БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕФЕРАТ
На тему:
«Системная красная волчанка, воскулиты и склероз»
МИНСК, 2008
Системная красная волчанка
Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) - группа сравнительно редких болезней, объединенных общностью патогенеза, патоморфологии, клиники.
ТЕРМИНОЛОГИЯ
Klemperer (1941) - коллагенозы
«Не знаешь диагноз - ставь коллагеноз»
ВОЗ (1966) - ДБСТ - диффузные болезни соединительной ткани
МКБ 10 - СЗСТ
Функции соединительной ткани:
- собственно механическая
- пластическая
- трофическая
- защитная - фагоцитоз и выработка АТ
СЗСТ
1. СКВ
2. Системный склероз
3. Полимиозит (дерматомиозит)
4. Болезнь Шегрена (первичный синдром Шегрена)
5. Диффузный эозинофильный фасциит (ДЭФ)
3 дня 1000 мг метилпреднизолона, во 2ой день в другой капельнице 1000 мг циклофосфана, затем 3 дня ГКС перорально.
3. НПВС - суставной или мышечный синдром
4. АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ препараты - иммуносупрессирующее действие
Гидроксихлоропвин (делагил 250 мг, плаквенил 200 мг) 1 таблетка после ужина, особенно при кожных поражениях, используется при предположительном и вероятном диагнозе
5. ГЕПАРИН-КУРАНТИЛОВАЯ СХЕМА
При поражении почек, нейролюпусе. По 5 000 ЕД гепарина 4 раза в день п/к в живот под контролем АЧТВ (перед каждым введением гепарина). Доза уменьшается в течении 20 дней до полной отмены. Разрешается удлинять время свёртывания крови до 15-20 мин. Курантил (дипиридамол) параллельно в таблетках в дозе 150-300 мг/сутки, 6-8 недель. Схема повторяется 2-4 раза в год.
III. Симптоматическая терапия
Противопоказано:
*физиотерапевтическое лечение
*санаторно-курортное лечение
МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ
Варианты:
§ гемосорбция
§ плазмосорбция
§ иммуносорбция
§ криоплазмаферез
Показания:
Ш диссеминированные кожные высыпания
Ш поливалентная аллергия
Ш необходимость снижения доз ГКС при развитии осложнений
Ш резистентность к предшествовавшей терапии
Ш высокая активность процесса
ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ
v Антиидиопатические моноклональные АТ
v Анти CD4+ + АТ (анти-Т-хелперы)
v Рекомбинантный ИФ альфа и гамма ежедневно в течение 3 недель, затем 2 раза в неделю 2 месяца, особое показание - присоединение вирусной или бактериальной инфекции
v Внутривенные иммуноглобулины
v FK 506 (такролимус)
ИЗУЧАЕМЫЕ МЕТОДЫ
ь Антитуморнекротический фактор
ь Анти ICAM (моноклональные АТ к внутриклеточным молекулам I)
ь Антагонисты рецепторов цитокинов
ь Использование стволовой клетки
Системные васкулиты
Системные васкулиты - группа гетерогенных редких заболеваний, преимущественно иммунного генеза, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов (артерий и вен разного калибра, лимфатических сосудов, всех путей микроциркуляции) со вторичным вовлечением в процесс органов и систем.
