Расчет квантово-химических параметров ФАВ и определение зависимости "структура-активность" на примере сульфаниламидов

РАСЧЕТ КВАНТОВО – ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ФАВ И ОПРЕДЕЛЕНИЕЗАВИСИМОСТИ «СТРУКТУРА – АКТИВНОСТЬ» НА ПРИМЕРЕ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ

ОГЛАВЛЕНИЕ
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАСЧЕТА КОНСТАНТОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ И ВИДОВ ПРОЯВЛЯЕМОЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
1.1 История развития квантовохимических методованализа «структура вещества – проявляемая физиологическая активность»
1.1.1 Различие неэмпирических иполуэмпирических методов
1.1.2 Метод Хартри — Фока
1.1.3 Метод Хэнча
1.1.4 Регрессионный анализ и статистическиепараметры
1.1.5 Аддитивная модель Фри – Вильсона
1.1.6 Метод Хюккеля, расширенный метод Хюккеля
1.2 Современные методы анализа «структуравещества – проявляемая физиологическая активность»
1.2.1 Принципы распознавания образов
1.2.2 Основные понятия методов распознаванияобразов
1.2.3 Методы кластеризации
1.2.4 Программа PASS C&T
1.3 Вывод
Глава 2. ВЫЧИСЛЕНИЕ ГЕОМЕТРИИ ОРГАНИЧЕСКИХСОЕДИНЕНИЙ
2.1 Квантовохимические методы расчета
2.1.1 Расчет потенциалов ионизации
2.1.2 Расчет индексов реакционной способности
2.1.3 Вычисление теплот образования
2.1.4 Расчет тепловых эффектов органическихреакций
2.1.5 Расчет поверхностей потенциальной энергии
2.1.6 Силовые постоянные химических связей ичастоты внутримолекулярных колебаний
2.2 Вывод
Глава 3. СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕПРЕПАРАТЫ
3.1 История открытия сульфаниламидов
3.2 Физические свойства сульфаниламидов
3.3 Механизм действия сульфаниламидов
3.4 Синтез сульфаниламидов
3.5 Расчитанные параметры молекул
3.5.1 Сульфаниламид
3.5.2 Сульгин
3.5.3 Сульфадимезин
3.5.4 Норсульфазол
3.5.4 Сульфафуразол
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
Приложение А
Приложение Б
Приложение В
Приложение Г
Приложение Д
Приложение Е
Приложение Ж

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
В данной дипломной работе примененыследующие сокращения:
АО — атомная орбиталь
МО — молекулярная орбиталь
ЛКАО — линейная комбинация атомных орбиталей
МО ЛКАО — молекулярные орбитали, представленные в виделинейных комбинаций атомных орбиталей
ССП — самосогласованное поле
ППЭ — поверхность потенциальной энергии
ППДП — полное пренебрежение дифференциальным перекрыванием(в зарубежной литературе CNDO)
ЧПДП — частичное пренебрежение дифференциальнымперекрыванием (в зарубежной литературе INDO)
ПДДП — пренебрежение двухатомным дифференциальнымперекрыванием (в зарубежной литературе NDDO)
ППДП/2 — полуэмперический метод, предложенный Пополом,Сантри и Сергалом, в котором использовано приближение ППДП, второй вариант
ЧПДП — аналогичный метод, в котором использованоприближение ППДП
ППДП/БУ — полуэмпирический метод, предложенный Бойдом иУайтхедом, в котором использовано приближение ППДП
МПДП — полуэмпирический метод разработанный, Дьюаром исотрудниками, в котором использовано приближение ПДДП
МПДП/Н — модифицированный вариант метода МПДП для расчетовпараметров систем с водородными связями
АМ1 — новый вариант метода МПДП, разработанный Дьюаром ссотрудниками
ССП — самосогласованное поле
КВ – метод конфигурационного взаимодействия учетаэлектронной корреляции
ПАБК – пара – аминобензойная кислота
ЖКХ – желудочно–кишечный тракт
PASS C&T — Prediction of Activity Spectrafor Substances: Complex & Training

ВВЕДЕНИЕ
С давних лет человечество мечтает о лекарстве, которое придействии на организм обладало бы максимальной избирательностью, благодаря чемуэффективно устраняется причина болезни, но не возникают нежелательные побочныеэффекты. Наиболее ярко эта идея выражена в концепции «магическойпули», выдвинутой основателем химиотерапии П. Эрлихом.
В то же время, весь накопленный к настоящему моменту опытмедицинской химии и фармакологии свидетельствует об отсутствии абсолютнойспецифичности действия известных лекарственных веществ: все они способнывызывать многообразные фармакологические эффекты, часть которых используетсядля терапии определенной патологии, а другие — являются причиной побочногодействия и токсичности. Полный набор фармакологических эффектов, которые можетпроявить некое вещество в различных условиях эксперимента, называется спектромбиологической активности данного вещества.
В процессе исследования нового фармакологического веществахарактеристики спектра его биологической активности выявляются не сразу:некоторые эффекты обнаруживаются уже при первом тестировании «впробирке», другие — при изучении его действия на экспериментальныхживотных, третьи — при проведении клинических испытаний и последующем использованиипрепарата в медицинской практике. Нередко новое действие выявляется у вещества,применяемого в медицине в течение многих лет. Такое открытие может статьосновой для использования препарата по новому назначению. Например:
1. вальпроат был первоначально предложен в качествеанксиолитика в 1961 г. и как противоэпилептическое средство — в 1989 г.;
2. левамизол — как антигельминтное средство в 1968 г. и как иммуностимулятор — в 1980 г.;
3. альпростадил — как антиагрегантное средство в 1988 г. и как препарат, стимулирующий эрекцию — в 1994 г.;
4. аспирин был предложен в качестве анальгетика в 1899 г., а его антиагрегантное действие было открыто лишь в 1971 г.; и т.д. [1].
5. талидомид, обладающий анксиолитическим и снотворнымэффектами, был введен в медицинскую практику в 50-х годах [2].В начале 60-х годов из-за наличия тератогенности он стал причиной врожденныхдефектов у более чем 8000 новорожденных в Европе [3],что привело к запрету на его применение и ужесточению требований к исследованиюбезопасности лекарственных препаратов вообще. Теперь, сорок лет спустя,талидомид переживает «второе рождение». Он активно испытывается вклинике как потенциальное противоопухолевое и антиметастатическое средство, какпрепарат для симптоматической терапии СПИДа. Это обусловлено его недавнооткрытыми антиангиогенным эффектом [4] и антагонистическим действиемпо отношению к фактору некроза опухоли [5]. В сентябре 1997 годаАдминистрация по лекарствам и пищевым продуктам США даже устроила специальноеоткрытое совещание, посвященное современным оценкам соотношения «польза — риск» при использовании талидомида в медицинской практике.
Если бы можно было предсказать вероятность проявлениявеществом конкретных видов биологической активности заранее, то егодорогостоящее исследование в эксперименте и клинике проводилось бы болееприцельно, и позволило бы выявить многие полезные и побочные эффекты на раннихстадиях изучения препарата.
Основа для такого предсказания известна достаточно давно, иона связана с утверждением: «Биологическая активность вещества являетсяфункцией его химической структуры ». Надо «всего лишь» выявитьвид этой функции и в дальнейшем «подставить в уравнение» структурнуюформулу исследуемого вещества, получив в результате прогностическую оценку егобиологической активности. В сущности, именно так и поступают в медицинскойхимии: анализируя химическое строение соединений с известной биологическойактивностью, выделяют элементы, «ответственные» запроявление/отсутствие того или иного эффектов, и далее «конструируют»молекулы более активных и менее токсичных аналогов. [6]
/>
Рисунок 1.1 Общая структура платформы от гена до прототипалекарства. Экспериментальные блоки показаны черным цветом, компьютерные –белым.
Это положение послужило основанием для выделения ухимических соединений определенных факторов (дескрипторов) и установлениясвязи, качественной (SAR) или количественной (QSAR), между ними и биологическойактивностью соединения. В качестве таких дескрипторов используются различныехарактеристики молекулы:
1. топологические – фрагменты структуры (подструктурныедескрипторы), индексы атомов и связей, каппа — индексы, описывающие формумолекулы, индексы молекулярных связей (MCI);
2. квантовые параметры – энергии HOMO (высшей занятойобитали) и LUMO (низшей незанятой обитали), заряды на различных атомах,электронные плотности, поляризуемости;
3. параметры, относящиеся к целой молекуле – молярнаярефракция, коэффициент распределения октанол — вода.
В данной работе будет рассмотрена возможность проведенияанализа «структура вещества – проявляемая физиологическая активность» напримере соединений сульфаниламидного ряда. Сульфаниламиды относятся клекарственным веществам противостафилакоккового направления бактериостатическогопринципа действия. Так же они проявляют антидиабетические, диуретические иантисептические свойства. Более подробно сульфаниламиды рассмотрены в главе 3.
/>
Рисунок 1.2 Общая схема стратегии компьютерногоконструирования лекарств.
Квантовая механика и статистическая физика в принципепозволяют дать исчерпывающее объяснение любым экспериментальным данным ореакционной способности органических соединений и предсказать возможныенаправления реакций, а так же виды проявляемой физиологической активности.
В данной работе будет рассмотрена возможность не толькорасчета параметров соединения, что позволит химикам – синтетикам еще дополучения конкретного соединения предсказать его физико – химические свойства,но и будет предложен метод для расчета физиологической активности соединения.Ни в зарубежной, ни в отечественной литературе эти методы ранее в совокупностине рассматривались, и возможности перехода от одного к другому не исследовались.

