реєструвалисяу постраждалихз ТЧМТ в першідні після травмине були зумовленізниженнямсерцевоговикиду і загальногосудинноготонусу, а булизв’язані зрозладнаннямитонусу тількимозкових судин, які визвалатравма. Підтримкисудинноготонусу за допомогоюдофаміну дляутриманнісередньогоартеріальноготиску на рівні90 – 100 мм рт ст вперший тижденьлікуванняпотребували20% пацієнтів1-ї групи і 19,6%постраждалих2-ї групи. В кінцевомурахунку в більшпізні строкилікуваннявазопресоривводили 60% хворих1-ї групи і тільки31,4% хворих 2-ї групи.Таким чином, тривалі інфузіїемоксипінув дозі 10 мг/кгна добу не впливалинесприятливона стан центральноїгемодинаміки, а, навпаки, сприялизбільшеннювиживаностіхворих і визнанідля них безпечними.
Приоцінці у хворихстану функціїсвідомостіза шкалою Глазгопри використаннікритерію Стьюдентавиявлено більшшвидке відновленняфункції свідомостіу постраждалих, яки отримуваликомбінованутерапію α-токофероломі емоксипіномв дозі 10 мг / кгна добу (група2) у порівнянніз пацієнтами1-ї групи. Припорівнянніпоказниківоцінки станусвідомостів головнихгрупах дослідження(1-ї і 2-ї) на 5-ту добур=0,018799.
Таблиця4. Динаміка оцінкифункції свідомостіхворих з ТЧМТза
шкалоюГлазго в балах(M±σ).
Групи хворих
Час спостереження
1-а доба
3-я доба
5-а доба
1 n=25
7,28 ± 0,44
7,76 ± 0,47*
9,72 ± 1,86*▲
2 n=51
7,25 ± 0,30
8,50 ± 1,72*
10,78 ± 1,79*▲
3 n=6
7,17 ± 0,56
7,67 ± 1,09
9,67 ± 2,88
4 n=8
7,25 ± 0,38
8,00 ± 0,60*
10,37 ± 1,65*
5 n=6
7,00 ± 0,80
8,00 ± 0,82
11,00 ± 1,55*
6 n=10
7,10 ± 0,45
7,80 ± 0,48*
10,00 ± 1,63*
Примітка.Значком * поміченонаявністьвідміни з р
Показовимистали і результатисмертностіхворих. Вонипредставленінижче в таблиці5.
Таблиця5. Показникилетальностів групах хворихз ТЧМТ
Вивчені групи
1
n=25
2
n=51
3
n=6
4
n=8
5
n=6
6
n=10
Показник летальності
14
(56,00%)
16
(31,37%)
3
(50, 00%)
3
(37,50%)
2
(33,33%)
5
50%
Найменшоюлетальністьбула в групі2, де постраждаліз ТЧМТ одержувалипісля операціїкомбіновануантиоксидантнутерапію наоснові жиророзчинногоα-токоферолуі водорозчинногоемоксипінув дозі 10 мг / кг.В групі 1 летальністьсклала 56%, тодіяк в групі 2 всього31,37%. Різниця єдостовірною(р
Проведенедослідженнядемонструєзростаючіможливостізахисту головногомозку від механізмівпошкодженняоксидантногостресу в ЦНС.На ранніх етапахпісля ушкодженняЦНС для наданнядопомоги хвориммають використовуватисягідрофільніантиоксидантнізаходи, що швидкорозповсюджуютьсяв усіх воднихпросторахорганізму. Прицьому не можназабувати і прозастосуваннядобре відомихжиророзчиннихантиоксидантів, які багаторазовозарекомендувалисебе із позитивнов експериментальнихдослідженнях.Найкращимметодом антиоксидантногозахисту сталокомбінованевикористанняцих заходів.