СВ:
*первичные
*вторичные
· К собственно СВ относят заболевания, при которых первично поражается сосудистая стенка. Орган-мишень - эндотелий сосудов
· Первое описание в 1863 году узелкового полиартериита дали Kussmaul end Maier
· СВ остаются «белым пятном» современной медицины, большинство синдромов описаны в 20 веке
· Проблема гипо- и гипердиагностики (диагностируем то, что знаем)
· СВ в большинстве - это тяжёлые заболевания. От 30 до 40% пациентов погибают в первые 5 лет
Зоны кровообращения
· Сосуды котла - аорта и её крупные ветви к голове, шее, конечночтям, имеют в стенке эластическую мембрану
· Зона сопротивления -висцеральные артерии - сосуды, определяющие давление, не имеют своего кровотока (vasa vasorum) и не способны растягиваться, не имеют эласт.мембраны
· Зона микроциркуляции - капилляры, артериолы, венулы
· Сосуды ёмкости - собирательные вены
КЛАССИФИКАЦИЯ
Морфологическая классификация В
Размер сосуда |
Васкулит |
|
Крупные |
Аортоартериит Такаясу Темпоральный артериит Хортона |
|
Средние |
Узелковый полиартериит Болезнь Кавасаки |
|
Мелкие |
Микроскопический полиангиит Гранулематоз Вегенера С-м Черджа-Стросс Геморрагический васкулит |
!!!NB При любом васкулите поражаются сосуды разного калибра
Клиническая классификация В
(Fauci, 1991)
Системный некротизирующий В
* Узелковый полиартериит
* С-м Черджа-Стросс
* Микроскопический полиангиит
* Гранулематоз Вегенера
Гигантоклеточные В
* Темпоральный артериит Хортона
* Аортоартериит Такаясу
Гиперэргические В
*Вызванные экзогенными причинами
Вторичные В
Экзогенные АГ
- Микробные
-бактерии
-вирусы
-простейшие
- Немикробные
-гетерологичные белки
-ЛС
-химические вещества (в том числе пищевые добавки)
-опухолевые АГ (?)
Аутологичные АГ (эндо)
- Ig G
-РФ
-криоглобулины
- Антинуклеарные АТ
- др
ЭТИОЛОГИЯ СВ
Ш Доказана роль вируса гепатита В в возникновении классического узелкового полиартериита и неспецифического аортоартериита
??? Вирусы гепатита С, Эпштейна-Барр, иммунодефицита человека, парвовирусы
Ш Лекарственные и пищевые аллергены (с-м Черджа-Стросс, геморрагический васкулит)
Ш Способствующие факторы:
· переохлаждение
· инсоляция
· химические вещества
Ш Генетическая предрасположенность
ПАТОГЕНЕЗ
1) Иммунные механизмы развития васкулитов
§ аллергический ангиит
§ антителоопосредованные васкулиты
§ ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические АТ)-ассоциированные - гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, с-м Черджа-Стросс
§ иммунокомплексные В - узелковый полиартериит, геморрагический васкулит
§ В, ассоциированные с Т-клеточноопосредованной гиперчувствительностью
2) Нарушения калликреин-кининовой системы
3) Нарушения системы эйкозаноидов: простагландины, простациклины, тромбоксан
4) Нарушения коагуляционного гомеостаза и тромбоцитарно-сосудистого взаимодействия
ДИАГНОСТИКА
Методы исследования при васкулитах
Лабораторные
1. Общие (скрининг)
q ОАК (в норме при б.Такаясу, воспалительные изменения при других СВ)
q ОАМ
q БАК ( СРБ, мочевина, креатинин, печёночные ферменты)
q Маркёры гепатита В и С
q Анализ кала на скрытую кровь
2. Исследования, направленные на выяснение типа В
q Посевы крови
q Исследование цереброспинальной жидкости
q РФ, АФЛ-АТ, ANA, ANCA, С3, С4, СН50, криоглобулины, АТ к инфекционным агентам, КФК, протеинограмма
Инструментальные
ь Рентгенография органов грудной клетки
ь Эхо-КГ
ь УЗИ-допплерография сосудов
ь Рентгенография или КТ придаточных пазух носа
ь Электромиография
ь Исследование нерной проводимости
ь КТ ГМ - малоинформативна
ь ЯМР ГМ - предпочтительнее,чувствительный, но неспецифический тест, может быть в норме. Выявляет нарушение кровотока в больших сосудах, утолщения менингеальной оболочки или инфаркты головного мозга
ь Ангиография
ь Биопсия (кожа, мышцы, почки, лёгкие, височная артерия, бедренный нерв)
Состояния, которые могут имитировать CВ
ЛС
- кокаин
- амфетамин
- антибиотики
- производные эрготамина
Инфекции
-СПИД
-инфекционный эндокардит
-сифилис
Злокачественные опухоли
-лимфомы
-лейкемия
Миксома сердца
Холестероловые эмболы
АФЛС ( антифосфолипидный синдром)
Схема диагностики В
1. Предположить наличие васкулита
2. Исключить сходные по клинической картине заболевания