Глава 1 МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАСЧЕТА КОНСТАНТ ОРГАНИЧЕСКИХМОЛЕКУЛ И ВИДОВ ПРОЯВЛЯЕМОЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 1.1 История развития квантовохимических методов анализа«структура вещества – проявляемая физиологическая активность»
В основе квантовой механики лежит уравнение Шредингера,играющее в ней такую же важную роль, как и уравнения Ньютона в классическоймеханике. Также как и уравнения Ньютона, уравнение Шредингера не выведено ни изкакой физической теории, а является постулатом, полученным в результатеобобщения опытных фактов.
Для совокупности N взаимодействующихчастиц с потенциальной энергией U и массами mk в декартовой системе координат оно имеет вид
/>
где Ψ(x, y, z, t) – волновая функция совокупности координат системы частици времени, U – оператор потенциальной энергии. Суммированиепроизводится по всем частицам.
Стационарные состояния удовлетворяют не зависящему отвремени уравнению Шредингера:
/>
Параметр Е есть собственное значение стационарногоуравнения Шредингера. В результате решения стационарного уравнения Шредингеранаходят собственные (возможные) значения параметра Е и соответствующие емурешения – собственные функции.
Для любого уравнения Шредингера, соответствующегоконкретной системе, существует бесконечное множество значений параметра Е. Этизначения могут быть как непрерывными (для свободно движущейся частицы), так идискретными, если частицы локализованы в малой области пространства. Дискретныезначения Е называют уровнями энергии.
Пользуясь операторной символикой, можно записать уравнениеШредингера в сокращенной форме:
/>
ĤΨ = ЕΨ,
где Ĥ = /> — оператор Гамильтона илигамильтониан системы частиц.
1970 — 1980-е годы были временем очень быстрого развитиявычислительных методов квантовой химии. В результате появилась возможностьрассчитывать геометрию и оценивать стабильность промежуточных продуктов ипереходных состояний, а также вычислять профили поверхности потенциальной энергиивдоль координаты реакции. Экспериментальное получение подобной информации длябольшинства реакций связано с преодолением значительных трудностей, вызванныхмногостадийным характером процессов, синхронным протеканием отдельныхэлементарных стадий и очень малым временем жизни промежуточных продуктов.Развитие вычислительных методов квантовой химии и появление быстродействующихЭВМ позволили рассчитывать многие характеристики органических соединений, в томчисле и нестабильных, а также переходных состояний. Точность этих расчетовполучается вполне удовлетворительной по термохимическим стандартам. Поэтомуквантовохимические расчеты в настоящее время используются в качестве одного изфизико-химических методов исследования для получения данных, необходимых для установлениямеханизмов сложных органических реакций.
Существующие методы математического моделирования«структура- активность» могут быть условно разделены на три группы.
Первая группа основана на использовании принципа линейностисвободных энергий и включает в себя такие подходы, как метод Хэнча, методКубиньи и «диффузионный подход».
К этой же группе причисляют аддитивно- статистическиеметоды Фри — Уилсона, Фуйита — Бана, Каммарата — Яу и им подобные. Дляпостроения моделей, реализующих принцип линейности свободных энергий,используются методы регрессионного анализа.
Вторая группа объединяет методы, предназначенные дляполучения первоначальных представлений об изучаемом явлении посредствомстатистической обработки всей имеющейся информации, а также преобразования ее квиду, удобному для дальнейшего использования. Эта группа методов иногданазывается методами «генерации гипотез». Она объединяет такие методы,как факторный анализ во всех его модификациях, методы линейного отображения,иногда к этой группе относят и аддитивно- статистические методы.
В третью группу включают методы, основанные наиспользовании алгоритмов теории распознавания образов, предназначенные дляклассификации объектов посредством разнообразных статистических и эвристическихпроцедур. К этой группе относят различные методы дискриминантного анализа,порогового логического элемента и его модификации, методы теории алгебрылогики.

1.1.1 Различиенеэмпирических и полуэмпирических методов
На практике обычно пользуются как полуэмпирическими, так инеэмпирическими методами. Они различаются методикой вычисления матричныхэлементов, описывающих взаимодействие электронов между собой и электронов иатомных ядер в уравнениях. В полуэмпирических методах для этой цели используютсяприближенные эмпирические формулы и известные из эксперимента параметры атомов.В неэмпирических методах проводится непосредственный аналитический расчетматричных элементов.
Полуэмпирические расчеты в 80 — 90 годы чаще всегопроводились в валентных приближениях ППДП, ЧПДП и ПДДП, ППДП/2, ППДП/БУ, МЧПДП,МПДП, АМ1 [6,7,8].
Характерными особенностями всех полуэмпирических методовявляются следующие.
Некоторые группы электронов явным образом нерассматриваются. Например, в расчете могут учитываться только валентныеэлектроны (валентное приближение) или только П — электроны (П- электронноеприближение).
Некоторые члены гамильтониана не учитываются или выражаютсячерез какие — либо эмпирические параметры.
Ряд интегралов, необходимых для расчета электроннойэнергии, либо принимается равным нулю, либо выражается через другие интегралыили эмпирические параметры.
Очевидно, что приближения полуэмпирических методов не могутбыть произвольными. Основные положения, взаимодействия и эффекты, точноучитываемые в неэмпирических подходах, должны сохранятся и в полуэмпирическихметодах МО ЛКАО. С этой точки зрения возможен ряд уровней приближения.
Приближения, приводящие к тому, что результаты расчетовстановятся неинвариантными относительно как вращения координатных осей, так игибридизации АО.
Приближения, которые сохраняют инвариантность относительновращения координатных осей, но нарушают инвариантность по гибридизации АО.
Приближения, инвариантные и относительно вращениякоординатных осей, и относительно гибридизации АО.
Приближения, сохраняющие инвариантность расчета при любыхортогональных преобразованиях базиса АО.
В неэмпирических методах все матричные элементывзаимодействия электронов и атомных ядер и электронов между собой вычисляются спомощью аналитического расчета необходимых интегралов в некотором базисе АО.Наиболее точно распределение электронной плотности в атомах можно передать спомощью слейтеровских АО, то есть функций типа exp(-αr), rexp(-αr), xexp(-αr), yexp(-αr).Однако со слейтеровскими орбиталями очень трудно вычислить интегралы, которыевходят в фокиан для молекул. Поэтому в качестве базисных АО обычно берутгауссовы функции:
для s орбиталей: exp(-αr2);
для р орбиталей: xexp(-αr2), yexp(-αr2), zexp(-αr2);
для d орбиталей: x2exp(-αr2), y2exp(-αr2), z2exp(-αr2), xyexp(-αr2), xzexp(-αr2), yzexp(-αr2). [6, 7, 8].
Это так называемые примитивные гауссовые функции. С нимиотносительно легко вычислять матричные элементы, но, когда их мало, они плоховоспроизводят распределение электронной плотности в атомах и молекулах. В связис этим гауссовых орбиталей приходится брать намного больше, чем слетеровских.Обычно используют так называемые сгруппированные базисы, в которых каждаябазисная орбиталь представляет собой линейную комбинацию из несколькихпримитивных гауссовых функций.
Для изучения реакционной способности и строенияорганических соединений наиболее широко используются базисы, предложенныеПоплом и сотрудниками: минимальный базис ОСТ-3ГФ, валентно — расщепленныебазисы 3-12ГФ, 4-31ГФ, 6-31 ГФ, валентно — расщепленные базисы споляризационными орбиталями 6-31ГФ* и 6-31ГФ**, валентно — расщепленные базисыс диффузными s и р орбиталями 3-21+ГФ и 4-31+ГФ. 1.1.2 Метод Хартри — Фока
В основе современной квантовой химии лежит уравнениеШредингера для стационарных состояний. Его обычно решают в адиабатическомприближении, то есть в предположении, что ядерную и электронную волновыефункции можно разделить и решать уравнения для движения ядер и электроновраздельно. В этом приближении уравнение Шредингера для электронной волновойфункции записывается следующим образом:
/>, где
Ĥ- гамильтониан системы, т.е. сумма операторовкинетической и потенциальной энергий,
Y = Y(x1, x2…xn)- волноваяфункция для системы из n частиц, которая зависит от их расположения в пространствеи спинов,
Е- полная электронная энергия.
Однако точно решить это уравнение удается лишь в случаеодноэлектронных систем. Поэтому в квантовохимических расчетах используютсяприближенные методы. Среди них в 80- х годах наиболее широкое распространениеполучил метод Хартри — Фока, или метод самосогласованного поля (ССП). В этомметоде полагается, что каждый электрон движется в поле атомных ядер, положениекоторых фиксировано в пространстве, и в эффективном (усредненном) поле другихэлектронов.
Основной недостаток метода Хартри – Фока — вероятностьнайти электрон в некоторой точке пространства не зависит от местонахождениядругих электронов, распределение в пространстве которых задано одноэлектроннымиволновыми функциями. В результате двум электронам с одинаковыми спинами незапрещено занимать одну и ту же точку пространства. В действительностиэлектроны с одинаковыми спинами стремятся избежать находится не только в однойточке пространства, но даже близко друг от друга. Пренебрежение этим эффектом,который принято называть электронной корреляцией, приводит к существенномузавышению энергии взаимодействия электронов и, как следствие, завышению полнойэнергии молекулы. 1.1.3 Метод Хэнча
Основное содержание метода — эмпирическая модельбиологической активности, основанная на линейной зависимости свободной энергииисследуемого процесса от физико — химических параметров соединения, рассматриваемыхкак независимые переменные. Поэтому метод Ханша также широко известен поднаименованием «соотношения линейности свободной энергии». Метод основан напредположении о существовании корреляции между факторами, определяющимибиологическую активность, и физико-химическими параметрами веществ вгомологических рядах химических соединений. Кроме того, оказывается, что всефизико-химические факторы, связанные с транспортными свойствами ивзаимодействиями активного центра, слагаются из трех составляющих — гидрофобной,электронной и стерической. Вклад каждой из этих составляющих характеризуется спомощью соответствующих констант заместителя, описывающих различие в свойствахмежду первым членом гомологического ряда и рассматриваемым соединением.Гидрофобность соединения описывается логарифмом коэффициента распределениясоединения между водой и фазой, моделирующей липид, обычно нормальным октиловымспиртом.
В 1964 г. Ханш и Фуджита [10] путем сочетания двух гипотезс уравнением Гаммета [11] вывели соотношение, нашедшее наиболее широкоеприменение в исследованиях связи между структурой и активностью. Онипостулировали, что скорость биологического отклика (БО) является произведениемтрех множителей. В их число входят: А — вероятность того, что биологическиактивная молекула достигнет в течение заданного интервала времени рецептора, С— молярная концентрация биологически активного вещества и КХ — скорость реакциибиологически активного соединения с рецептором. Произведение параметров А и С получилонаименование «эффективной концентрации» и представляет собой концентрациювещества в зоне, прилегающей к рецептору.
Некоторые другие параметры
В исследованиях, связанных с соотношением линейностисвободной энергии, был применен целый ряд других физико — химическихпараметров. Многие из этих параметров непосредственно дают информацию омолекулярной структуре соединения. К ним относятся, например, молекулярный веси количество атомов определенного вида. В ряде исследований в качествепараметра использовалась молекулярная рефракция, характеризующая поляризуемостьмолекулы [12].В последнем обзоре Ханша рассмотрены параметры различных типов,спектроскопические константы и индикаторные переменные. Индикаторные параметры- это параметры, указывающие на наличие в молекуле некоторой субструктурнойгруппы [13].Проводились также исследования, в которых экспериментальные параметрыиспользовались вместе с субструктурными и индикаторными [14]. 1.1.4 Регрессионный анализ истатистические параметры
Обычно данные биологических испытаний бывают определены созначительно меньшей точностью, чем физико-химические характеристики. Поэтомубиологические данные выбирают в качестве зависимых, а физико-химическиепараметры — в качестве независимых переменных регрессии. Далее выполняетсяпроцедура метода наименьших квадратов, и рассчитываются статистическиепараметры, на основании которых можно судить об адекватности предложенноймодели. Обычно регрессионный анализ осуществляется путем последовательногодобавления независимых переменных и одновременной проверки характера изменениястатистических критериев (метод прямого отбора). Цель такой процедуры —отыскание минимального числа переменных, достаточного для построениястатистически значимой корреляционной зависимости. Автоматизированный варианттакой программы приведен в работе [15]. Метод работает такимобразом, что на каждом шаге добавляется та переменная, которая обеспечиваетмаксимальное улучшение качества модели. И так до тех пор, пока добавление новойпеременной не перестанет давать существенного улучшения точности описанияэкспериментальной зависимости. Аналогичным образом на каждом шаге проводитсяпроверка каждой переменной по отдельности и исключение ранее включенных врегрессию переменных. Вся процедура отбора переменных основывается напредположении, что переменные, идентифицированные по отдельности как наилучшие,и в совокупности будут образовывать наилучший набор переменных. Такоепредположение не всегда оправдывается, особенно в тех случаях, когда междупеременными, имеется сильная связь.
 