ВИСНОВКИ
В дисертаціїнаведене теоретичнеузагальненняі нове вирішенняактуальноїнаукової задачі– удосконаленняспособів захистутканини головногомозку від негативноговпливу факторівоксидантногостресу в умовахїї гостроготравматичногопошкодження.На основі вивченнядинаміки активностівільнорадикальнихпроцесів вцентральнійнервовій системіза допомогоюбіохемілюмінесцентногоаналізу плазмикрові, що відтікаєвід головногомозку та ефектівантиоксидантноїтерапії, щовключає використанняжиророзчинногоальфа-токоферолу, водорозчинногоемоксипіну, та їх комбінованезастосування, на стан процесіввільнорадикальногоокислення, церебральнуі центральнугемодинаміку, показники стануфункції свідомостіта летальності, визначено ірозробленоефективнийметод інтенсивноїтерапії дляхворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою.
У хворихз тяжкою черепно-мозковоютравмою в ранньомуперіоді післяушкодженнямозку наявнанадмірна активаціяпроцесіввільнорадикальногоокислення.Біохемілюмінесцентнедослідженняплазми крові, що відтікаєвід головногомозку, результатиякого віддзеркалюютьактивністьвільнорадикальнихпроцесів у ЦНС, показало, щопри травміголовного мозкувідбуваєтьсяпідвищенняактивностіреакцій перекисногоокисленняліпідів в 1,5 — 2рази у порівнянніз нормою, навітьв умовах нейровегетативногозахисту ізастосуванняантиоксидантноїтерапії. Такпри травміголовного мозкупоказник максимумуіндукованогонадслабкогосвічення досягаввеличини в 350– 400 імп/с, принормі 208±44 імп/с, а показниксвітлосуми– 30000 – 33000 імп, принормі 21526±1358 імп.Величина куташвидкого спалахуіндукованоїбіохемілюмінесценціїколиваласяв межах 66 – 74 градусівпри нормі в 82– 88 градусів.
Антиоксидантнийзахист мозкуіз застосуваннямα-токоферолу, аскорбіновоїкислоти тадексаметазонує недостатнімдля швидкоїнормалізаціївільнорадикальнихпроцесів у ЦНСв ранньомуперіоді післяушкодженнямозку. Ефектїї настанняповільний.Результатибіохемілюмінесцентногоаналізу показують, що при застосуваннітакого складуантиоксидантноїтерапії показникиактивностівільнорадикальнихпроцесів у ЦНСне дорівнюютьнормальнимпоказникамздорових донорів.
Ще на3-тю добу післяоперації максимуміндукованогонадслабкогосвітленнястановив 325±63 імп/с при нормі208± 44 імп/с (р=2,456Е –06), а показниксвітлосуми28622± 1660 імп при нормі21526± 1358 імп (р=5,340Е –13). Величина куташвидкого спалахуу хворих прицьому становила69± 6 град при нормі85± 3 град (р=3,272Е –10).
Більшефективнимметодом антиоксидантногозахисту головногомозку є комбінованезастосуванняα-токоферолута емоксипінув добовій дозі10 мг/кг. При застосуваннізазначеноїсхеми антиоксидантноїтерапії заданими біохемілюмінесцентногоаналізу відбуваєтьсяшвидке зрівнянняпоказниківактивностівільнорадикальнихпроцесів ухворих з тяжкоючерепно-мозковоютравмою з показникамиблизькими дотих, що є у здоровихдонорів. На3-тю добу післяоперації показникмаксимумуіндукованогонадслабкогосвітлення прицьому становив224± 62 імп/с, щостатистичноне відрізняєтьсявід норми (р=0.331), як і показниксвітлосуми22571± 1486 імп (р=0,520). Зменшеннядози емоксипінупризводитьдо недостатньогоефекту антиоксидантногозахисту. Прийого застосуваннів дозі 5 мг/кгна добу показниксвітлосумибув 25480± 1478 імп, щодостовірновище (р=4,074Е – 05), ніжпри його використаннів дозі 10 мг/кг.Збільшеннядози емоксипінудо 15 мг/кг на добупереваг не має.Показникибіохемілюмінесцентногоаналізу хворих, яких лікувалиемоксипіномв дозах 10 мг/кгі 15 мг/кг протягомвсього дослідженнядостовірноне відрізнялися.
