--PAGE_BREAK--Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на: науково-практичних конференціях ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (1996-2006 р.р.), ІІ та ІІІ з'їздах фтизітрів і пульмонологів України (м. Київ, 1998, 2003), І з’їзді алергологів України (м. Київ, 2002), Х, ХІІ, ХV Російських національних конгресах по хворобах органів дихання (м. Москва, 1999, 2002, 2005); 6 національному Російському конгресі “Человек и лекарство” (м. Москва, 1999), науково-практичній конференції “Актуальні питання морської медицини. Нові діагностичні медичні технології” (м. Одеса, 1999), пленумі “Наукові та практичні аспекти боротьби з інфекціями в Україні на межі сторіч” (м. Київ – м. Одеса, 2000), 8 конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Львів – м. Трускавець, 2000), 5 з‘їзді паразитоценологів України “Проблеми зооінженерії та ветеринарної медицини” (м. Харків, 2001), I, II, III, IV Всеросійських конгресах з медичної мікології (м. Москва, 2003, 2004, 2005, 2006); ювілейній конференції “Микология и альгология” МГУ ім. М.В. Ломоносова (м. Москва, 2004), науково-методичній конференції НМУ ім. О.О. Богомольця “Імунологічні аспекти туберкульозу і неспецифічних захворювань органів дихання” (м. Київ, 2005), 2 з’їзді лікарів загальної (сімейної) практики України (м. Харків, 2005), Щорічних конгресах Європейського респіраторного товариства: IX (м. Мадрид, 1999), XIII (м. Відень, 2003), XIV (м. Глазго, 2004), XV (м. Копенгаген, 2005), VI, VII Турецьких щорічних пульмонологічних конгресах (м. Анталія, 2003, 2004); науково-практичній конференції “Епідеміологія, сучасні методи діагностики та профілактики гострих інфекцій дихальних шляхів” (м. Київ, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 57 наукових праць, з них у провідних фахових журналах – 20. 8 праць написано без співавторів. Автор має 5 патентів на винаходи по темі дисертації: 1) “Спосіб терапії хворих на хронічний обструктивний бронхіт” (Державний Патент України № 30912А. – Пром. власність. – 2000. – № 2, кн. ІІ.– С. 1.64). 2) “Спосіб визначення показань до призначення препарату «Лаферон» при лікуванні хворих на хронічний бронхіт” (Державний Патент України № 31471А. – Пром. власність. – 2000. – № 7, кн. ІІ.– С. 1.75). 3) “Спосіб лікування пневмоцистозу у хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень” (Державний Патент України № 42534А. – Пром. власність. – 2001. – № 9, кн. І. – С. 4.27). 4) “Спосіб лікування пневмоцистозу у хворих на хронічний бронхіт” (Державний Патент України № 49320 А. – Пром. власність. – 2002. – № 9, кн. І. – С. 4.53). 5) “Спосіб визначення стану функціональної недостатності альвеолярних макрофагів у хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень” (Державний Патент України № 55202 А. – Пром. власність. – 2003. – № 3, кн. І. – С. 4.25).
Структура і об`єм роботи. Дисертація обсягом 369 сторінок ілюстрована 86 таблицями, 37 рисунками, 2 клінічними прикладами, складається зі вступу, восьми розділів, висновків і практичних рекомендацій; список літературних джерел становить 564 найменувань, із них кирилицею – 108.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ Об‘єкт і методи дослідження. Обстежені в динаміці 369 дорослих хворих на ХНЗЛ, які одержували курс стаціонарного лікування в ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” та Клінічній лікарні нафтопереробної промисловості України (м. Київ).
Вивчення частоти інфікованості НДШ умовнопатогенною мікрофлорою проведено у 298 хворих із загостренням ХНЗЛ:
– 145 хворих на ХОЗЛ, серед них – 91 чоловік (62,8 %); середній вік хворих складає (57,6 ± 0,8) років, давність захворювання – (12,1 ± 0,7) років. Хворих з 1 стадією захворювання було 36 (24,8 %), з 2 стадією – 45 (31,0 %), з 3 і 4 стадією – 64 особи (44,2 %);
– 115 хворих на БА, серед них – 39 чоловіків (33,9 %); середній вік хворих складає (40,4 ± 1,2) років, давність захворювання – (6,2 ± 0,6) років. Хворих із легким персистуючим перебігом захворювання було 52 особи (45,2 %), із перебігом середньої тяжкості – 52 (45,2 %), із тяжким перебігом – 11 осіб (9,6 %);
– 38 хворих на ХБ, серед них – 13 чоловіків (34,2 %); середній вік хворих складає (40,1 ± 2,1) років, давність захворювання – (5,3 ± 1,2) років.
Гістологічні дослідження препаратів легень (які були отримані під час операції хворих із приводу основного захворювання або при проведенні діагностичної біопсії легень) проведено у 43 хворих на хронічні неспецифічні бронхолегеневі захворювання, серед них – 19 чоловіків (44,2 %), середній вік – (45,7 ± 2,2) років. Хронічні абсцеси діагностовано у 9 хворих, бронхоектази – у 4, кісти з явищами хронічного запалення – у 19, запальний процес в субателектазі внаслідок придушення легені доброякісною пухлиною середостіння – у 1, пневмоциротичні зміни легені – у 7, хронічний бронхіт – у 3 хворих.
