Осуществить вторжение Чингисхан решил через долину реки Или, где располагались богатые города и правил ими хан найманов Кучлук, которого Чингисхан считал своим врагом. С целью завоевания Жетису и разгрома Кучлука Чингисхан послал войско во главе с одним из военноначальником Жебенойном. В 1218 году отряды Жебе вместе с отрядами Койлыка и Алмалыка выступили против Кучлука. При этом монголы разрешали мусульманам публичные богослужения, запрещенные ранее найманами, что способствовало переходу всего оседлого населения на сторону монголов. Кучлук не сумев организовать сопротивление, бежал. Жители Баласагуна открыли ворота монголам, за что город получил название Гобалык ("хороший город"). Перед Чингисханом открылась дорога в пределы Хорезма и Мавереннахра. Хорезм начала 13 века был на вершине своего могущества, он объединял земли собственного Хорезма, Мавереннахра, Ирана, Южного Казахстана. Однако уязвимым местом в государстве было всесилие кипчакской знати, занимавшей ведущие посты в административном и военном аппаратах.
Мать Хорезмшаха Мухамета Теркен Хатум происходила из кипчакского рода и обладала огромным влиянием при дворе. Пользуясь этой поддержкой, она фактически организовала и возглавила оппозицию своего сына. Особенно обострились их отношения перед монгольским нашествием. Теркен даже организовала выступления кипчаков против Хорезмшаха в 1216 году. Это восстание возглавил ее племянник Гаирхан. Кипчаки потерпели поражение, однако, Теркен Хатум не только не позволила наказать Гаирхана, но даже настояла на передачу ему города Отрара.
Встревоженный вестью о победах монголов Хорезмшах Мухамет отправил своих послов в Монголию вслед за ним в Хорезм прибыло ответное посольство с предложениями о мире. Следовавший за посольством торговый караван остановился в Отраре. Гаирхан заподозрил купцов в шпионаже и приказал казнить их. Разгневанный Чингисхан потребовал выдачи Гаирхана, но Хорезмшах, боясь гнева кипчакской знати, отказался. Более того, Мухамет приказал казнить послов, чего монголы простить не могли. Хорезмшах, опасаясь заговора со стороны кипчакских военноначальников, разделил свою армию на несколько частей и гарнизонов, чем фактически обрек ее на поражение. Война в 1219 году началась с осады города Отрар. Разделив свое войско на несколько частей, Чингисхан оставил одну часть на осаду Отрара, а другую (во главе с Джучи) отправил вниз по Сырдарье, сам направился к Бухаре. Осада продолжалась 5 месяцев. Гаирхан, зная, что монголы не пощадят его, защищался отчаянно. Предательство одного из военноначальников Караджа ускорила падение Отрара. Выйдя ночью из городских ворот, он сдался монголам. Через эти же ворота осаждающие ворвались в город. Часть войск и жители заперлись в крепости и продолжали обороняться. Только через 1 месяц монголы смогли взять цитадель. Все ее защитники были убиты, крепость разрушена, Гаирхан казнен, а стены Отрара срыты.
Отряды Джучи, совершившие походы по Сырдарье , весною 1220 года подошли к Сыганаку (осада 7 дней). За короткий срок монголам подчинились города Узген, Джен, Баргынлыкен.
В начале 1221 года монгольские отряды подступили к столице Хорезма – Ургенч, который был взят после 5 месячной осады. Хорезмшах бежал в Иран. Для его преследования Чингисхан отправил крупный отряд (Жебе и Субедей).
Узнав о смерти Мухамета, монголы через Кавказ отправились в Дешт-и-Кипчак, где столкнулись с яростным сопротивлением западно-кипчакских племен. Кипчаки и объединенное войско русских княжеств встретились с монголами на реке Калке в 1223 году. Из-за несогласованности действий союзники потерпели поражение. Однако монголы не стали продвигаться вглубь Руси и повернули назад на соединение с основными силами.