1.1.5Аддитивная модель Фри – Вильсона
В аддитивной модели предполагается, что биологическийотклик соединения может быть представлен как сумма активностей заместителейплюс некая общая средняя активность.
Эта модель основана на предположении о том, что вкладданного заместителя, находящегося в структуре в данном положении, всегдаодинаков независимо от того, в каком соединении присутствует рассматриваемыйзаместитель. Величины вкладов заместителей рассчитываются с помощьюмножественного линейного регрессионного анализа. Для построения линии регрессиинеобходима только информация о молекулярной структуре и биологическойактивности соединений, никакие физико-химические параметры не используются.
При анализе данных методом Фри — Вильсона для каждогосоединения составляется линейное уравнение, а параметры рассчитываются методомнаименьших квадратов. Здесь применяются те же статистические критерии, что ипри анализе методом Ханша. Если рассчитанные статистические критерии являютсяудовлетворительными и тем самым обоснована применимость аддитивной схемы, то спомощью полученных таким образом параметров линейного соотношения можновосстановить величины биологической активности соединений, составляющихисходную выборку. При этом отдельные сильные отклонения от линейной зависимостимогут быть сразу же идентифицированы. И наконец, наиболее важный результатсостоит в том, что с помощью рассчитанных значений параметров можно предсказатьактивность соединений, образованных путем всевозможных сочетаний и перестановокисходных заместителей. Относительные вклады в биологическую активностьразличных заместителей, расположенных в соединении в различных положениях,могут быть упорядочены
Главный недостаток метода Фри — Вильсона заключается в том,что для описания всех заместителей требуется очень большое число переменных. Ктому же иногда приходится иметь дело с вырожденными матрицами. Таким образом,при использовании метода Фри — Вильсона исследователю приходится выбирать однуиз двух возможностей: либо испытывать большое количество производных, либоограничивать количество заместителей и их положений в структуре. Результатвыбора, очевидно, определяется спецификой конкретной задачи. 1.1.6 Метод Хюккеля, расширенныйметод Хюккеля
Исторически метод, предложенный Эрихом Хюккелем в 1931 г.,являлся первым полуэмпирическим квантово — химическим методом. В настоящеевремя он используется лишь для качественного объяснения свойств главным образомπ — сопряженных молекул. Для количественных расчетов используется вариантданного метода, введенный в практику в 1961 г. Р. Хоффманом и получившийназвание расширенного метода Хюккеля. Он является простейшим, наиболее быстрыми вместе с тем наименее точным полуэмпирическим квантово-химическим методом.Его использование ограничивается в основном анализом структуры молекулярныхорбиталей — определением их формы и последовательности.
Электрон — электронное взаимодействие в этом методе в явномвиде не учитывается, диагональные элементы матрицы Н аппроксимируютсяпотенциалами ионизации, взятыми с обратным знаком, а для недиагональных членовиспользуется одно из приближений.
/>
Рисунок 1.7.1. Вид молекулярных орбиталей HOMO (а) и LUMО(б) молекулы этилена, рассчитанных расширенным методом Хюккеля в программе HyperChem 7.0.
Подобный подход хорошо работает при расчете систем сотносительно равномерным распределением заряда, например углеводородов, длякоторых он и был первоначально использован. Однако даже и в таких случаяхбывают казусы. Например, в соответствии с предсказанием расчета, бензол долженраспадаться на три молекулы ацетилена с выделением значительного количества теплоты.Что касается систем, содержащих гетероатомы, то для них более адекватнымявляется интегративный расширенный метод Хюккеля. В этом методе уже учитываетсязависимость гамильтониана от заряда на данном центре, причем зависимостьполагается линейной.
1.2 Современные методы анализа «структуравещества – проявляемая физиологическая активность» 1.2.1 Принципы распознаванияобразов
Одна из основных предпосылок методов конструированиялекарств — предположение о том, что соединения сходной структуры имеют сходныетипы биологической активности. Очень трудно дать строгое определение понятияструктурного сходства, о чем свидетельствует обилие и разнообразие параметров,используемых при выводе эмпирических соотношений, связывающих структурусоединений с их биологической активностью. До сих пор наиболее распространеннымметодом чтения координат и методом построения таких соотношений былрегрессионный анализ. Целью этого подхода является построение эмпирических соотношений,связывающих различные сочетания физических, химических или структурныхпараметров с биологической реакцией соединения. Этот метод особенно эффективенпри исследовании не слишком длинных гомологических рядов соединений.
Методам распознавания образов посвящено множествомонографий [16].Этот факт, несомненно, является отражением широкой применимости методовраспознавания. Применение методов распознавания образов к химическим задачамначалось в середине 1960-х годов в связи с масс-спектральными исследованиями.После этого аналогичные работы стали проводиться во многих других областяххимии.
Одна из интересных особенностей этих методов заключается втом, что они могут иметь дело с многомерными данными, т. е. данными, в которыхдля представления каждого объекта используется более трех параметров. К тому жеэтими методами можно анализировать данные, полученные из разных источников, атакже данные, связи между которыми имеют разрывный характер. Присоответствующем подходе методы распознавания образов дают возможностьустановить критерий отбора из исходного множества данных тех параметров,которые существенны для описания исследуемых свойств. Далее с помощью этогонабора наиболее значимых признаков могут быть получены указания о направлениидальнейших исследований. 1.2.2 Основные понятия методовраспознавания образов
Прежде чем начать обсуждение методов распознавания образов,необходимо объяснить, что подразумевается под классификацией объекта или группыобъектов. В процессе классификации формируется правило разделения группыобъектов на несколько категорий, а при распознавании это классификационноеправило используется для отнесения неизвестного объекта к одной израссматриваемых категорий. Классификационное правило устанавливается в виденекоторой гипотезы, полученной в результате анализа экспериментальных данных.Проверка правильности этой гипотезы проводится путем ее испытания на объектах,не включенных в группу данных, с помощью которых было полученоклассификационное правило. В случае удачных испытаний гипотеза считаетсяправильной. Процесс классификации заключается не только в выработкеклассификационного правила и его дальнейшего применения для распознавания. Нижена простом примере будут продемонстрированы основные особенности задачираспознавания образов.
В качестве примера построения классификационного правиларассмотрим следующую воображаемую задачу. Предположим, что мы хотимавтоматизировать процесс идентификации аномальных клеток при анализе крови вклинической лаборатории. Попробуем составить опытный проект оптическойвоспринимающей системы, способной отличить лейкимические клетки от здоровых наоснове оптической проницаемости (рис. 2.1.1). Будем считать, что еслипрозрачность клетки превосходит некоторый уровень Хо, то она относится клейкемическим клеткам.

/>
Рисунок 2.1.1 Схема оптической системы распознаванияобразов
Поскольку надежность такой классификации слишком низка,необходимо искать дополнительные признаки, которые могли бы оказаться полезнымипри различении разных типов клеток. Предположим, что лейкимические клетки имеютболее ярко выраженную клеточную структуру, чем нормальные. В этом случае можнонастроить камеру на измерение контрастности образцов и таким образом получитьхарактеристику структурированности для каждой клетки эталонного набораобразцов. В результате получим двумерную диаграмму, показанную на рис. 2.1.2
Цель методов отбора признаков — добиться наибольшегоэффекта наименьшим числом признаков. Сокращение количества необходимыхпризнаков облегчает процедуру классификации и в некоторых случаях увеличиваетнадежность результатов.