Мікробіологічні дослідження проведено серед хворих, у яких в мазку харкотиння визначено невелику кількість епітеліальних клітин (менше 10) при перегляді 8-10 полів зору при 100-кратному збільшенні, що свідчить про його походження з нижніх дихальних шляхів (Heineman H.S. et al., 1977).
Для вивчення мікрофлори НДШ були використані мікробіологічні методи з посівом харкотиння на поживні середовища (колумбійський агар, шоколадний агар, середовище Сабуро та ін.) при поступленні хворого до стаціонару і при клінічному покращанні через 7-10 днів лікування. До умовнопатогенної (УП) мікрофлори віднесли: грампозитивні коки S. pneumoniae, St. aureus, грамнегативні бактерії H. influenzae, M. catarrhalis, Klebsiella spp., Esherichia colli, Citrobakter spp., Proteus spp., P. aeruginosa та ін.; мікроміцети – дріжджоподібні Candida spp., плісняві Aspergillus spp., Penicillus spp. та ін., Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Враховувався титр бактерій 104 Од/мл та вище, для Candida spp. – 103 Од/мл та вище (Реброва Р.Н., 1989). З метою ідентифікації P. jiroveci свіже харкотиння відбирали у флакони з консервантом (И.К. Падченко и соавт., 1990), з наступним виготовленням і мікроскопією мазків, забарвлених азур-еозином і толуїдиновим (метиленовим) синім (І.М. Локтєва і співавт., 2003).
Для визначення мікроміцетів у тканинах легень проводили забарвлення препаратів за ШИК-реакцією в модифікації Мак-Мануса, за методами Є.I. Суслова і співавт. (1994, 1999) або імпрегнацію тканин легень сріблом. Виразність мікотичного запалення оцінювалась в залежності від зрілості гранульом біля фунгальних елементів та наявності некротичних змін в їх центрі; виразність “неспецифічного” запалення – по інтенсивності судинної реакції, тканинної ексудації, характеру клітинного складу, некротичних змін (Ю.І Фещенко із співавт., 2007).
Стан системного імунітету оцінювали в динаміці за:
– вмістом популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, які визначали фенотипуванням CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD16+, CD95+-лімфоцитів моноклональними антитілами (“Сaltag laboratories”, США) (Пинчук В.Г., Глузман Д.Ф., 1990) за допомогою проточної лазерної цитометрії (“FACScan”);
– здатністю лімфоцитів до бласттрансформації під впливом ФГА (РБТЛ з ФГА) (М.Г. Григорьева, Н.И. Копелян, 1972);
– рівнями сироваткових імуноглобулінів (Ig) A, M, G (Mancini G. et al., 1965), титром гетерофільних аглютининів (ТГА) і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) (Haskova V. еt al., 1977);
– вмістом протиаспергильозних і протикандидозних Ig Е методом імуноферментного аналізу з використанням комерційних тест-систем “Аллерген” філіалу ФГУП НПО “Микроген” (Ставрополь, Росія);
– функціональною активністю фагоцитуючих клітин крові (моноцитів, нейтрофілів), яку визначали за їх здатністю до поглинання часток латексу – показнику фагоцитозу (ПФ) та фагоцитарному числу (ФЧ), рівнем кисеньзалежного метаболізму клітин в тесті з нітросинім тетразолієм (НСТ-тесті) та рівнем кисеньнезалежного метаболізму за вмістом кислої фосфатази (Чернушенко Е.Ф., 1988, Хаитов Р.А., Пинегин Б.В., 1995). Дослідження місцевого імунітету проводилося шляхом визначення кількості альвеолярних макрофагів (АМ), нейтрофілів та лімфоцитів у бронхоальвеолярному змиві (БАЗ), життєздатності, адгезивної та поглинальної здатності АМ, рівня їх кисеньзалежного й кисеньнезалежного метаболізму (Goldberg A.F., Barka T., 1962, Ивчик Т.В., 1981).
Дослідження показників загальної легеневої гемодинаміки здійснювалось за методикою Ю.Т. Пушкаря (1968) на реоплетізмографі РПГ-2-02 із реєстручою приставкою 6-NEK (Німеччина).
Активність Cu,Zn-супероксиддисмутази (СОД) в еритроцитах крові встанавлювалась за методикою В.С.Гуревич із співавт. (1990).
Для лікування хворих на ХНЗЛ було використано ряд традиційних та нових методик:
– базисне комплексне лікування проводилось із застосуванням за показаннями системних антибіотиків (при наявності гнійного харкотиння), системних кортикостероїдних препаратів (при виразному бронхоспазмі) та симптоматичної терапії з використанням бронхолітичних і муколітичних засобів;
– при наявності показань призначався курс антифунгальної терапії: при визначенні кандид – курс флуконазола (у перший день 300 мг/добу, потім до 2 тижнів – 150 мг/добу ентерально) у 14 хворих; при визначенні пліснявих мікроміцетів – ітраконазол (у перший день 200 мг/добу, потім до 10 днів – 100 мг/добу) у 14 хворих;
– лікування інгаляціями суміші фосфатидилхолінових ліпосом (ФХЛ) (500 мг) з аскорбіновою кислотою (АК) (200 мг) проводилось через ультразвуковий інгалятор 1 раз/день на протязі 5 днів на тлі закінчення курсу базисного лікування. Ефективність інгаляцій вивчалась у 40 хворих на ХОЗЛ, у тому числі – у 10 хворих основної групи, середній вік (44,4 ± 4,2) років, які одержали суміш ФХЛ з АК, та 30 хворих контрольної групи, середній вік (41,2 ± 2,8) років, які одержали: в 1 підгрупі – інгаляції з фізіологічним розчином (10 хворих), у 2 підгрупі – інгаляції з ФХЛ (10 хворих), у 3 підгрупі – інгаляції з АК (10 хворих).