Активаціявільнорадикальнихпроцесів вцентральнійнервовій системіпов'язана зушкодженняммембран нейроніві розвиткомцитолізу. Наявністьнейрональнихушкодженьпідтвердженовиявленнямвисокої активностіамінотрансферазу лікворі хворихз тяжкою черепно-мозковоютравмою. Зазначенаактивністьв гостромуперіоді травматичногопошкодженняголовного мозкув 4 – 5 разів перевищуваланормальніпоказники.Активністьаланіновоїтрансаміназив лікворі притравмі головногомозку становила430 – 660 нкат/л, принормі 50 – 80 нкат/л, а активністьаспарагіновоїтрансамінази360 – 500 нкат/л, принормі 70 – 100 нкат/л.За допомогоюрангової кореляціїзнайдено високийступінь зв’язкуміж інтенсивністюпроцесіввільнорадикальногоокислення вЦНС і ступенемтяжкості мембраннихнейрональнихушкоджень,ρ=0,763.Використаннякомбінованогозастосуванняα-токоферолуз емоксипіномв дозі 10 мг/кгна добу забезпечувалобільш ефективнезниження активностіферментів улікворі ніжпри застосуванніα-токоферолу.Результатидослідженняактивностіаланіновоїтрансаміназипоказали достовірнонижче її значення(р=0,003) при одночасномувведенні α-токоферолуз емоксипіномв дозі 10 мг/кгна добу.
Післятравматичногоушкодженняголовного мозкуу потерпілихрозвиваютьсяпорушенняцеребральногокровотоку, щоу вигляді підвищеннятонусу артеріол, зниження йуповільненняартеріальногокровонаповненнямозку, зменшеннятонусу венознихсудин та утрудненнявенозноговідтоку, якезагрожує формуваннямішемічнихушкоджень інабряку мозку.Реографічнийсистолічнийіндекс, щовіддзеркалюєвеличинуартеріальногокровонаповненняголовного мозкупри травмістановив тільки0,076±0,010 Ом при нормі0,115 – 0,180 Ом. Включеннядо складунейропротекторноїантиоксидантноїтерапії тривалихінфузій емоксипінув добовій дозі10 мг/кг сприяєполіпшеннюпоказниківцеребральноїгемодинамікиі дозволяєпокращитипоказникартеріальногокровонаповненняголовного мозкудо 0,100 Ом.
Триваліінфузії емоксипінув добовій дозі10 мг/кг не створюютьзагрози порушеньпоказниківцентральноїгемодинамікий посиленнярозладівцеребральногокровотоку, пов'язаних зізниженнямсерцевоговикиду і судинноготонусу. Привикористанніемоксипінув дозі 10 мг/кгна добу протягом5 діб спостерігалистабільніпоказникисерцевогоіндексу вище3л/м2 і середньогоартеріальноготиску на рівні100 мм рт ст.
Оптимальноютактикоюантиоксидантногозахисту нейронівголовного мозкуу післятравматичномуперіоді є раннєкомбінованевикористанняжиророзчинних(α-токоферол)і водорозчинних(емоксипін удобовій дозі10 мг/кг) антиоксидантів.Ефект водорозчиннихантиоксидантівшвидкий, аленедостатній.Поліпшенняантиоксидантногозахисту відбуваєтьсяу міру залученнядо метаболізмужиророзчинногоα-токоферолу.У хворих, якіне одержувалитокоферолупоказник світлосумина 5-ту добу післяоперації (24817±1492імп) залишавсядостовірновищим за норму(р=1,57Е – 06), в той часколи при комбінованомузастосуванніемоксипінув дозі 10 мг/кгна добу він був21763±1433 імп та достовірноне відрізнявсявід донорських.(р=0,579).