/>
Рисунок 2.1.2 Разделение образов клеток на два класса впространстве двух признаков — структурированности и прозрачности клеток.
Вся процедура распознавания образов складывается из трехпоследовательных операций: измерения, предварительной обработки иклассификации. В результате применения этих операций последовательноформируются пространство измерений, пространство признаков и классификационноеправило. Разделение всей процедуры распознавания образов на три стадии являетсянесколько условным, поскольку приемы, используемые в одной из стадий, часто суспехом могут применяться и на других этапах обработки.
Предварительная обработка
С помощью методов предварительной обработки проводитсяпреобразование исходных данных. К методам предварительной обработки относятся:масштабирование, нормализация, преобразования кластеризации, отбор признаков,многомерный скейлинг и нелинейное отображение.
Масштабирование и нормализация
Для преобразования данных, полученных разными датчиками, квиду, удобному для обработки, необходимо выбрать масштаб и выполнитьнормализацию. Эти преобразования особенно важны, когда данные получены изразных источников. В этом случае они могут отличаться на несколько порядковвеличины, так что большие по величине дескрипторы будут подавлять малые. Этотнедостаток может быть устранен путем автоматического выбора масштаба [17].
После преобразования масштаба желательно таким образомпреобразовать данные, чтобы измерения, дающие больший вклад в кластеризацию,имели соответственно большие веса. Одним из простейших методов такогопреобразования является метод дисперсионного взвешивания.
Хотя процедуры типа масштабирования могут уменьшить эффектразнородности исходных данных, а в методе дисперсионного взвешивания признакиполучают веса, соответствующие их вкладу в кластеризацию, обе эти операцииизменяют исходные данные одинаково.
Одним из недостатков методов предварительной обработкиданных является то, что они учитывают все признаки, в том числе и те, которыемогут не иметь отношения к рассматриваемой классификационной задаче. Врезультате возможно попадание в весьма неблагоприятную ситуацию, особенно в томслучае, если несущественные признаки будут увеличивать ошибку процедурыклассификации, не говоря уже о сложности и стоимости этих преобразований.Поскольку не все признаки существенны для решения рассматриваемой задачи,необходимо найти метод уменьшения их количества. Такой метод называется отборомпризнаков.
В результате выполнения этих преобразований мы переходим вновое пространство, в котором интересующий нас класс имеет минимальноевнутриклассовое расстояние, а дисперсионная матрица выборки данных диагональная.Признаки, имеющие наименьшие значения дисперсии (диагональные элементыдисперсионной матрицы), считаются наиболее существенными для кластеризации.«Оптимальное» подмножество данных формируется из n признаков, имеющихнаименьшие значения дисперсии.
Существуют еще несколько методов отбора наиболееинформативных признаков. Такие критерии, как дивергенция помогают выделитьнаиболее существенные дескрипторы. Некоторые из этих методов основаны нагипотезе о виде распределения данных. Если такая гипотеза ошибочна, торезультаты статистического анализа могут оказаться ненадежными. Еще однозатруднение заключается в том, что для выбора наилучшего набора дескрипторовдолжны быть проверены все возможные комбинации исходного набора дескрипторов.Такая проверка практически трудноосуществима в случае наборов признаков, объемкоторых n превышает 20, поскольку число вычислительных итерацийвозрастает как n!.. Это приводит к дальнейшему снижению ценностирассматриваемых процедур. Требуются такие методы отбора признаков, которые, содной стороны, были бы близки к оптимальным, а, с другой, не были бы сопряженыс большими объемами вычислений.
Часто необходимые сведения могут быть получены с помощьюзначительно более простых методов. Одним из таких методов является оценкапрогнозирующей способности отдельных признаков. Прогнозирующие способностиотдельных признаков могут быть рассчитаны с помощью следующего алгоритма:
1. Значения дескрипторов упорядочиваются по возрастанию.
2. Начиная с наименьшего значения, отмечают количествоэлементов на класс, превышающее и не достигающее этого значения.
3. Выбирают следующее по величине значение дескриптора иповторяют расчеты до тех пор, пока не будут перебраны все значения данногодескриптора.
4. Отмечают наибольший процент правильных предсказаний длявсей выборки и для каждого класса.
При отборе отдельных признаков полезно сопоставить значенияразличных статистических характеристик системы. Так, для каждого класса безтруда могут быть рассчитаны выборочное среднее, стандартное отклонение,наибольшее значение, наименьшее значение и общее количество отличных от нулязначений. Таким образом, можно составить представление об информативностианализируемых данных, а также решить вопрос о том, оправдано ли включение всистему данного дескриптора.
Еще одним полезным критерием является коэффициенткорреляции. Сильно коррелированные дескрипторы могут содержать в сущности однуи ту же информацию. Если несколько дескрипторов сильно коррелированны, то можнооставить какой-либо один из них при условии, что после такого отбора общееколичество информации не изменится.
Многомерный скейлинг и нелинейное отображение
Очень часто рассматриваемое преобразование приводит к тому,что множества векторов-образов, не пересекавшиеся в исходном пространстве,начинают пересекаться в пространстве меньшей размерности. Этот недостатоквызывает затруднения при объяснении структуры данных. Его можно преодолеть спомощью других, нелинейных методов понижения размерности.
К ним относятся методы нелинейного отображения имногомерного скейлинга. Основная идея заключается в отыскании такой проекции вдву- или трехмерном пространстве, которая походила бы на исходное изображение.Можно использовать различные критерии сходства, однако чаще всего для этой целииспользуют расстояние. Обычно расстояние измеряют в евклидовой метрике, но вслучае необходимости можно применить и другие метрики. Ошибка такогопреобразования будет измеряться разностью расстояний в новом и старомпредставлениях.
Удобно описывать разность между новым и старым расстояниямис помощью такой функции критерия, которая была бы инвариантной по отношению кискажениям конфигурационных многогранников, а также к растяжениям векторов.
Помимо всего прочего многомерный скейлинг дает удобныйметод визуального представления структуры данных. Это часто помогает подобратьнаиболее подходящий к данному случаю метод классификации. Сфера примененияметодов скейлинга не ограничивается только предварительной обработкой. Если принелинейном отображении не возникает существенных искажений исходных данных,классификация может быть проведена самим исследователем путем визуальногоанализа отображений на пространство низкой размерности.
Классификация
Представление о кластеризации объектов в пространствеинформативных измерений является центральным в приложениях методовраспознавания образов. Нахождение такого преобразования, с помощью которогоможно кластеризовать исследуемую выборку и в результате получить классыобъектов, обладающих заданным свойством, является общей целью процедуризмерения, предварительной обработки и априорного отбора признаков. Посуществу, распознавание образов является методом выявления сходства междуисследуемыми объектами. В результате классификации отыскиваются некоторыесоотношения, характеризующие это сходство. Существует много различных методовклассификации, однако в фармакологических приложениях преимущественноиспользуются непараметрические методы. Для понимания основ непараметрическихметодов необходимо небольшое введение в теорию параметрических методов.
Параметрические методы классификации основаны набайесовской статистике. Эти методы формируют классификационное правилонепосредственно из вероятностного распределения данных. Вид вероятностногораспределения данных зависит от типа и числа датчиков, методов предварительнойобработки и отбора признаков. Цель классификации заключается в максимальномувеличении доли правильных классификаций путем построения функции, определяющейграницы между различными классами.
Классификатор может быть построен непосредственно изформулы Байеса
/>