– курс лікування із використанням б-2в-інтерферону призначали на фоні базисної терапії в інгаляціях по 100 тис. МО 1 раз/день на протязі 5 днів плюс внутрішньом'язово по 1 млн. МО 1 раз/день в перший та восьмий день курсу лікування. Було проліковано 28 хворих на ХБ та ХОЗЛ з інфікованістю НДШ пневмоцистами, середній вік – (42,5 ± 3,1) років, давність захворювання – (6,7 ± 1,2) років. Контрольну групу склали 32 хворих на ХБ та ХОЗЛ із інфікованістю пневмоцистами, які не одержували б-2в-інтерферону, середній вік (44,9 ± 2,5) років, давність захворювання – (7,5 ± 1,3) років.
Результати дослідження та їх обговорення
Мікроміцети визначені у НДШ 167 хворих на ХНЗЛ (56,0 %), серед них кандиди – у 145 (48,7 %), плісняві грибки – у 56 (18,8 %), пневмоцисти – у 232 (77,9 %) хворих. Встановлений зв’язок інфікованості мікроміцетами з інфікованістю НДШ бактеріями: УП бактерії визначались одночасно з мікроміцетами у 82 хворих (49,1 %) та у 25 хворих без грибків (19,1 %), р
Інфікованість НДШ мікрофлорою була найбільш інтенсивною у хворих на ХОЗЛ, найменш виразною – у хворих на БА (табл. 1).
Для хворих на ХОЗЛ з інфікованістю НДШ кандидами був характерним прийом ІКС – у 38 осіб (43,7 %) проти 15 (25,9 %) хворих без кандид, р
Хворі на БА з інфікованістю кандидами частіше застосовували ІКС – 21 особа (42,9 %) проти 12 (16,7 %) без кандид, р
До найбільш характерних особливостей хворих на ХОЗЛ з інфікованістю НДШ пліснявими мікроміцетами віднесено: прийом ІКС – у 25 хворих (64,1 %) проти 28 (26,4 %) без пліснявих грибків, р
У фазі ремісії ХОЗЛ встановлено зменшення відносної кількості Т-лімфоцитів крові (CD3+) до (53,1 ± 2,4) % проти (66,6 ± 1,7) % у хворих без пліснявих грибків, р
Було встановлено, що одночасна інфікованість НДШ хворих на ХОЗЛ кандидами та пліснявими мікроміцетами потенціювала їх вплив на фагоцитарну систему, що проявлялося в надмірному посиленні кисеньзалежного метаболізму (НСТ) нейтрофілів крові та пригніченні їх поглинальної здатності (ПФ) у фазі ремісії (табл. 2).
Таблиця 2
Показники функціональної активності нейтрофільних гранулоцитів крові у хворих на ХОЗЛ із інфікованістю нижніх дихальних шляхів мікроміцетами (M ± m) (n = 89)
продолжение
--PAGE_BREAK--Примітки:
1. * – різниця показника в порівнянні з показником групи донорів вірогідна (р
2. # – різниця показника у порівнянні з показником 1 групи вірогідна (р
3. ¨ — різниця показника у порівнянні з показником 2 групи вірогідна (р
Інфікованість пневмоцистами НДШ хворих на ХОЗЛ була холодозалежною: кількість пневмоцист у харкотинні взимку складала (297 ± 46) Од/мл проти (91 ± 24) Од/мл влітку, p
У хворих на ХБ інфікованість НДШ пневмоцистами визначалась при давності захворювання (6,4 ± 1,8) років проти (1,5 ± 0,5) років у хворих без пневмоцист, р
Дослідження стану фунгальної сенсибілізації в 55 хворих на ХНЗЛ (27 хворих на ХОЗЛ, 28 хворих на БА) показало, що частота визначення сироваткових протикандидозних Ig E у хворих без мікроміцетів (n = 25) зменшувалась при клінічному покращанні їх стану з 17 випадків (68,0 %) до 7 (28,0 %), р
Вивчення біоптатів легень 43 хворих із хронічним неспецифічним запальним бронхолегеневим процесом показало, що мікроміцети визначались в препаратах легень 34 хворих (79,1 %), серед яких у 27 хворих (79,4 %) фунгальна інвазія спостерігалась в ділянках легень зі зміненою анатомічною структурою (кістах, деформаціях бронхів, фіброзі), тоді як у хворих без фунгальної інвазії подібні зміни спостерігались лише в 3 випадках (33,3 %), р
У 137 хворих з інфікованістю НДШ мікроміцетами (серед них – 86 хворих на ХОЗЛ, 41 хворий на БА, 10 хворих на ХБ) було проведено повторне дослідження харкотиння при ліквідації загострення ХНЗЛ через 7-10 днів базисного лікування. Санація дихальних шляхів від кандид із 118 хворих спостерігалась в 79 осіб (66,9 %). Це підтверджувало, що інфікування кандидами НДШ хворих із загостренням ХНЗЛ у більшості випадків було вторинним процесом, який залежав від наявності запального процесу (бактеріального, алергічного). У 22 хворих (18,6 %) кандиди не зникали і залишались у високому титрі, а в невеликої частки (17 хворих, або 14,4 %) вони з‘являлись після лікування, що, певно, було обумовлене впливом застосованих ліків, які могли стимулювати розмноження кандид. Ознаки кандидозу НДШ (рясне виділення негнійного харкотиння, стійко високий титр Candida 103 Од/мл і вище у харкотинні, неповній зворотний розвиток гострих обструктивних бронхіальних порушень) були визначені нами після проведення базисного лікування в 14 хворих на ХНЗЛ (11,8 %), що було показанням для призначення протикандидозних ліків (флуконазолу). Це сприяло зникненню кандид з НДШ у 13 хворих (92,8 ± 7,5) % з більш повним відновленням бронхіальної прохідності. При спостереженні за цими хворими протягом від 10 до 16 місяців було встановлене подовження тривалості клінічної ремісії на 2,2 місяці – з (4,2 ± 0,6) місяців до (6,4 ± 0,5) місяців, р0,05).