Комбінованезастосуванняжиророзчинних(α-токоферол)і водорозчинних(емоксипін удобовій дозі10 мг/кг) антиоксидантіву ранньомуперіоді післятяжкої черепно-мозковоїтравми сприяєприскореннювідновленняфункції свідомостіу потерпілихі зниженнюлетальності.Пацієнти, щоодержувалиα-токоферолз емоксипіномв дозі 10 мг\ кгна добу на 5-тудобу післяоперації малидостовірновищу оцінкустану функціїсвідомостіза шкалою Глазго, що становила10,78±1,79 бали, ніжхворі, які неодержувалиемоксипіну(р=0,018779). Зазначенатактика інтенсивноїтерапії антиоксидантамидозволилазнизити летальністьз 56% в основнійгрупі до 31,37% вгрупі, де проводиласякомбінованатерапія альфа-токофероломі тривалимиінфузіямиемоксипінув дозі 10 мг/кгна добу.
ПРАКТИЧНІРЕКОМЕНДАЦІЇ
У постраждалихз тяжкою черепно-мозковоютравмою з метоюзахисту головногомозку від негативноїдії оксидантногостресу, зниженнянадмірноїактивностівільнорадикальнихпроцесів, покращенняцеребральноїгемодинамікиз першої добипісля травмирекомендованокомбінованезастосуванняводорозчинногоантиоксидантуемоксипінув дозі 10 мг / кгна добу і жиророзчинногоантиоксидантуα-токоферолув дозі 4,5 ± 0,5 мг/ кг на добуЕмоксипінпотрібно вводитивнутрішньовеннокрапельне вфізіологічномурозчині натріюхлоріду ізшвидкістю 7– 8 мкг / кг / хвилинупротягом 20 –24 годин на добу.Тривалістьтерапії емоксипіномповинна складати5 – 7 діб. Маслянийрозчин α-токоферолувводять глибоковнутрішньом’язево1 раз на добу.А-токоферолможе застосовуватисяпротягом всьогоперіоду перебуванняхворого в стаціонарі.Для нормалізаціїпро-антиоксидантногостатусу організмуу складі терапіїможе бути використанааскорбіновакислота в дозі6,5 ± 0,5 мг / кг на добу.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮДИСЕРТАЦІЇ
1. ИевлеваВ.И. Активностьаминотрансферазцереброспинальнойжидкости иинтенсивностьпроцессовсвободнорадикальногоокисления убольных с тяжелойчерепно-мозговойтравмой. /В.И.Иевлева. С.В.Курсов // Харківськахірургічнашкола. – 2005. – № 1(14). – С.81 – 83.
Авторомпроведено забірматеріалу длядослідження, визначеноактивністьамінотрансферазв лікворі, зробленастатистичнаобробка, написанийтекст статті.
2. ИевлеваВ.И. Выбор дозыэмоксипинадля коррекциипроцессовсвободнорадикальногоокисления убольных с тяжелойчерепно-мозговойтравмой игеморрагическиминсультом. /В.И. Иевлева, С.В. Курсов //Харківськахірургічнашкола. – 2004. – № 3(12). – С.72 – 74.
Авторомпроведено забірматеріалу длядослідження, зроблена статистичнаобробка, написанийтекст статті.
3.Иевлева В.И.Эмоксипинв коррекциинарушенийсвободнорадикальногоокисления, связанных срасстройствамицеребральнойгемодинамики, у больных стяжелой черепно-мозговойтравмой. / В.И.иевлева, С.В.Курсов // Харківськахірургічнашкола. – 2003. – № 3.– С.81 – 83.
Авторомпроведено забірматеріалу длядослідження, вивчено церебральнугемодинаміку, зроблена статистичнаобробка, написанийтекст статті.
4… ИевлеваВ.И. Выбор эффективнойконцентрацииэмоксипинадля коррекцииперекисногоокислениялипидов поданным хемилюминесценцииплазмы кровиin vitro / В.И. Иевлева, С.В. Курсов //Матеріалинауково-практичноїконференції«Від фундаментальнихдосліджень– до прогресув медицині».– Харків, 2005. –С.230 – 231.
Авторомвиконано лабораторнедослідження, статистичнаобробка матеріалу.
5.Иевлева В.И.Влияние терапииэмоксипиномна показателимозговогокровотока убольных с тяжелойчерепно-мозговойтравмой / В.И.Иевлева, С.В.Курсов // Біль, знеболюванняі інтенсивнатерапія. – 2004. –№ 2 (Д). – С. 192 – 193.