3. определить распространённость и степень поражения
4. Подтвердить диагноз данными инструментальной и лабораторной диагностики
Клинические признаки, которые позволяют заподозрить диагноз «В»
· Мультисистемное поражение
· Лихорадка неясного генеза или неподдающиеся иному объяснению конституциональные симптомы: усиленное выпадение волос, потеря массы тела, изменения кожи и ногтей
· Симптомы ишемии, особенно у пациентов молодого возраста
· Множественные мононевриты
· Подозрительное поражение кожи (пальпируемая пурпура, сетчатое ливедо, некротические изменения кожи, экхимозы и высыпания по типу крапивницы, но не исчезающие в течение 24 часов)
Ангиографические признаки В
o Неравномерное снижение кровотока и участки сужения просвета сосуда
o С-м «чёток» - микроаневризмы
Гистологические признаки В
· Инфильтрация сосудистой стенки нейтрофилами, мононуклеарами и/или гигантскими клетками
· Фибриноидный некроз
· Лейкоцитоклазия (обнаружение «ядерной пыли» вследствие разрушения лейкоцитов)
NB!!! Периваскулярная инфильтрация - неспецифический признак и не относится к диагностическим критериям
Для определения диагноза СВ необходима биопсия или ангиография
ЛЕЧЕНИЕ
Принципы лечения:
1. Выявление и, при возможности, удаление АГ
2. Предупреждение отложения ЦИК в сосудистую стенку (плазмоферез)
3. Подавление воспаления, вызванного ЦИК
4. Моделирование иммунного воспаления
Основные этапы лечения:
1) Индукция ремиссии - короткий курс агрессивной терапии (ЦФ, ГКС, плазмаферез, ВВНГ)
2) Поддержание ремиссии
- длительная (не менее 0.5-2 лет) поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии
- регулируемый контроль эффективности лечения и профилактика осложнений терапии
3) Лечение в период обострений
4) Достижение стойкой ремиссии
- определение степени поражения органов и систем и соответствующая коррекция
- проведение реабилитационных мероприятий
Режим
Избегать переохлаждений, инсоляций, контакта с аллергенами, физических и нервно-психических нагрузок
Диета
Гипоантигенная
Медикаментозная терапия
Неспецифическая иммуносупрессия
* ГКС - практически при всех формах
* цитостатические препараты
- алкилирующие агенты - циклофосфамид
- пуриновые аналоги - азатиоприн
- антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат
- циклоспорин А
* в/в Ig (ВВИГ)
* плазмоферез (узелковый полиартериит, ассоциированный с вирусным гепатитом В; эссенциальный криоглобулинемический В,гранулематоз Вегенера)
* комбинированная терапия (ГКС +ЦФ, включая пульс-терапию при системном некротизирующем В)
Селективная иммунотерапия - моноклональные АТ к мембранным антигенам мононуклеарных клеток и эндотелиоцитам
Противовирусные препараты - при наличии маркёров репликации этих вирусов - препараты ИФ в сочетании с ГКС и/или плазмоферезом
Дезагреганты
- аспирин
- дипиридамол
- тиклопидин
- пентоксифиллин
Гепарин - для коррекции нарушений микроциркуляции
Простациклин - аналог простагландина I2 - ипопростат
Вазопростан - альпростадил, простагландин Е
Периферические вазодилататоры:
- дапсон
- колхицин (подавляет хемотаксис и подвижность нейтрофилов)
Местное лечение (при язвенном поражении кожи) - гипербарическая оксигенация, лазеротерапия
Хирургические методы - при облитерации сосудов
Классификационные критерии АОРТОАРТЕРИИТА ТАКАЯСУ
1. Начало болезни в возрасте ранее 40 лет
2. Перемежающаяся хромота в конечностях
3. Снижение пульса на лучевых артериях
4. Разница АД более 10 мм рт.ст. между руками
5. Шум над подключичными артериями или аортой
6. Изменения артериограммы: окклюзия или сужение аорты или основных ветвей
Необходимо 3 из 6 критериев
Систолический шум выслушиваем:
- 2-ое межреберье справа от грудины
- угол нижней челюсти
- над головкой плеча
- над брюшной аортой
Классификационные критерии ГИГАНТОКЛЕТОЧНОГО (ТЕМПОРАЛЬНОГО) АОРТОАРТЕРИИТА ХОРТОНА
1. Начало болезни в возрасте более 50 лет
2. «Новая» головная боль - ишемический характер, усиливается при разговоре, жевании, глотании
3. Изменения темпоральной артерии (напряжение или снижение пульсации)
4. Ускорение СОЭ более 50 мм/час
5. Изменения при биопсии артерии: мононуклеарный клеточный инфильтрат, гранулематозное воспаление, обычно с многоядерными гигантскими клетками
Необходимо 3 критерия из 5.