При аналізі динаміці інфікованості пневмоцистами під впливом базисного лікування у 173 хворих на ХНЗЛ (серед них 123 хворих на ХОЗЛ, 31 хворий на БА, 19 хворих на ХБ) встановлено, що у 57 пацієнтів початково спостерігалось багато пневмоцист у НДШ (>200 Од/мл харкотиння). Зменшення кількості пневмоцист після лікування було встановлено у більшості з них – 38 осіб (66,7 %). Для визначення причин цього процесу всі хворі були розділені на 3 групи: 1 групу склали 116 хворих на ХНЗЛ з відсутністю або стійко низькою інфікованістю НДШ пневмоцистами (200 Од/мл) і суттєвим зменшенням їх кількості у динаміці (200 Од/мл) як до, так і після курсу базисного лікування. Характерними рисами хворих 1 групи були (табл. 3): більш молодий вік, менш тяжкі функціональні порушення легень (найвищий ОФВ1), виділення слизового харкотиння з невеликою кількістю штамів бактерій, помірне пригнічення ПФ моноцитів крові.
Таблиця 3
Клінічні параметри хворих на ХНЗЛ у залежності від інтенсивності та стійкості інфікованості нижніх дихальних шляхів пневмоцистами (M ± m), (n = 173)
Примітки:
1. Р1,2 – рівень вірогідності різниці показників 1 і 2 груп.
2. Р2,3 – рівень вірогідності різниці показників 2 і 3 груп.
3. Р1,3 – рівень вірогідності різниці показників 1 і 3 груп.
Для хворих 3 групи був характерним старший вік, виразне зниження ОФВ1, наявність гнійного харкотиння з великим бактеріальним навантаженням НДШ, більш виразні зміни у стані імунної системи (високий рівень Ig А крові, зниження ПФ моноцитів крові). Хворі 2 групи, як і хворі 1 групи, були більш молодшими, без виразного зниження ОФВ1 та пригнічення ПФ моноцитів. Але наявність гнійного харкотиння з великою кількістю штамів бактерій, а також високий рівень сироваткового Ig А – наближали їх до 3 групи хворих. Велика тривалість загострення ХНЗЛ (більше 2 місяців) у хворих 2 групи свідчила про зростання інфікованості пневмоцистами при відсутності ефективного лікування. Отже, інфікування пневмоцистами спостерігалось паралельно зі збільшенням бактеріальної інфікованості НДШ на тлі інтенсивних запальних реакцій (зростання Ig А) та пригнічення фагоцитарної ланки імунітету (ПФ моноцитів крові).
З метою санації від пневмоцист хворих на ХНЗЛ була застосована лікарська форма людського лейкоцитарного рекомбінантного б-2в-інтерферону, який активізує головні ланки фагоцитарної активності. Інгаляційне та ін`єкційне введення б-2в-інтерферону 28 хворим на ХБ та ХОЗЛ з інфікованістю НДШ пневмоцистами сприяло активації фагоцитів крові: збільшилась відносна кількість моноцитів – з (2,4 ± 0,5) % до (5,0 ± 0,8) %, р0,05, у донорів – (49,2 ± 3,3) %. При цьому спостерігалась повна санація від пневмоцист у 19 осіб (67,9 %) основної групи та у 9 (28,1 %) хворих контрольної, р
Для зменшення тривалих запальних процесів в НДШ (як фактору інфікованості мікроміцетами) нами запропоноване застосування суміші лікарських засобів із антиоксидантними властивостями – природного фосфатидилхоліну та аскорбінової кислоти (АК), з метою посилення їх дії за рахунок сполучення ліпофільних та гідрофільних властивостей, а також утворення ліпосом, які сприяють більш тривалому знаходженню та подовженню ефекту дії в легеневій тканині. Вірогідне зниження в напрямку нормалізації рівня СОД у хворих основної групи – з (17,8 ± 3,7) од. акт./мл до (10,7 ± 2,2) од. акт./мл, р
Позитивна клінічна дія інгаляцій суміші ФХЛ з АК підтверджувалась впливом на легеневу гемодинаміку з вірогідним збільшенням відносного об'ємного пульсу, що спостерігалось лише у хворих основної групи – з (3,0 ± 0,4) % до (4,5 ± 0,5) %, р
Таким чином, встановлені значущі функціональні та імунологічні порушення при інфікованості НДШ хворих мікроміцетами та пневмоцистами, що дозволило розробити нові ефективні терапевтичні методи.