В этом соотношении X — вектор-образ, компоненты которогополучены в результате работы различных датчиков. Численные значения этихкомпонент определяют распределение данных в N-мерном пространстве. Функция Р (Х)описывает распределение данных независимо от того, к какому классу онипринадлежат. Р (/>) — вероятность наблюдения классаWi.Р(W/X) — условная вероятность того, что вектор X принадлежит классу Wi. P(X/Wi) — условнаявероятность того, что из класса Wi будет выбран объект, описываемый вектором-образом X. 1.2.3 Методы кластеризации
Понятие о кластеризации — одно из наиболее привлекательныхв классификационной задаче. Этот подход естественным образом возникает изгеометрической интерпретации задачи. Смысл метода кластеризации ясен изприведенного выше примера, в котором мы искали границу, отделяющую кластернормальных клеток от кластера аномальных клеток. Поскольку в этой задаче мыимели дело с системой низкой размерности, то достаточно было ограничитьсявизуальными методами построения разделяющей поверхности. Следовательно,необходимо разработать систематический подход, позволяющий дать более строгоеопределение кластера.
Есть несколько алгоритмов разделения множества исходныхданных на кластеры. В большинстве из этих алгоритмов при выполнениикластеризации в качестве меры близости объектов используются различные способыопределения расстояний. Использование расстояния в качестве меры близостиявляется естественным, если учесть, что исследуемые объекты изображаютсяточками в евклидовом пространстве. Однако критерии, основанные на том или иномспособе определения расстояния, являются только одним из возможных способовопределения кластеров. Хартиган [18] указал шесть типов алгоритмовкластеризации, отличающихся друг от друга способами выделения кластеров.
1.Сортировка
Объекты разделяются на кластеры в соответствии созначениями, которые принимает какой-либо существенный признак, характеризующийобъекты. Затем внутри выделенных таким образом кластеров проводится дальнейшаясортировка путем анализа значений другого признака и т. д.
2.Перегруппировка
Задается некоторое начальное распределение объектов покластерам. Далее объекты перемещают из одного кластера в другой в соответствиис каким-либо критерием, например величиной стандартного отклонения для данногокластера. Алгоритмы перегруппировки отличаются высокой скоростью, однакоконечный результат иногда зависит от вида начального распределения.
3. Объединение
Сначала каждый объект исходной выборки данных выделяется вотдельный кластер. Далее отыскивается пара кластеров с наименьшим межкластернымрасстоянием и объединяется в один кластер большего размера. Этот процесспродолжают до тех пор, пока не будет выполняться некоторое условиеоптимальности или все объекты не окажутся в одном кластере. Для большихвыборок, включающих более 1000 элементов, этот алгоритм неэкономичен, иопределение оптимальных условий требует привлечения некоторых аппроксимаций.
4. Разбиение
Алгоритмы разбиения полностью противоположны алгоритмамобъединения. В этих алгоритмах исходная выборка данных последовательноразбивается на все более мелкие кластеры в соответствии с некоторыми правилами(минимальный или максимальный размер, стандартное отклонение и т. д.).Трудности, возникающие при реализации этих алгоритмов, обычно связаны с выборомформы функций разбиения.
5. Добавление
Эти алгоритмы работают путем добавления элементов выборки вуже существующие кластеры. Ограниченность этих алгоритмов очевидна.
6. Поиск
Алгоритмы поиска обычно применяются к тем системам, для которыхв результате математического анализа исключены многие из возможных способовразбиения на кластеры. С помощью этих алгоритмов производится такая оптимальнаякластеризация системы, которая приводит к минимуму функции ошибок.
Существует много различных алгоритмов, однако ни один изних не приспособлен для решения любой из возникающих задач. Некоторыеалгоритмы, например алгоритм ISODATA Болла и Холла [19,20]может осуществлять процедуры добавления, поиска, объединения и разбиения. Такиеалгоритмы имеют более широкую область применения, однако ни один из них неявляется универсальным. К тому же многие алгоритмы являются эвристическими посвоей природе, и поэтому успех их реализации, в конечном счете, зависит отмастерства исследователя. И наконец, последний недостаток методов кластеризациизаключается в том, что иногда возникают трудности с отнесением неизвестногообъекта к одному из уже имеющихся классов.
Несмотря на недостатки, методы кластеризации могутоказаться полезными для упорядочения систем, которые на первый взгляд кажутсясовершенно неупорядоченными. Отметим также, что методы кластеризациинеобязательно требуют предварительной группировки объектов исследуемой выборкина классы. Алгоритмы кластеризации могут использоваться для выделения классов ввыборках, способ классификации которых неочевиден. Как показано выше, алгоритмыкластеризации, основанные на различных способах определения расстояния, могутиспользоваться для расчета критериев подобия, для выделения существенныхпризнаков и для преобразования исходных данных к виду, более удобному длядискриминантного анализа.
1.2.4Программа PASS C&T
Знание известных биологически активных соединений ианалитические возможности даже самого лучшего из химиков — ограничены, и поэтомупомощь специальной компьютерной системы в получении оценок по возможным видамбиологической активности для различных классов соединений была бы полезной.Идея создания компьютерной системы прогноза биологической активности, на первыйвзгляд, выглядит достаточно просто: нужно собрать всю известную информацию обиологически активных соединениях, создать на этой основе обучающую выборку,провести анализ связей «структура-активность» для веществ изобучающей выборки и построить соответствующие зависимости. «Подставив»в эти зависимости данные о структуре нового вещества, можно получить врезультате оценку его биологической активности.
Правда, традиционные подходы к анализу количественныхсоотношений «структура-активность» (КССА) применимы к соединениямодного и того же химического класса и, как правило, оперируют с одним видомбиологической активности. Можно ли разработать подобные методы для веществ,гетерогенных как по химической структуре, так и по проявляемому имибиологическому действию?
Предложение предсказывать подобным образом спектрбиологической активности вещества было впервые высказано в начале 70-х годовк.х.н. В.В. Авидоном c сотрудниками, работавшими тогда в НИИ по биологическимиспытаниям химических соединений. В.В. Авидоном, совместно с к.х.н. В.Г.Блиновой, к.м.н. Е.М. Михайловским, Р.К. Казарян, к.ф.-м.н. В.С. Ароловичем идр., были разработаны оригинальные языки описания химической структуры,Тезаурус (структурированный словник) по биологической активности химическихсоединений, математические методы установления зависимостей«структура-активность» и прогноза свойств новых веществ; создан банкданных по биологически активным соединениям (обучающая выборка). На этой основебыли осуществлены первые эксперименты по прогнозированию спектра биологическойактивности по структурной формуле вещества.
За истекшее двадцатилетие методы, первоначальнопредложенные для прогноза спектра биологической активности, претерпелисущественные изменения. Эти изменения базируются как на теоретическом анализеметодики прогнозирования, так и на имеющемся опыте ее применения для поискавеществ с требуемыми свойствами.
Современная версия компьютерной системы предсказанияспектра биологической активности PASS C&T (Prediction of Activity Spectrafor Substances: Complex & Training) реализована в 1998 году. Она включает всебя обучающую выборку, содержащую более 30000 биологически активных веществ сизвестной биологической активностью, и охватывает более 400 фармакологическихэффектов, механизмов действия, а также мутагенность, канцерогенность,тератогенность и эмбриотоксичность.
Математический подход, используемый в PASS C&T, выбранД.А. Филимоновым в результате сравнительного анализа 300 различных методов.Показано, что средняя точность прогноза с помощью PASS C&T при скользящемконтроле с поочередным исключением по одному соединению из обучающей выборкисоставляет около 84%.
Результаты прогноза выдаются либо в виде текстового файла,который может в дальнейшем обрабатываться с помощью различных текстовыхпроцессоров, либо в виде SDF файла, который может импортироваться в ISIS/Base идобавляться к имеющейся в базе данных информации о веществах. Далее обработкарезультатов прогноза осуществляется стандартными программными средствами,имеющимися в ISIS/Base.
Биологическая активность описывается в PASS C&Tкачественным образом («да»/«нет»). Выдаваемые результатыпрогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия(Pa) и отсутствия каждой активности (Pi), имеющие значения от 0 до 1. Посколькуэти вероятности рассчитываются независимо, их сумма не равна единице.
Пример предсказания спектра биологической активности дляпрепарата талидомид приведен ниже. Как видно из рисунка, известные для данноговещества виды активности (анксиолитическая, седативная, снотворная,тератогенная, модулятор цитокинов, ингибитор ангиогенеза, антагонист факторанекроза опухоли) содержатся в прогнозируемом спектре активности. Помимо этого,прогнозируется также ряд дополнительных видов активности – сердечно — сосудистый аналептик, антагонист нейрокинина, ингибитор кальпаина, и другие — которые указывают перспективные направления дальнейшего тестирования данногопрепарата.
Необходимо подчеркнуть, что для эффективного использованияданные компьютерного прогноза должны рассматриваться специалистами с учетомимеющейся дополнительной информации.
Так, если целью исследования является поиск базовыхструктур лекарств, обладающих существенной, целесообразно отбирать из массивадоступных веществ не те структуры, для которых величина Pa близка к единице(они могут оказаться близкими аналогами известных препаратов), а соединения сPa
Наоборот, если поставлена цель поиска близкого аналогаизвестного препарата, то из массива имеющихся образцов следует отобратьвещества с наибольшими значениями Pa.
Кроме того, если, наряду с основным действием, известенперечень нежелательных побочных эффектов, то при отборе перспективных дляисследований соединений можно руководствоваться комбинированным критерием:
— наличие в прогнозируемом спектре требуемыхэффектов/механизмов;
— отсутствие нежелательных эффектов/механизмов.
Естественно, что при рассмотрении всего списка, включающегосвыше 400 прогнозируемых видов активности, можно составить большое количествокомбинаций из требуемых и нежелательных эффектов. Для их анализа сотрудникЛаборатории структурно-функционального конструирования лекарств НИИ БиомедхимииРАМН А.А. Лагунин разработал специальную компьютерную систему интерпретацииспектров биологической активности веществ IBIAC, основанную на знаниях обизвестных взаимосвязях между фармакологическими эффектами и механизмом действиябиологически активных веществ (более 2000 терминов, описывающих биологическуюактивность). С использованием системы IBIAC генерация перечня эффектов,соответствующих определенному механизму действия и, наоборот, списка вероятныхмеханизмов, ответственных за проявление определенного эффекта, осуществляетсяавтоматически.
Поскольку прогноз спектра биологической активностиосуществляется на основе структурной формулы химического соединения, он можетбыть выполнен уже на этапе планирования синтеза. В итоге будут синтезированылишь некоторые из теоретически возможных производных, в наибольшей степениудовлетворяющие критериям задачи.
Необходимо отметить, что прогноз спектра биологическойактивности возможен для низкомолекулярных органических соединений, структуракоторых не отличается принципиально от веществ обучающей выборки. Не имеетсмысла прогноз для синтетических и биополимеров, для неорганических веществ ит.п.
Другое ограничение определяется необходимостью наличия неменее 5 веществ с известной активностью для формирования обучающей выборки.Очевидно, что в случае принципиально новых мишеней действия лекарственныхпрепаратов, для которых имеются данные только об 1-2 лигандах, предсказаниебиологической активности таким методом не может быть реализовано.
Химическая структура и часть прогнозируемого спектрабиологической активности для препарата талидомид (жирным шрифтом выделеныактивности, известные из эксперимента).
PASS CT 1.11 — Prediction of Activity Spectrafor Substances
Copyright (c) 1998 V.V.Poroikov, D.A.Filimonov& Associates
Chemical Structure File: thalido.mol,
24 Substructure descriptors; 0 new, 84 Possibleactivities.
Pa Pi Activity
0.781 0.006 Cytokine modulator
0.713 0.019 Sedative
0.678 0.030 Cardiovascular analeptic
0.656 0.015 Angiogenesis inhibitor
0.439 0.007 Neurokinin antagonist
0.435 0.008 Calpain inhibitor
0.433 0.009 Oxytocin antagonist
0.443 0.024 Chemoprotective
0.421 0.011 Tumour necrosis factor antagonist
0.398 0.007 Hypnotic
0.439 0.050 NMDA agonist
0.407 0.028 Bronchodilator
0.430 0.059 Psychotropic
0.417 0.054 Anxiolytic
0.370 0.007 Protein kinase C inhibitor
0.428 0.068 Anticonvulsant
0.421 0.062 Teratogen
0.361 0.008 Antidiabetic symptomatic
0.377 0.035 Cardioprotectant
0.336 0.012 Benzodiazepine agonist partial
0.362 0.052 Spasmolytic, urinary
0.364 0.060 Analeptic
0.360 0.060 Nootropic
0.305 0.008 Uterine Relaxant
0.375 0.086 Septic shock treatment
0.385 0.102 Platelet adhesion inhibitor
В случае существенной по отношению к соединениям обучающейвыборки новизны химической структуры прогнозируемого вещества (более 3-хдескрипторов ни разу не встретились в обучающей выборке) результаты прогнозамогут иметь значительную погрешность. В этом случае целесообразнопротестировать вещество на требуемые виды активности независимо от результатовпрогноза, так как результатом может оказаться принципиально новая базоваяструктура.
В некоторых случаях вещество прогнозируется одновременнокак агонист и антагонист (стимулятор и блокатор, активатор и ингибитор) поотношению к одним и тем же рецепторам (ферментам и т.п.). Это означает, чтосистема не может дифференцировать внутреннюю активность вещества, а лишьуказывает на его способность к связыванию с данным рецептором (ферментом).
И, наконец, необходимо иметь в виду, что система PASSC&T не может предсказать, станет ли конкретное вещество лекарственнымпрепаратом, поскольку это будет зависеть также от многих других факторов(сравнительной оценки безопасности и клинической эффективности; наличиянеобходимых для разработки и внедрения инвестиций, и т.д.). Прогноз, однако,может помочь определить, какие тесты наиболее адекватны для изучениябиологической активности конкретного химического вещества, и какие вещества изимеющихся в распоряжении исследователя наиболее вероятно проявят требуемыеэффекты. [19] 
1.3 Вывод
В этом и предыдущем разделах было дано краткое описаниеиспользовавшихся и используемых квантовохимических методов. Более детальноезнакомство с ними практически не требуется для решения практических задач. Этосвязано с тем, что на основе анализа приближений, сделанных при разработке тогоили иного квановохимического метода, как правило, не удается установить областьего применения и очертить круг задач, которые можно решить с его помощью. Ксожалению, многие квантовохимические методы, которые лучше обоснованы стеоретической точки зрения, на практике дают плохие результаты и поэтому неприменяются, а более грубые модели с удачно подобранными параметрами широкоиспользуются. Это связано с тем, что в любом квантовохимическом методе сделанодостаточно много различных приближений. В некоторых методах ошибки, к которымприводят эти приближения, частично компенсируют друг друга и в результатеполучается хорошее согласие с экспериментом. Сказать заранее, будет или небудет иметь место такая компенсация нельзя, поэтому выяснить область примененияи охарактеризовать точность конкретного метода можно лишь на основе численногоэксперимента и систематизации опубликованного расчетного материала.
Глава 2. ВЫЧИСЛЕНИЕ ГЕОМЕТРИИОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 2.1 Квантовохимические методы расчета
Данные статистического анализа результатовквантовохимических расчетов геометрических параметров стабильных органическихмолекул небольшого размера, содержащих одинарные и кратные связи, приведены втаблице 1.1 приложения А, показано, с какой точностью можно рассчитатьгеометрию молекул неэмпирическим методом и как меняются результаты расчетов взависимости от выбора базиса. Обращает на себя внимание хорошее согласие сэкспериментом, которое получается при использовании минимального и валентно — расщепленных базисов.
Сложнее обстоит дело с расчетом валентных углов. Если умолекулы нет неподеленных электронных пар, то расчет в валентно — расщепленномбазисе приводит к хорошему согласию с экспериментом, но для расчета валентныхуглов в молекулах с неподеленными электронными парами в базис необходимовключить поляризационные орбитали.
Наряду с неэмпирическими методами для вычисления геометрииорганических молекул широко используются и полуэмпирические методы. Среди нихнаиболее точные результаты для большинства типов соединений дают методы АМ1, МПДПи МЧПДП/3. Методом МПДП получается хорошее согласие с экспериментом практическидля всех геометрических параметров молекул (см. табл. 1.2 приложение А). 2.1.1 Расчет потенциаловионизации
Потенциалы ионизации органических молекул обычно вычисляютпо теореме Купманса, которая связывает ПИ электрона с энергией хартри –фоковской орбитали исходной молекулы с замкнутой оболочкой. Для большинствасоединений расчеты в этом приближении дают удовлетворительное согласие сэкспериментальными вертикальными ПИ и поэтому широко используются дляинтерпретации данных фотоэлектронной спектроскопии. Кроме того, расчеты ПИ оптеореме Купманса используются для изучения реакционной способности некоторыхорганических соединений.
Наибольшее количество опубликованных расчетов ПИ выполненометодами МЧПДП/3 и МПДП. В таблице 1.3 приложения А приведены результатырасчетов ПИ методом МПДП.
Основное правило при расчете ПИ: если верхняя занятаямолекулярная орбиталь у молекулы вырождена или почти вырождена, то механическиедеформации, которые снижают симметрию молекулы и снимают вырождение, приводят куменьшению ее ПИ. 2.1.2 Расчет индексовреакционной способности
Энергию межмолекулярного взаимодействия при сближенииреагентов можно условно разбить на вклады трех типов: кулоновские, орбитальныеи стерические. Энергия кулоновского взаимодействия зависит от распределенияэлектронной плотности или от зарядов на атомах реагентов. Поэтому для некоторыхреакций удается найти корреляцию между зарядами на атомах и выходом конечныхпродуктов реакции. Так, нуклеофильные реагенты присоединяются преимущественно катомам, на которых локализованы большие положительные заряды, а электрофильныенаоборот, — к атомам, на которых локализованы большие отрицательные заряды.
Корреляции между выходом конечных продуктов реакции изарядами на атомах широко используются для объяснения экспериментальных данных.Обычно при вычислении заряда на атоме в квантовой химии пользуются анализомэлектронных заселенностей, предложенным Малликеном. В этом приближении заряд наатоме вычисляется по следующей формуле:

/>
Здесь сумма берется по всем орбиталям i и j атома А; ZA – зарядядра; Pij – матрица зарядов и порядков связей; Sij – матрицаинтегралов перекрывания. В полуэмпирических методах обычно пользуютсяупрощенной формулой:
/>
Величины зарядов на атомах, вычисленные в этом приближении,в неэмпирических расчетах очень сильно зависят от выбора базиса, а вполуэмпирических – от выбора метода. Заряды на атомах, вычисленные в разныхбазисах и разными методами, могут различаться в 1,5 – 2 раза, но качественныерезультаты (знак и относительная величина заряда) обычно остаются одинаковыми.В неэмпирических расчетах заряды на атомах при расширении базиса обычноувеличиваются по абсолютной величине. 2.1.3 Вычисление теплотобразования
Теплоты образования молекул являются фундаментальнымитермохимическими величинами. Однако их значение для многих органическихсоединений неизвестны, поэтому квантовохимические расчеты этих величинпредставляют большой интерес с точки зрения органической химии.
Параметры полуэмпирических методов МЧПДП/3 и МПДП подобранытак, чтобы наилучшим образом воспроизвести экспериментальные теплотыобразования органических соединений при нормальных условиях. Средняя ошибка привычислении теплот образования молекул методом МЧПДП/3 составляет 38 кДж/моль, аметодом МПДП – 25 кДж/моль.
Сложнее вычислить теплоты образования и теплоты атомизациимолекул неэмпирическими методами. Даже для небольших молекул неэмпирическийрасчет в базисе 6-31ГФ* приводит к ошибкам в теплотах образования, превышающим100 кДж/моль. Это связано с неполнотой использованного базиса и неучетомэнергии электронной корреляции. С увеличением размера молекулы ошибки внеэмпирически вычисленных теплотах образования хотя и возрастают, но взначительной мере носят систематический характер. Поэтому их можно уменьшить спомощью коррекции конечных результатов по аддитивной схеме.
Расчеты с эмпирически подобранными значениями параметровпоказали, что с их помощью можно уменьшить ошибку при вычислении теплотобразования органических молекул: при использовании базиса ОСТ-3ГФ – до 45 кДж/моль, а при использовании базисов 3-21ГФ и 6-31ГФ* — соответственно до 29 и 25кДж/моль (табл. 1.4 приложения А).
Такие поправки нельзя использовать при расчете поверхностейпотенциальной энергии, так как в ходе реакции всегда образуются структуры, вкоторых одни связи частично разорваны, а другие частично образованы, и нельзясказать, между какими атомами есть валентная связь, а между какими ее нет.Однако поправки такого типа можно использовать для расчета тепловых эффектовреакций и для решения многих других прикладных задач. 2.1.4 Расчет тепловых эффектоворганических реакций
Величина теплового эффекта позволяет оценитьтермодинамическую возможность протекания химической реакции или отдельнойэлементарной стадии. В общем случае теплота реакции не коррелирует с еескоростью. Поэтому данные о тепловых эффектах широко применяются для изученияреакционной способности органических соединений. Следует, однако, отметить, чторасчет тепловых эффектов для квантовой химии является весьма сложной задачей,так как эту величину необходимо знать с точностью до 4 кДж/моль (химическаяточность).
Из полуэмпирических методов наиболее широко используютсясхему МЧПДП/3 и МПДП, причем метод МПДП дает более точные результаты. В таблице1.6 приложения А приведены результаты расчетов этим методом тепловых эффектовнекоторых реакций изомеризации. Из этих данных видно, что для некоторых реакцийсогласие теории с экспериментом хорошее, но в отдельных случаях ошибкаполучается очень большой.
Результаты неэмпирических расчетов тепловых эффектоворганических реакций очень сильно зависят от выбора метода. В валентно –расщепленных базисах для реакций с участием насыщенных молекул ошибкисоставляют около 40 кДж/моль, но, если в молекуле есть кратные связи илимолекулы являются напряженными, ошибки обычно увеличиваются приблизительно в 2раза.2.1.5Расчет поверхностей потенциальной энергии
Для получения наиболее полной информации о механизмереакции необходимо вычислить многомерную поверхность потенциальной энергии(ППЭ), то есть рассчитать зависимость полной энергии от координат атомных ядер.Наиболее интересными и важными при изучении механизма реакции являются такназываемые стационарные точки на ППЭ. Под этим термином понимают минимумы иседловые точки на ППЭ (рисунок 3.1.5.1, 3.1.5.2) В стационарных точкахпроизводные полной энергии по всем независимым координатам равны нулю.
/>                 />
Рисунок 2.1.5.1Стационарные точки
а — минимум локальный или глобальный;
б — седловая точка