Для биопсии необходимо 6-9 мм темпоральной артерии, используется редко
Осложнение заболевания - внезапно развившаяся слепота
Болезнь может сопровождаться ревматической полимиалгией
Диагностические критерии РЕВМАТИЧЕСКОЙ ПОЛИМИАЛГИИ
(Это диагноз исключения)
1. Начало в возрасте старше 50 лет
2. Боли по крайней мере в 2 из следующих областей: плечевой, тазово-поясничной, шее.
3. Двусторонняя локализация боли
4. Преобладание указанной локализации болей во время пика болезни
5. Увеличение СОЭ более 35 мм/час
6. Быстрый эффект при назначении преднизолона в суточной дозе не более 15 мг
Необходимо наличие всех признаков
Не требует пожизненного приёма ГКС , в среднем 0.5-1 год
Классификационные критерии УЗЕЛКОВОГО ПОЛИАРТЕРИИТА
1. Снижение массы тела более 4 кг
2. Livedo reticularis
3. Боль или напряжение в яичках
4. Миалгии, слабость или напряжение в ногах
5. Моно- или полинейропатия - нарушение двигательного компонента
6. Повышение диастолического АД более 90 мм рт.ст.
7. Повышение уровня мочевины или креатинина
8. Наличие вирусного гепатита В
9. Изменения при артериографии - с-м чёток
10. Биопсия: в малых или средних артериях:признаки некротизирующего панартериита - ишемия --> некроз --> склероз
Необходимо 3 из 10 критериев
Возможны «немые» инфаркты миокарда, «немые» язвы ЖКТ, изъязвления тонкого кишечника
Классификационные критерии СИНДРОМА ЧЕРДЖА-СТРОСС
(Аллергический грануломатозный ангиит)
1. Бронхиальная астма
2. эозинофилия более 10%
3. Мононейропатия или полинейропатия
4. Изменения пазух носа
5. Биопсия: экстраваскулярная эозинофилия
Необходимо 4 из 5 критериев
Классификационные критерии ГРАНУЛЕМАТОЗА ВЕГЕНЕРА
1. Воспаление слизистой носа или рта (язвы с кровянистым отделяемым)
2. Изменения при рентгенографии органов грудной клетки: узлы, фиксированные инфильтраты, полости
3. Мочевой осадок (более 5 эритроцитов в поле зрения или эритроцитарные цилиндры)
4. Гранулематозное воспаление при биопсии (в стенке артерии или артериолы, периваскулярно или экстравазально)
Необходимо 2 из 4 критериев
Классификационные критерии ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ШЕНЛЕНА - ГЕНОХА
1. Высыпания по типу пурпуры
2. Начало болезни в возрасте ранее 20 лет
3. Кишечный синдром (боль в животе после еды; или ишемия кишечника обычно с выделением крови с калом)
4. Биопсия: гранулоциты в стенке артериол или венул
Необходимо 2 из 4 критериев
Международные критерии БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА
1. Рецидивирующее изъязвление полости рта (малые и/или большие афты, герпетиформные изъязвления, рецидивирующие не менее 3 раз в течение 12 месяцев)
2. Рецидивирующие язвы гениталий (афтозные или рубцующиеся изъязвления)
3. Поражение глаз (передний или задний увеит, васкулит сетчатки)
4. Поражение кожи (узловатая эритема, псевдофолликулит, папулопустулёзные высыпания)
5. Положительный тест «патергии» - появление стерильной пустулы после укола иглой, оценивают через 24-48 часов
Системный склероз
Системный склероз (системная склеродермия, ССД) - прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани - с преобладанием фиброза и сосудов - по типу облитерирующего эндартериолита (Гусева А.Г., 1993; Seibold J.R., 1993).