ВИСНОВКИ У дисертації наведено нове вирішення важливої наукової проблеми – оптимізація лікування хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень на основі виявлення інфікованості нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами та встановлення їх патогенетичної ролі у перебігу захворювання.
1. Інфікованість нижніх дихальних шляхів мікроміцетами визначається в більшості хворих із загостренням ХНЗЛ (у 56,0 %). Найбільше вона виражена у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (у 69,0 %, р
2. Інфікованість нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ кандидами виникає при використанні інгаляційних кортикостероїдних засобів (у 42,9-43,7 % хворих), великої кількості системних антибіотиків – (2,8 ± 0,4) видів, пов'язана з виділенням гнійного харкотиння (у 71,4-78,2 % хворих), інфікованістю умовнопатогенними бактеріями (53,1 % хворих) та надмірною кисеньзалежною активацією фагоцитів [НСТ-тест нейтрофілів – (70,8 ± 1,8) % та моноцитів крові – (32,1 ± 2,4) %, альвеолярних макрофагів – (75,3 ± 3,6) % при хронічному обструктивному захворюванні легень], що свідчить про зв'язок кандид з інтенсивними запальними процесами, супроводжується зниженням легеневої функції [ОФВ1 – (52,0 ± 0,3) % в ремісії хронічного обструктивного захворювання легень] і віддзеркалює їх негативний вплив на перебіг ХНЗЛ.
3. Інфікованість нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ пліснявими мікроміцетами спостерігається при використанні інгаляційних кортикостероїдних препаратів (у 64,1 % хворих), великій тривалості загострення [(3,5 ± 0,8) місяців при хронічному обструктивному захворюванні легень], ускладнюється виділенням гнійного харкотиння у 89,7 % хворих, яке містить грамнегативні бактерії у 51,3 % та пневмоцисти у 97,4 %, на тлі виразних і стійких змін у стані імунної системи [зменшення в крові вмісту Т-лімфоцитів, дисфункція В-клітин, зниження поглинальної здатності нейтрофілів крові до (38,7 ± 3,0) %], і характеризується підтриманням тривалих запальних реакцій (в фазі ремісії – зсув лейкоцитарної формули вліво, надмірна активація кисеньзалежного метаболізму нейтрофілів крові до (73,9 ± 2,3) % в НСТ-тесті], що супроводжується значними порушеннями легеневої функції [ОФВ1 – (47,2 ± 1,8) % в ремісії хронічного обструктивного захворювання легень] і свідчить про негативний вплив пліснявих мікроміцетів на перебіг ХНЗЛ.
продолжение
--PAGE_BREAK--4. Інфікування нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ мікроміцетами є вторинним процесом, який пов'язаний з інфікованістю умовнопатогенними бактеріями (у 49,1 % хворих), зокрема – грам-негативними (у 29,3 % хворих). Особливістю інфікованості пліснявими мікроміцетами є одночасна наявність бактерій і кандид (у 44,6 % випадків).
5. Структурним підґрунтям для фунгальної інвазії є наявність анатомічних порушень у легенях (порожнин, деформацій бронхів, ділянок пневмофіброзу – в 79,4 % випадків), значна тривалість запального процесу у бронхолегеневій тканині – (3,7 ± 1,0) років.
6. Інфікованість пліснявими мікроміцетами нижніх дихальних шляхів хворих із загостренням ХНЗЛ сприяє зростанню частоти визначення середніх та високих рівнів протиаспергильозних Ig E з 15,4 % у фазі загострення до 53,8 % у фазі ремісії; інфікованість дріжджоподібними мікроміцетами сприяє тривалому збереженню протикандидозних сироваткових Ig E на рівні 48,0 % обстежених.
7. Інфікування пневмоцистами нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ здійснюється при несприятливих умовах зовнішнього та внутрішнього середовища (холодозалежність, вплив професійної шкідливості, алергізації організму); супроводжується інтенсивною бактеріальною інфікованістю нижніх дихальних шляхів [(1,88 ± 0,33) штамів бактерій у харкотинні]. Кількість пневмоцист корелює з давністю останнього загострення (r = -0,28 ± 0,07), пов’язана зі станом функціональної недостатності альвеолярних макрофагів [пригніченням їх поглинальної активності (r = -0,28 ± 0,09) та життєздатності (r = -0,28 ± 0,12)], а також підвищеною кількістю клітин крові у фазі ремісії: Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій [CD3+ (r = 0,59 ± 0,09), CD4+ (r = 0,69 ± 0,07), CD8+-лімфоцитів (r = 0,50 ± 0,10)], фагоцитів [моноцитів (r = 0,63 ± 0,07), нейтрофілів (r = 0,40 ± 0,07)], – що відображає підтримання пневмоцистами тривалих запальних реакцій та їх вплив на несприятливий перебіг ХНЗЛ, який підтверджується наявністю кореляційного зв’язку їх кількості з падінням легеневої функції (ОФВ1: r = -0,34 ± 0,05).
8. Базисне комплексне лікування загострення ХНЗЛ із використанням за показаннями системних антибіотиків і/або системних кортикостероїдних ліків веде до зникнення кандид у нижніх дихальних шляхах 66,9 % хворих, пліснявих мікроміцетів – у 28,3 % хворих, суттєвого зменшення кількості пневмоцист у 66,7 % хворих, що обумовлено зменшенням запального процесу та бактеріальної інфікованості як умов для розмноження мікроміцетів.