Авторомпроведенодослідженняцеребральногокровообігу, написаний текстроботи.
6.Курсов С.В. Эмоксипинв интенсивнойтерапии у больныхс тяжелойчерепно-мозговойтравмой / С.В.Курсов, В.И. Иевлева, Н.В. Лизогуб //Біль, знеболюванняі інтенсивнатерапія. – 2003. –№ 2 (Д). – С.155 – 156.
Авторомвиконано забірматеріалу длядослідження, статистичнаобробка.
АНОТАЦІЯ
ІєвлеваВ.І. Антиоксидантнатерапія у хворихз тяжкою черепно-мозковоютравмою (клінічнедослідження)– Рукопис.
Дисертаціяна здобуттянауковогоступеня кандидатамедичних наукза фахом 14.01.30 –анестезіологіята інтенсивнатерапія. – Донецькийнаціональниймедичний університет, Донецьк, 2008.
В роботівивчено ефектикомбінованоїантиоксидантноїтерапії у 106пацієнтів зтяжкою черепно-мозковоютравмою. Наоснові даниххемілюмінесцентногоаналізу плазмикрові, що взятаз яремної вени,і плазми кровіздорових доноріввстановлено, що після травматичногоушкодженняголовного мозкув центральнійнервовій системіпостраждалихмають місцеознаки оксидантногостресу. Підвищенаактивністьпроцесіввільнорадикальногоокисленнякорелювалаз ознакамиушкодженнямембран нейронів, які віддзеркалювалопідвищенняактивностіамінотрансферазу спинномозковійрідині. Проведенняантиоксидантноїтерапії, щовключала введенняα-токоферолу, аскорбіновоїкислоти ідексаметазонуне сприялошвидкій нормалізаціїпроцесіввільнорадикальногоокислення ворганізміхворих. Додатковезастосуваннятривалих інфузійемоксипінув дозі 10 мг / кгна добу швидкопокращувалирезультатихемілюмінесцентногоаналізу. Зниженнядози емоксипінудо 5 мг/кг на добуприводило допослабленняефекту антиоксидантноїтерапії. Застосуванняемоксипінув дозі 1 мг / кгна добу значнопогіршувалопроцес нормалізаціївільнорадикальноїактивності.Підвищеннядози емоксипінудо 15 мг / кг на добуне мало достовірнихпереваг у порівнянніз його використаннямв дозі 10 мг / кгна добу. Триваліінфузії емоксипінув дозі 10 мг / кгна добу сприялиусуненню порушеньцеребральногокровообігу, які було виявленореографічнимметодом, та невпливали негативнона стан центральноїгемодинаміки.В той же часвідмовленнявід застосуванняв схемі лікуванняα-токоферолуприводило допослабленняефекту антиоксидантноїтерапії. В роботістверджується, що для захистуголовного мозкувід оксидантногостресу важливезначення маютьяк швидко діючіводорозчинніантиоксиданти(емоксипін), так і добревідомі жиророзчинні(α-токоферол), що з часом посилюютьантирадикальнийзахист нейрональнихструктур.
Ключовіслова: тяжкачерепно-мозковатравма, вільнорадикальнеокислення, емоксипін,α-токоферол.
АННОТАЦИЯ
ИевлеваВ.И. Антиоксидантнаятерапия у больныхс тяжелойчерепно-мозговойтравмой (клиническоеисследование)– Рукопись.
Диссертацияна соисканиенаучной степеникандидатамедицинскихнаук по специальности14.01.30 – анестезиологияи интенсивнаятерапия. – Донецкийнациональныймедицинскийуниверситет, Донецк, 2008.