МКБ Х: группа СЗСТ (М34 - системный склероз).
Эпидемиология:
• первичная заболеваемость: 0,27-1,2 случая на 100 000 населения;
• М : Ж = 1 : 3-7;
• пик заболеваемости - 30-60 лет.
ЭТИОЛОГИЯ
Пока не установлена.
Обсуждается участие следующих факторов:
• генетическая предрасположенность:
HLA А9, В8, В35, DR1 DR3, DR5, DR11 и др.; варьируется в разных популяциях;
семейные случаи ССД и близких заболеваний;
повышение иммунных и других сдвигов у здоровых родственников;
• неблагоприятные экзо- и эндогенные факторы (триггеры):
инфекционные (бактериальные, вирусные и др.);
химические (длительный контакт с бензином, полихлорвинилом, кремниевой пылью, прием некоторых лекарств (блеомицина), прием L-триптофан-содержащих продуктов и добавок);
стрессы (в т.ч. аборт, климакс);
травматизация;
вибрация;
охлаждение и др.;
нарушение регуляторных (нейроэндокринных) функций.
ПАТОГЕНЕЗ
Изменения со стороны иммунной системы:
• специфичные аутоантитела (имеют важное диагностическое значение):
антинуклеазные;
антинуклеолярные;
антицентромерные (АЦА);
антитопоизомеразные (АТА) или анти-СКЛ 70;
к РМ-Scl полимеразе;
• антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА);
• циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК);
• активация лимфоцитов;
• дисбаланс CD4+ и CD8+ (первых меньше);
• дисбаланс Т- и В-лимфоцитов.
СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА
КЛИНИКА ССД
КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ССД
Основные проявления |
Признаки |
|
Поражение: |
||
> кожи |
плотный отек, индурация, атрофия; гиперпигментация, участки депигментации (витилиго); очаговое поражение |
|
> сосудов |
синдром Рейно (I стадия - спазм артериол, II стадия - венозный стаз, III стадия - артериальная гиперемия), сосудисто-трофические изменения; дигитальные язвочки / рубчики; некрозы; телеангиэктазии |
|
> опорно-двигательного аппарата |
артралгия, артрит, фиброзная контрактура; миалгия, миозит, атрофия мышц; кальциноз, остеолиз (рассасываются ногти, фаланги пальцев) |
|
> пищеварительного тракта |
дисфагия (но пьют хорошо), дилятация пищевода, сужение его в нижней трети, ослабление перистальтики, рефлюкс-эзофагит, иногда - язвы, стриктуры пищевода; дуоденит, саккуляция кишечника, частичная непроходимость, синдром нарушения всасывания |
|
> органов дыхания |
фиброзирующий альвеолит, базальный пневмофиброз (компактный, кистозный); функциональные нарушения по рестриктивному типу, легочная гипертензия; плеврит (чаще адгезивный) |
|
> сердца |
интерстициальный миокардит, кардиофиброз (очаговый, диффузный), ишемия миокарда; нарушения ритма и проводимости; склероз эндокарда, пороки сердца (редко); перикардит (чаще адгезивный) |
|
> почек |
острая склеродермическая нефропатия (склеродермический почечный криз); хроническая нефропатия, включая субклинические формы |
|
> эндокринной и нервной систем |
нарушение функции щитовидной железы (чаще - гипотиреоидизм), реже - половых желез, импотенция, тригеминит, полинейропатия |
|
Общие проявления |
потеря массы тела (на 10 кг и более); лихорадка (чаще субфебрилитет) |
|
Лабораторные |
анти-СКЛ 70 или АТА; АЦА |
|
Изменения при широкопольной капилляроскопии |
дилятация, изменения формы капилляров, аваскулярные поля |
Критерии диагностики (Американская ревматологическая ассоциация):
1. Главный:
• склеродермическое поражение кожи проксимальнее пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов.