/>
Рисунок 2.1.5.2 ПростейшаяППЭ
Темные кружки – исходные
реагенты и продукты реакции;
крестик — переходное состояние.
В точке минимума полной энергии матрица вторых производныхимеет только положительные собственные значения, а в седловой точке – одноотрицательное собственное значение. Минимумы полной энергии соответствуютустойчивым структурам и интермедиатам, а седловые точки – переходнымсостояниям.
/>
Рисунок 2.1.5.3. Зависимость потенциальной энергии молекулыводорода от расстояния между атомами: 1 — расчет полуэмпирическим методом РМЗ;2 — аппроксимация потенциалом Морзе.
Типичный вид простейшей двумерной ППЭ показан на рисунке 2.1.5.2.Здесь минимумы соответствуют исходным реагентам и конечным продуктам реакции, аседловая точка – переходному состоянию. Минимумы на рисунке соединеныпунктирной линией, которая проходит по дну долины на ППЭ через седловую точку.Эта линия показывает путь реакции в двумерном пространстве или траекториюдвижения реагентов в ходе реакции. Для большинства реакций ППЭ имеют болеесложный вид.
В таблицах 1.7 и 1.8 приложения А сопоставлены данныерасчета параметров переходных состояний для реакций, изображенных на схемах 1 — 5, методами МПДП и КМПДП (метод МПДП с учетом электронной корреляции),неэмпирическим методом в приближении Хартри – Фока без учета и с учетомэлектронной корреляции.
Схема I                                 СхемаII                        Схемa III
/>
Схема IV                                                                Схемa V
/>
В таблицах неэмпирический расчет в приближении Хартри –Фока без учета электронной корреляции обозначен ХФ, с учетом электроннойкорреляции – КХФ. Для реакций, изображенных на схемах 1 – 3, расчеты соптимизацией геометрии в приближении Хартри – Фока проведены в базисе 6-31ГФ*,для реакций, изображенных на схемах 4, 5, — в базисе 3-21ГФ или 4-31ГФ.Электронная корреляция учитывалась только при вычислении энергии активации.
Из этих данных видно, что геометрические параметрыпереходных состояний, вычисленные методами МПДП и КМПДП, находятся в хорошемсогласии с данными неэмпирических расчетов без учета электронной корреляции.
Вопрос о влиянии электронной корреляции на геометриюпереходных состояний был рассмотрен в работе Шредера [20].В ней методом МПДП без учета и с учетом электронной корреляции была рассчитанагеометрия переходных состояний для реакций, изображенных на схемах 1 – 5, ипоказана хорошая сходимость с экспериментом. 2.1.6 Силовые постоянныехимических связей и частоты внутримолекулярных колебаний
Для расчета силовых постоянных довольно широко применяюткак полуэмпирические, так и неэмпирические методы квантовой химии. В любомслучае сначала оптимизируют геометрию, то есть определяют наиболее устойчивуюконформацию, отвечающую минимуму полной энергии; затем вычисляют вторыепроизводные полной энергии по естественным координатам, а при необходимости –кубичные и биквадратные члены.
При использовании минимального слейтеровского базисасогласие с экспериментом получается весьма посредственное. Для полуэмпирическихметодов характерно относительное занижение частот деформационных колебаний посравнению с валентными. В связи с тем, что ошибки в большинстве случаев носятсистематический характер, их удается значительно уменьшить введениемэмпирически подобранных масштабных корректирующих множителей для определенныхтипов силовых постоянных или инкременентов, которые прибавляются к рассчитаннымчастотам.
Для расчетов методами МЧПДП/3 и МПДП Дьюар и Форд [23]подобрали систему инкрементов, специфичных для валентных, деформационных иторсионных колебаний определенных атомных групп или связей; на очень большомчисле примеров продемонстрирована удовлетворительная точность результатов.
сульфаниламид квантовый химический органический молекула
Более логичным представляется корректирование значенийсиловых постоянных, и на этом пути достигнуты положительные результаты. Внастоящее время используется несколько методик подбора корректирующихмножителей. Наиболее распространенными являются следующие предложения:
1. Корректировка только диагональных силовых коэффициентов,а недиагональные оставлять без изменений.
2. Использование одного общего корректирующего множителядля всех недиагональных силовых постоянных.
Подбирать значения корректирующих множителей только длядиагональных членов, а корректирующие множители для недиагональныхкоэффициентов вычислять как среднее геометрическое из соответствующихдиагональных величин. 2.2 Вывод
В данной главе были рассмотрены возможности программы HyperChem длярасчета геометрических и физико–химических параметров молекул и проведенасравнительная оценка используемых методов. Из приведенных выше данных видно,что наибольшей точностью обладают методы ab initio и АМ1.Этими методами и будет производиться расчет соединений сульфаниламидного ряда.Для сравнительной оценки также включен в расчет метод INDO.
В следующей главе будут представлены рассчитанныегеометрические параметры молекул сульфаниламидного ряда и рассчитаннаяфизиологическая активность этих соединений. Следует сказать, что вначалепроводился расчет геометрии приведенных соединений, затем просчитанныесоединения были проверены на наличие физиологической активности.

Глава 3 СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
 
3.1 Историяоткрытия сульфаниламидов
Сульфаниламидными препаратами называются лекарственныевещества, содержащие сульфамидную группу, большей частью производныебензосульфамида (1). Простейшим из них является п – аминобензолсульфамид (2)сульфаниламид или амид сульфониловой кислоты. Он впервые синтезирован Гельмо в1908 году среди других производных анилина. В 1909 году были сделаны попыткииспользования сульфаниламида в качестве диазосоставляющей азокрасителей (дляшерсти).
/> />
      1                2
В 1919 году был синтезирован производное сульфаниламидапутем его диазотирования (3) и его последующего сочетания с дигидрокупреином(4), но обнаруженное противострептококковое действие было приписано купреновомуядру.

/>
Клалер синтезировал несколько красителей этого типа, испытанныхДомагком на проявление бактерицидных свойств, при этом было обнаруженаэффективность действия их на белых мышей, зараженных вирулентным штаммом β– гемолитического стрептококка. Догмак установил ценные химиотерапевтическиесвойства сульфаниламидных азокрасителей, в том числе γ–амино-N-вторичноизопропилкарбинол-М-метилфенилсульфамида (5).
/>
                                  5
Выявленные бактерицидные свойства были впервые приписаныналичию сульфаниламидной группировки. Из синтезированных впоследствии болеепростых по структуре сульфаниламидных препаратов наибольшее внимание привлек сульфамидхризоидина (6), хлористоводородная соль, которого была названа пронтозилом.
/>
6

В СССР этот препарат синтезирован и внедрен в производствоО.Ю. Магидсоном и М.В. Рубцовым в 1936 году под названием красного стрептоцида.
В отличие от незамещенного хризоидина, сульфамид оказалсяактивным в отношении стрептококков in vivo, но плохо растворялся в воде, что затрудняло егоиспользование. Для увеличения растворимости сульфаниламидных красителей были синтезированыпрепараты, в которых азосоставляющая представляла сульфокислоты нафталиновогоряда. Один из них был вскоре введен в медицину под названием растворимогопронтозила (7).
/>
                                   7
В СССР к этому времени было освоено производство красного растворимогострептоцита (8) с азосоставляющей Н – кислотой.
/>
8
Получение пронтозилов явилось крупным событием вхимиотерапии; впервые были получены вещества, пригодные для лечения различныхсептических процессов, вызываемых стрептококком, ранее часто кончавшихсялетальным исходом.
Вскоре, однако, было установлено, что пронтозилы и сходныепо структуре сульфаниламидные азокрасители не являются непосредственнопротивострептококковыми средствами и что проявлению химиотерапевтическойактивности таких красителей предшествует восстановление их в организме в сульфаниламиды:
/>
Образующийся одновременно с ним амин является либо излишнимбалластом, либо причиной токсического действия. Использованные впоследствиинедиазотированные сульфаниламиды оказались более эффективными. Было выявлено,что в моче экспериментальных животных, подвергавшихся лечению сульфаниламиднымиазокрасителями, наряду с последними, выявлен сульфаниламид. Испытаниепоследнего на больных стрептококковыми инфекциями показало высокиетерапевтические свойства.
В СССР препарат был назван белым стрептоцидом. Ценныехимикотерапевтические свойства сульфаниламида, обнаруженные спустя 27 лет послеего открытия, побудили проверить ранее известные его производные. При изучениипоследних выявилось, что химиотерапевтическим эффектом обладают лишьпроизводные пара — изомера. Ввиду специфического влияния сульфаниламидов, тесносвязанного с ориентацией амино — и сульфамидной групп в их молекуле, для нихпринята следующая нумерация:
/>

Изучение многочисленных соединений, в которых 1 –сульфамидная группа замещена на тиофенольную (9), сульфидную (10), дисульфидную(11), сульфоксидную (12) и сульфоновую (13) группы не привело к увеличениюактивности.
/> /> />
        9            10                               11
/> />
12                                13
Испытание амидов сульфокислот различных ароматических игетероциклических аминов, содержащих амино- и сульфамидную группы впараположении друг к другу, например амид нафталиновой кислоты (14), сульфамидамидопиридина (15), изохинолина (16) и других также не привело к созданиюлекарственных препаратов, более активных, чем сульфаниламид.
/> /> />
         14               15                         16

В дальнейшем было выяснено, что сульфаниламиды неуничтожают болезнетворные микроорганизмы, а лишь тормозят их рост и развитие;такой эффект в отличие от действия дезинфицирующих веществ был названбактериостатическим. 3.2 Физические свойства сульфаниламидов
Все сульфаниламиды — белые или слегка желтоватые порошкибез запаха, некоторые — горького вкуса. Большинство из них плохо растворимы вводе, лучше — в разбавленных кислотах и водных растворах щелочей (кромесульгина). Повышение температуры растворителя улучшает растворимостьпрепаратов. Смесь двух или более сульфаниламидов растворяется несколько лучше,чем любой из ее компонентов в отдельности. Хорошей растворимостью обладаеттолько сульфацил.
Сульфаниламиды амфотерны, они образуют соли с сильнымищелочами (за исключением сульгина) и с сильными кислотами. Некоторые солисульфаниламидов легко растворимы в воде, их можно применять для внутривенныхинъекций, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию препарата вкрови и органах. В связи с тем, что натриевые солив водных растворах имеютсильную щелочную реакцию (рН 10,5—12,5), при подкожном и внутримышечномвведении они оказывают сильное раздражающее действие. Инфильтрация меставведения изотоническим раствором хлорида натрия может ослабить некроз тканей, аинфильтрация раствором новокаина значительно уменьшает болевую реакцию. По этойже причине неразведенные натриевые соли не следует давать внутрь.
В растворах сульфаниламиды диссоциируют на ионы.Фармакологическая активность связана с их константами диссоциации. Так,например, бактериостатическое действие сильнее выражено в щелочных растворах,так как в этих условиях больше образуется ионов. Хорошо диссоциируютнорсульфазол, сульфацил, значительно хуже — стрептоцид. Соединения, болееспособные к кислотной диссоциации, лучше всасываются. Сульфаниламидныепрепараты хорошо растворимы в биологических жидкостях, в том числе в плазмекрови. 3.3 Механизм действия сульфаниламидов
Препараты этой группы относятся к химиотерапевтическимсредствам широкого антибактериального спектра действия, так как они подавляютжизнедеятельность многих видов бактерий: стрептококков, стафилококков,менингококков, гонококков, бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы имногих других. Сульфаниламиды активны в отношении крупных вирусов (возбудителейтрахомы, пахового лимфогранулематоза), кокцидий, плазмодий малярии итоксоплазм, актиномицет и т.д.
Сульфаниламидные препараты в небольших концентрацияхзадерживают рост и развитие бактерий, то есть действуют бактериостатически.Бактерицидное влияние они оказывают лишь при воздействии таких высокихконцентраций, которые небезопасны для макроорганизма.
/>/>/>
Рисунок 3.1.1 Реакционные центры сульфаниламида.

/>
График 3.1.1 Поверхность потенциальнойэнергии для связи С-S в молекуле сульфаниламида
/>
График 3.1.2 Поверхность потенциальной энергиидля связи S-N вмолекуле сульфаниламида
Важнейшая особенность сульфаниламидов — высокая активностьin vivo при сравнительно более слабом действии in vitro. Под их воздействиеммикробы разбухают, перестают размножаться, продуцировать токсины, становятсяболее уязвимыми для защитных сил организма. Установлена избирательнаяспособность отдельных препаратов в отношении определенных возбудителейинфекционных болезней. Так, норсульфазол и сульфазол более активны пристафилококковых инфекциях, стрептоцид. — при стрептококковых, а сульфапиридазинвесьма эффективен при сепсисе, вызванном бактерией коли, сульфатиазол (17) в 70– 80 раз активнее сульфаниламида, а сульфоидин (18) лишь в 8 раз.