9. При стійкій інфікованості нижніх дихальних шляхів хворих на ХНЗЛ Candida (103 Од і вище в 1 мл харкотиння) на фоні незадовільної клінічної динаміки – з рясним виділенням негнійного харкотиння, недостатнім поновленням обструктивних бронхіальних порушень через 7-10 діб після початку базисного комплексного лікування – показано призначення протикандидозної терапії, що сприяє подовженню клінічної ремісії ХНЗЛ на 2,2 місяці.
10. Застосування курсу інгаляцій суміші природного фосфатидилхоліну й аскорбінової кислоти (лікарських засобів з антиоксидантними властивостями) на тлі закінчення курсу базисного лікування загострення ХНЗЛ призводить до зменшення інтенсивності запалення шляхом зниження активності вільнорадикальних процесів (з нормалізацією рівня активності антирадикального ферменту супероксиддисмутази в еритроцитах крові), з покращанням легеневого кровообігу (збільшенням відносного легеневого об'ємного пульсу), полегшенням виділення харкотиння, впливом на імунну систему (нормалізацією рівню сироваткових ЦІК), – і супроводжується зменшенням на 29,4 % інфікованості нижніх дихальних шляхів мікрофлорою, включаючи мікроміцети, що сприяє зниженню на 26,5 % частоти загострень у хворих.
11. Курс інгаляційного та ін`єкційного лікування б-2в-інтерфероном хворих на тлі базисної комплексної терапії загострення ХНЗЛ приводить до повного зникнення пневмоцист у дихальних шляхах у 67,9 % осіб внаслідок впливу на фагоцитарну ланку імунної системи (з нормалізацією відносної кількості моноцитів, активацією поглинальної здатності нейтрофілів) і сприяє подовженню клінічної ремісії захворювання додатково у 26,8 % хворих.
Практичні рекомендації 1. Інфікованість мікроміцетами і пневмоцистами нижніх дихальних шляхів у хворих на ХНЗЛ є негативним фактором, який викликає посилення місцевих запальних процесів, гальмує зворотній розвиток запалення, здійснює додаткову алергізуючу дію, посилює розлади в імунній системі.
2. У групу ризику зі стійкої інфікованості мікроміцетами і пневмоцистами нижніх дихальних шляхів можливо включити хворих на ХНЗЛ:
– більш старшого віку, з великою давністю захворювання (більше 5-8 років);
– з наявністю хронічного обструктивного захворювання легень;
– з виразними порушеннями легеневої функції (зниженням ОФВ1 нижче 55 %);
– з великою тривалістю загострення ХНЗЛ (більше 2,5 місяців);
– які одержали 2-3 антибіотики та більше;
– які постійно одержують інгаляційні кортикостероїдні препарати;
– з виділенням гнійного харкотиння;
– з наявністю грамнегативних бактерій у харкотинні;
– з наявністю анатомічних порушень (порожнин, кістозних утворювань, деформацій бронхів, ділянок пневмофіброзу, гіпоплазії, субателектазів, ателектазів) і деструктивних змін у легенях (з хронічними гнійними процесами тривалістю 2,5 років та більше).
3. Визначення пневмоцист у нижніх дихальних шляхах хворих на ХНЗЛ свідчить про наявність стану функціональної недостатності альвеолярних макрофагів.
4. При визначенні інфікованості мікроміцетами і пневмоцистами нижніх дихальних шляхів у хворих із загостренням ХНЗЛ показано проведення базисного комплексного лікування з використанням за показаннями системних антибіотиків і/або системних кортикостероїдних ліків, яке призводить до зникнення кандид – у 66,9 % хворих, пліснявих грибків – у 28,3 %, зменшення інфікованості пневмоцистами у 66,7 %.
5. Показанням для протикандидозної терапії у хворих на ХНЗЛ є незадовільна клінічна динаміка (з недостатнім поновленням бронхіальних порушень, рясним виділенням негнійного харкотиння) з наявністю Candida у харкотинні (103 Од/мл і вище) через 7-10 діб після початку базисного лікування. Рекомендується призначати ентерально курс флуконазолу: у перший день 300 мг/добу, потім до 2 тижнів – 150 мг/добу.
6. Інфікованість нижніх дихальних шляхів мікроміцетами є показанням для проведення курсу інгаляцій суміші 500 мг природного фосфатидилхоліну (Ліпіну) і 2 мл 10 % водяного розчину аскорбінової кислоти 1 раз у день протягом 5 днів у фазі згасаючого загострення ХНЗЛ на тлі закінчення курсу базисного комплексного лікування.
7. Інфікованість нижніх дихальних шляхів пневмоцистами є показанням для застосування лікарської форми людського лейкоцитарного рекомбінантного б-2в-інтерферону (Лаферону), який використовується при ліквідації гострих запальних явищ на тлі курсу базисного лікування щоденно протягом 5 днів 1 раз у день інгаляційно по 100 тис. МО на 5 мл дистильованої води й одночасно внутрішньом'язово в разовій дозі 1 млн. МО 1 раз на добу в перший та восьмий день курсу лікування.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Фещенко Ю.И., Рекалова Е.М., Бегоулева Ж.Б. Особенности течения хронического бронхита у лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Укр. пульмонол. журн. – 1996. – № 2. – С. 26-30. Автор: ідея, клінічні дослідження, аналіз та обробка результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко – консультативна допомога; Ж.Б. Бегоулева – редакція статті.