2. Малые критерии:
• склеродактилия («птичья лапа» из-за сгибательной контрактуры);
• рубчики на дистальных фалангах пальцев;
• двусторонний базальный фиброз легких.
ССД = главный + 2 малых.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
1. Общий и биохимический анализ крови:
• характерные изменения отсутствуют;
• ± синдром воспаления (повышение СОЭ, СРБ, фибриногена);
• диспротеинемия (повышение б2- и г-глобулинов; иногда может быть повышение общего белка);
• гипохромная анемия;
• ^v лейкоцитов.
2. Общий анализ мочи:
• ± микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия.
3. Иммунологический анализ крови:
• антитела к СКЛ-70, АТ к центромере;
• ± ревматоидный фактор (РФ), антитела к ДНК.
4. Рентгенологическое исследование:
• костей, пищевода, легких.
5. Капилляроскопия.
6. ЭКГ, ЭхоКГ.
ЛЕЧЕНИЕ
А) антифиброзная терапия:
1) D-пеницилламин:
• 125-500 мг внутрь через сутки натощак (учесть, что при аллергии на пенициллин она может проявиться и здесь);
2) ферментные препараты:
• лидаза 64 ЕД подкожно, внутримышечно №10.
Б) нарушение микроциркуляции: профилактика и лечение сосудистых осложнений:
v Блокаторы кальциевых каналов внутрь:
• амлодипин 5-20 мг/сут;
• дилтиазем 120-300 мг/сут;
• нифедипин 10-30 мг 3 раза/сут.
v Симпатомиметики:
• празозин внутрь 1-2 мг 2-3 раза/сут.
v Антагонисты рецепторов АТII:
• лозартан внутрь 25-100 мг/сут.
v Вазодилататоры:
• пентоксифиллин внутрь 400 мг 3 раза/сут.
v Простагландины: при критической ишемии в/в (и в/арт) на протяжении 6-24 часов в течение 2-5 суток:
• алпростатид 0,1-0,4 мг/кг*сут;
• илопрост 0,5-2,0 мг/кг*сут.
В) противовоспалительная терапия:
v ГКС используются:
• в раннюю (отечную) стадию;
• при явных клинических признаках воспалительной активности внутри не менее 15-20 мг/сут.
v Метотрексат:
• внутрь 15 мг/нед.
v Циклоспорин А:
• внутрь 2-3 мг/кг*сут.
v НПВС.
Г) симптоматическая терапия:
• при эзофагите: Н2-блокаторы и блокаторы протонной помпы, регуляторы моторики (церукал) и др.;
• терапия легочной и сердечной недостаточности;
• и др.
ЛИТЕРАТУРА
Морозов А.В. Ревматические болезни, Мн: ВШ, 2008, 566с.
Артюхов А.С. Профилактика системных заболеваний, М: АМК, 2007, 455с.
Остряков Е.К. Ревматические заболевания: диагностика и профилактика, Мн: Полымя, 2007, 505 с.
! |
Как писать рефераты Практические рекомендации по написанию студенческих рефератов. |
! | План реферата Краткий список разделов, отражающий структура и порядок работы над будующим рефератом. |
! | Введение реферата Вводная часть работы, в которой отражается цель и обозначается список задач. |
! | Заключение реферата В заключении подводятся итоги, описывается была ли достигнута поставленная цель, каковы результаты. |
! | Оформление рефератов Методические рекомендации по грамотному оформлению работы по ГОСТ. |
→ | Виды рефератов Какими бывают рефераты по своему назначению и структуре. |