Исследованыэффекты комбинированнойантиоксидантнойтерапии у 106пациентов стяжелой черепно-мозговойтравмой. Наоснованииданных хемилюминесцентногоанализа плазмыкрови, взятойиз яремнойвены, и плазмыкрови здоровыхдоноров установлено, что послетравматическогоповрежденияголовного мозгав центральнойнервной системепострадавшихимеют местопризнаки оксидантногостресса, повышеннаяактивностьпроцессовсвободнорадикальногоокислениякоррелировалас признакамиповреждениямембран нейронов, что отражалавысокая активностьаминотрансферазв спинномозговойжидкости. Проведениеантиоксидантнойтерапии, включавшейвведениеα-токоферола, аскорбиновойкислоты идексаметазонане способствовалобыстрой нормализациипроцессовсвободнорадикальногоокисления ворганизмебольных. Дополнительноеприменениедлительныхинфузий эмоксипинав суточной дозе10 мг/кг улучшалорезультатыхемилюминесцентногоанализа. Снижениедозы эмоксипинадо 5 мг / кг в суткиприводило кослаблениюэффекта антиоксидантнойтерапии. Применениеэмоксипинав суточной дозе1 мг / кг значительноухудшало процесснормализациисвободнорадикальнойактивности.Повышение дозыэмоксипинадо 15 мг / кг в суткине имело достоверныхпреимуществперед использованиемего в суточнойдозе 10 мг / кг.Длительныеинфузии эмоксипинав дозе 10 мг/кгв сутки способствовалиустранениюнарушенийцеребральногокровотока, выявленныхреографическимметодом, а такжене влияли негативнона состояниецентральнойгемодинамики.В то же времяотказ от использованияв схеме леченияα-токоферолаприводил кослаблениюэффекта антиоксидантнойтерапии. В роботеутверждается, что для защитыголовного мозгаот оксидантногостресса важноезначение имеюткак быстродействующиеводорастворимыеантиоксиданты(эмоксипин), так и хорошоизвестныежирорастворимые(α-токоферол), которые современем усиливаютантирадикальнуюзащиту нейрональныхструктур.
Ключевыеслова: тяжелаячерепно-мозговаятравма, свободнорадикальноеокисление, эмоксипин,α-токоферол.
SUMMARY
Iyevleva V.I. Antioxidanttreatment with the patients with severe head injury (clinical study)– Manuscript.
Theses for awarding theScientific degree of the Candidate of medical science on specialty14.01.30 – anesthesiology and intensive care. –Donetsknational medical university, Donetsk, 2008.
We have studied the effects ofa combined antioxidant treatment with 106 patients with a severe headinjury. On the basis of the data of the chemiluminescence analysis ofblood plasma taken from a jagular vein and that of the blood plasmaof healthy donors we have stated the following. After the braininjury the central neurotic system of the patient suffers antioxidantstress; an increased activity processes of free radical oxidationcorrelated with the symptoms of neurone membranes injury, which wasreflected in a high activity of aminotrasferase in spinal fluid. Theantioxidant treatment including the injection of α-tocoferol,ascorbic acid and dexametason has not contributed to thenormalisation of the processes of free radicaloxidation in the patients' bodies. The additional continuousinfusions of emoxipin in a dose of 10 mg/ kg per 24 hours improvedthe results of the chemiluminescence analysis. The reduction ofemoxipin dose to 5 mg/ kg per 24 hours showed the weakening of theeffect of the antioxidant treatment. The implementation of emoxipinin a dose of 1 mg/ kg considerably worsened the process onnormalisation of free radical activity. The increase of the emoxipindose to 15 mg/ kg per 24 hours has not showed any advantages to theits usage in a dose of 10 mg/ kg. Continuous infusions of emoxipin ina dose of 10 mg/ kg per 24 hours contributed to the elimination ofthe cerebral blood flow injuries revealed by means of reographicmethod; these infusions have not had any negative influence on thecentral hemodynamics state. Atthe same time the rejection of the usage of α-tocoferol in thescheme of the treatment has weakened the effect of the antioxidanttreatment. In this work we state thefollowing. In the brain protection from the oxidant stress the mainmeaning have both quick-acting water-soluble antioxidants (emoxipin)andwell-known liposoluble ones (α-tocoferol)which strengthen the anti-radical defence of the neuronal structuresin the course of time.
Key words: severe head injury,free radical oxidation, emoxipin, α-tocoferol.