2. Пневмоцистоз и его диагностика / И.М. Локтева, А.В. Сопиль, Е.М. Рекалова, А.Д. Вовк, С.Н. Антоняк, Ж.Б. Бегоулева, А.Д. Тимченко // Лабор. диагностика. – 1999. – № 4 (10). – С. 33-35. Автор: відбір, клінічне обстеження хворих, редакція статті; И.М. Локтева – ідея, проведення лабораторних досліджень, написання статті; А.В. Сопиль – лабораторні дослідження, А.Д. Вовк, А.Д. Тимченко – консультативна допомога; С.Н. Антоняк – відбір хворих; Ж.Б. Бегоулева – редакція статті.
3. Фещенко Ю.И., Рекалова Е.М., Бегоулева Ж.Б. Хронический бронхит в современной экологической ситуации // Актуальні питання морської медицини. Нові діагностичні мед. технології: Матер. наук.-практ. конф., Одеса, 1999. – № 3. – С. 5-7. Автор: відбір хворих, клінічні дослідження, написання роботи; Ю.И. Фещенко – консультативна допомога, ідея; Ж.Б. Бегоулева – редакція статті.
4. Изменение иммунологической реактивности под влиянием Чернобыльской катастрофы у больных хроническим бронхитом и здоровых жителей Киева (15 лет наблюдения) / Ю.И. Фещенко, Е.М. Рекалова, Е.Ф. Чернушенко. Л.П. Кадан, И.Ф. Круглова, Ж.Б. Бегоулева, Е.А. Подгайная, А.С. Фирсова, Г.Г. Симоненко // Укр. мед. Часопис. – 1999. – № 4. – С. 116-118. Автор: ідея дослідження, відбір і клінічне обстеження хворих, аналіз результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко, Е.Ф. Чернушенко – консультативна допомога; Л.П. Кадан, И.Ф. Круглова, Е.А. Подгайная, А.С. Фирсова – лабораторні дослідження, редакція статті; Ж.Б. Бегоулева – аналіз даних; Г.Г. Симоненко – відбір хворих, клінічні дослідження.
5. Использование ингаляций смеси липина с аскорбиновой кислотой при лечении больных хроническим бронхитом / Ю.И. Фещенко, Е.М. Рекалова, Ж.Б. Бегоулева, В.И. Коржов, В.М. Жадан, О.А. Арсенюк // Укр. пульмонол. журн. – 1999. – № 3. – С. 7-9. Автор: ідея, відбір хворих, клінічні дослідження, аналіз результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко, В.И. Коржов – консультативна допомога; Ж.Б. Бегоулева – аналіз даних; В.М. Жадан, О.А. Арсенюк – біохімічні дослідження.
6. Варианты нарушений иммунного статуса у больных хроническим бронхитом / Е.Ф. Чернушенко, Ю.И. Фещенко, И.Ф. Круглова, Л.П. Кадан, Е.М. Рекалова, И.В. Найда, А.С. Фирсова // Укр. пульмонол. журн. – 2000. – № 1. – С. 12-15. Автор: відбір хворих, їх клінічне обстеження, редакція статті; Е.Ф. Чернушенко, Ю.И. Фещенко – консультативна допомога; И.Ф. Круглова – ідея, проведення лабораторних досліджень, написання статті; Л.П. Кадан, И.В. Найда, А.С. Фирсова – проведення імунологічних досліджень.
7. Пневмоцистоз у взрослых с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (Сообщение 1) / Е.М. Рекалова, Ю.И. Фещенко, И.М. Локтева, Ж.Б. Бегоулева, Т.Б. Рагузина // Укр. пульмонол. журн. – 2001. – № 4. – С. 36-38. Автор: ідея, відбір хвори, проведення клінічних досліджень, аналіз результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко – консультативна допомога; И.М. Локтева – ідея, проведення лабораторних досліджень; Ж.Б. Бегоулева, Т.Б. Рагузина – аналіз літературних джерел.
8. Рекалова Е.М. Пневмоцистоз в пульмонологии (обзор литературы) // Укр. пульмонол. журн. – 2001. – № 2. – С. 58-64.
9. Особенности иммунологической реактивности у взрослых с пневмоцистозом на фоне хронических неспецифических заболеваний легких (Сообщение 2) // Е.М. Рекалова, Ю.И. Фещенко, Е.Ф. Чернушенко, И.М. Локтева, Е.А. Подгайная, С.Г. Ясырь, Ж.Б. Бегоулева, Л.В. Арефьева / Укр. пульмонол. журн. – 2002. – № 4. – С. 42-45. Автор: ідея, проведення клінічних досліджень, аналіз результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко, Е.Ф. Чернушенко – консультативна допомога; И.М. Локтева – лабораторні дослідження, аналіз матеріалу; Е.А. Подгайная, С.Г. Ясырь – лабораторні дослідження; Ж.Б. Бегоулева, Л.В. Арефьева – редакція статті.
10. Рекалова Е.М. Условно-патогенная микрофлора при неспецифических заболеваниях легких (обзор литературы) // Укр. пульмонол. журн. – 2003 – № 3. – С. 65-69.
11. Пневмоцистоз як внутрішньолікарняна інфекція і заходи щодо його профілактики // Ю.І. Фещенко, І.М. Локтєва, С.М. Ніколаєнко, О.М. Рекалова, О.В. Мурашко, Г.В. Сопіль / Укр. пульмонол. журн. – 2004. – № 2. – С. 26-28. Автор: відбір, клінічне обстеження хворих, редакція статті; Ю.І. Фещенко –консультативна допомога; І.М. Локтева – ідея дослідження, проведення лабораторних досліджень, обробка матеріалу, написання статті; С.М. Ніколаєнко, О.В. Мурашко, Г.В. Сопіль – лабораторні дослідження.
12. Подходы к лабораторным исследованиям при пневмоцистозе // И.М. Локтева, Е.М. Рекалова, С.Н. Николаенко, Е.В. Мурашко, А.В. Сопиль / Лабор. диагностика. – 2004. – № 3. – С. 43-47. Автор: відбір хворих, клінічне обстеження, редакція статті; И.М. Локтева – ідея, проведення лабораторних досліджень, обробка матеріалу, написання статті; С.Н. Николаенко, Е.В. Мурашко, А.В. Сопиль – лабораторні дослідження.
13. Інтенсивність поглинання нативних та опсонізованих мікобактерій фагоцитуючими клітинами in vitro у хворих на туберкульоз та хронічні неспецифічні захворювання легень // І.Ф. Ільїнська, О.М. Рекалова, Л.В. Ареф’єва, Ю.О. Матвієнко / Укр. пульмонол. журн. – 2004. – № 4. – С. 42–47. Автор: відбір хворих, клінічне обстеження, редакція статті; І.Ф. Ільїнська – ідея, лабораторні дослідження, обробка даних, написання статті; Л.В. Ареф‘єва – редакція статті; Ю.О. Матвієнко – лабораторні дослідження.
14. Рекалова Е.М. Взаимосвязь микрофлоры дыхательных путей с клиническими особенностями хронического обструктивного заболевания легких / Укр. пульмонол. журн. – 2005. – № 3. – С. 23-26.
15. Рекалова Е.М. Микромицеты у больных неспецифическими заболеваниями легких и показания к противогрибковой терапии / Сімейна медицина. – 2005. – № 2. – С. 38-43.
16. Рекалова Е.М. Особенности пневмоцистной инфекции у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / Укр. хіміотерапевт. журн. – 2005. – № 1 –2. – С. 39-44.
17. Стан фагоцитарної ланки системного та місцевого імунітету хворих на хронічні обструктивні захворювання легень з різним типом мікроміцетів, виділених з нижніх дихальних шляхів // І.Ф. Ільїнська, О.М. Рекалова, А.С. Фірсова, В.М. Петішкіна / Укр. пульмонол. журн. – 2005. – № 4. – С. 55-58. Автор: відбір хворих, редакція статті, статистична обробка; І.Ф. Ільїнська – ідея, лабораторні дослідження, аналіз даних, написання статті; А.С. Фірсова, В.М. Петішкіна – імунологічні дослідження.
18. Хронічні бронхолегеневі захворювання в осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи (20 років досліджень) // Фещенко Ю.І., Сушко В.О., Рекалова О.М., Чернушенко К.Ф. / Журн. АМН України. – 2006. – Т. 12, № 1. –С. 134-147. Автор: ідея статті, клінічні дослідження, аналіз результатів, написання статті; Ю.І. Фещенко, К.Ф. Чернушенко – консультативна допомога, організація досліджень; В.О. Сушко – ідея та організація досліджень, аналіз результатів, написання статті.
19. Фещенко Ю.И., Рекалова О.М., Кузовкова С.Д. Морфологические предпосылки для фунгальной инвазии в легкие и ее влияние на течение неспецифических заболеваний легких у больных // Укр. пульмонол. журн. – 2007. – № 2. – С. 17-21. Автор: ідея, відбір хворих, аналіз результатів, написання роботи; Ю.И. Фещенко – консультативна допомога; Кузовкова С.Д. – морфологічні дослідження, редакція статті.
20. Апоптоз нейтрофілоцитів та його роль в патогенезі запальних процесів в легенях туберкульозного та неспецифічного генезу / І.Ф. Ільїнська, О.М. Рекалова, Л.В. Ареф‘єва, О.В. Гриценко, О.М. Зубрійчук // Укр. пульмонол. журн. – 2007. – № 2. – С. 32-38. Автору належить: відбір хворих та їх клінічне обстеження, редакція статті; І.Ф. Ільїнській – ідея дослідження, проведення лабораторних досліджень, написання статті; О.В. Гриценко, О.М. Зубрійчук – проведення імунологічних досліджень; Л.В. Ареф‘євій – редакція статті.
21. Пат. 30912А Україна. МПК6 А 61 К 31/00, А 61 K 31/375, А 61 K 31/66. Спосіб терапії хворих на хронічний обструктивний бронхіт / Ю. І. Фещенко, О. М. Рекалова, Ж. Б. Бегоулєва, В. І. Коржов, В. М. Жадан, О. А. Арсенюк (Україна). – № 98063181; Заявлено 18.06.98. Опубл. 15.12.2000, Бюл. № 7 (ІІ). –С. 1.64. Автор: ідея досліджень, відбір і ведення хворих, аналіз та математична обробка результатів, написання роботи; Ю.І. Фещенко, В.И. Коржов – консультативна допомога, організація досліджень; Ж.Б. Бегоулева – аналіз даних; В.М. Жадан, О.А. Арсенюк – проведення біохімічних досліджень.
продолжение
--PAGE_BREAK--