/> />
17                                18
Бактериостатический эффект зависит от химического строенияпрепарата, степени и силы связывания с белками плазмы, реакции среды, константыдиссоциации и других факторов. Большое значение имеет состояние нервнойсистемы, защитных сил макроорганизма, которым принадлежит ведущая роль в.окончательной ликвидации инфекционного процесса.
В основе механизма действия сульфаниламидных препаратовлежит антагонизм между сульфаниламидами и парааминобензойной кислотой (ПАБК) Всилу структурного сходства молекулы парааминобензойной кислоты исульфаниламидов последние способны вытеснять ПАБК из ферментных системмикроорганизма. Сульфаниламиды нарушают процесс получения микробами необходимыхдля их развития «ростовых факторов» — фолиевой кислоты и другихвеществ, в молекулу которых входит ПАБК. Под действием препаратов в микробнойклетке нарушается синтез метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований, что всвою очередь приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов.
Бактериостатическое действие сульфаниламидов проявляетсятолько при определенной концентрации препаратов в окружающей микробов среде.Эта концентрация должна быть достаточна для предотвращения использованиямикроорганизмами парааминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Чем вышеконцентрация ПАБК, тем больше требуется сульфаниламидного препарата длянаступления антимикробного эффекта. Установлено, что для нейтрализации однойчасти ПАБК требуется 1600 частей стрептоцида, 100 частей сульфазина и 36 частейнорсульфазола.
Некоторые сульфаниламиды проявляют конкурентный антагонизми в отношении других ферментных систем, в частности они нарушают процессдекарбоксилирования пировиноградной кислоты, окисления глюкозы
Механизм антимикробного действия сульфаниламидныхпрепаратов определяется не только конкурентными взаимоотношениями междусульфаниламидами и парааминобензойной кислотой. Сульфаниламиды препятствуютсинтезу дигидрофолиевой кислоты в микроорганизме из глютаминовой ипарааминобензойной кислот. Белковые вещества (гной, мертвые ткани), содержащиебольшое количество ПАБК, а также некоторые лекарственные препараты, в молекулукоторых входит остаток парааминобензойной кислоты (новокаин, анестезин),являются ингибиторами активности сульфаниламидов. В то же время присутствиемочевины повышает их бактериостатическую активность.
Микроорганизмы в процессе своего роста и развитиясинтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот,пуриновых и пиримидиновых оснований. Структура нормальной фолиевой кислотысодержит фрагмент ПАБК. Сульфаниламиды, вследствие их структурной близости,способны аналогичным путем вступать во взаимодействие с таким – жеколлоиднобелковым носителем. Образующийся при этом новый комплекс, в отличие отактивного фермента, уже не обладает способностью стимулировать ростмикроорганизмов.

/>
/>
Х – СО, фолиевая кислота
Х – SO2, псевдофолиевая кислота
ХR – COOH, SO2NH2
Воздействие малыми дозами или назначение сульфаниламидов сбольшими интервалами приводит к развитию приспособительной реакции у микробов,изменению пути образования нужных им для роста и размножения энзимных систем.Вследствие этого возникают сульфаниламидо — устойчивые расы микроорганизмов.Блокада ПАБК сульфаниламидами существенно не нарушает жизнедеятельностимикробов.
Устойчивость микроорганизмов, приобретенная к одномусульфаниламидному препарату, распространяется и на другие препараты этой группы(полная перекрестная устойчивость). Приобретенная резистентность бактерий ксульфаниламидам, связанная с повышенной выработкой ими ПАБК, может бытьгенетически наследуемой.
Сульфаниламидные соединения обладают широким диапазономдействия на макроорганизм и должны рассматриваться как специфические нервные раздражители.Они снижают повышенную реактивность организма, оказывают жаропонижающий эффект.Сульфаниламидные препараты действуют противовоспалительно, вызывают угнетениепроцессов регенерации при местном применении; снижают активностьнуклеофосфатазы печени, почек, селезенки, нарушают нормальные процессыацетилирования, являясь специфическим ингибитором угольной ангидразы, уменьшаютспособность плазмы к связыванию углекислоты, тормозят газообмен, снижаютактивность других ферментных систем, стимулируют процесс фагоцитоза, повышаютустойчивость организма к токсинам.
Благодаря сочетанию противоаллергических, антипиретическихсвойств с бактериостатическим действием сульфаниламиды можно использовать приразличных заболеваниях, сопровождающихся воспалительными процессами.Воздействие их на микро — и макроорганизм дополняют друг друга, обеспечиваяхорошо выраженный терапевтический эффект.
Сульфаниламидные препараты малотоксичны. Однако длительноеприменение их в завышенных дозах может привести к развитию токсических,эффектов. При недостаточной функции почек или при назначении больших дозпрепаратов могут возникать явления кристаллурии. Правильное назначениесульфаниламидов больным не вызывает побочных эффектов.
Большинство сульфаниламидов легко всасывается из ЖКХ(стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин,сульфадиметоксин и др.) и быстро накапливается в крови, органах и тканях вбактериостатических концентрациях, проникает через гематоэнцефалический барьер.Основная масса препаратов всасывается в тонком отделе кишечника. Скоростьвсасывания зависит от степени кислотной диссоциации. Очень хорошо всасываютсянатриевые соли препаратов. Некоторые сульфаниламиды, такие, как фталазол,сульгин, фтазин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике ввысоких концентрациях и выделяются преимущественно с фекалиями, поэтому ихприменяют главным образом при заболеваниях ЖКХ.
В организме человека сульфаниламидные соединения, как идругие лекарственные вещества, подвергаются расщеплению, окислению,ацетилированию. Особенно большое значение для клинической практики имеетпроцесс ацетилирования. Он происходит главным образом в печени как за счетуксусной кислоты, поступающей извне, так и за счет кислоты, образующейся ворганизме из пировиноградной кислоты.
В здоровом организме степень ацетилирования несколько выше,чем в инфицированном. Кроме того, степень ацетилирования сульфаниламидоввозрастает при их продолжительном применении, понижении диуреза, заболеванияхпочек, сопровождающихся почечной недостаточностью.
Ацетилированные производные сульфаниламидов не действуют намикроорганизмы и значительно хуже растворяются в воде. Вследствие плохойрастворимости, особенно в кислой моче, ацетопродукты выпадают в осадок собразованием конгломератов, закупоривающих просвет почечных канальцев споследующим нарушением диуреза.
В терапевтическом отношении особенно ценны препараты быстровсасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и мед ленно выделяющиеся изорганизма. В зависимости от скорости элиминации сульфаниламидов из организма ихподразделяю на три группы:
1) препараты быстрого действия (стрептоцид, норсульфазолэтазол, сульфацил, уросульфан, сульфадимезин и др );
2) препараты средней продолжительности действия (сульфазин,метилсульфазин и др.),
3) препараты длительного и сверхдлительного действий(сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален и др). Вприложении Б подробно рассмотрены сульфамиламидные лекарственные вещества.
Скорость выведения из организма в значительной мереопределяет величину дозы и частоту приема препарата. Показателем скоростивыведения служит величина Т50%, или T1/2, — период полувыведения, то есть времяснижения максимальной концентрации в крови в 2 раза. У препаратов короткогодействия T1/2 менее 8 ч, средней продолжительности действия — 8—16 ч и упрепаратов длительного и сверхдлительного действия — 24—56 ч и более.
Сульфаниламидные препараты длительного действия хорошовсасываются из ЖКХ, создавая высокие концентрации в крови, а самое главное —длительна задерживаются в организме. Их можно назначать в значительно меньшихдозах и через более продолжительные интервалы между введениями. Указанныесвойства значительно расширяют перспективу применения соединений этой группы вветеринарной практике.
Сульфаниламиды показаны для лечения инфекционныхзаболеваний дыхательных путей (трахеита, бронхита, пневмоний, гнойных плевритови др.), желудочно – кишечных заболеваний различной этиологии (диспепсии,кокцидиоза, дизентерии, гастроэнтероколитов и т. д.); рожистого воспаления,мыта, послеродового сепсиса, пиелита, цистита, сальмонеллеза, колибактериоза,пастереллеза, раневых и других инфекций, вызванных микроорганизмами,чувствительными к сульфаниламидам.
Противопоказаний к применению сульфаниламидных препаратов больнымнемного: общий ацидоз, заболевания кроветворной системы, гепатиты. 3.4 Синтез сульфаниламидов
Исходным продуктом синтеза препаратов является анилин.Аминогруппу анилина замещают остатком уксусной кислоты и проводят сульфохлорирование.Далее проводят замену галогена в хлорангруппе замещенной сульфаниловой кислотына аминогруппу и гидролизом удаляют защитную группу [24]:

/>
Ниже представлена схема синтеза четырех лекарственныхвеществ сульфаниламидной серии: сульгина (19), сульфадимезина (20),норсульфазола (21) и сульфафуразола (22), получаемых типичной конденсациейароматического сульфанилхлорида с различными аминными компонентами:
/>
/>

/>
/>
Ниже в данной работе будут представлены геометрические ифизико — химические параметры данных молекул рассчитанные в программе HyperChem ипроявляемая ими физиологическая активность, рассчитанная в программе PASSC&T. 3.5 Расчитанные параметры молекул 3.5.1 Сульфаниламид
В приложении В представлена молекула сульфаниламида(стрептоцита белого) с рассчитанными геометрическими параметрами молекулы ивидами проявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделеныактивности, известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфаниламида в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности,такие как агонист Допамина Д4 (0,941), кардиовезикулярный аналептик (0,857),ингибитор циклооксагеназы 1 (0,847), диуретик (0,776), антиэпилептик (0,681) идругие;
предсказано несколько видов токсичности (гематоксичность(0,933) и эмбриотоксичность (0,495)). 3.5.2 Сульгин
В приложении Г представлена молекула сульгина срассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемойфизиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные изэксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульгин в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности,такие как ингибитор пируваткиназы (0,863), ингибитор катепсина G (0,769),антиэпилептик (0,617), агонист Допамина Д4 (0,692);
предсказана гематоксичность (0,947). 3.5.3 Сульфадимезин
В приложении Д представлена молекула сульфадимезина срассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемойфизиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные изэксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфадимезина в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности,такие как агонист Допамина Д4 (0,708), антидиабетик (0,536);
предсказана гематоксичность (0,791). 3.5.4 Норсульфазол
В приложении Е представлена молекула норсульфазоларассчитанными геометрическими параметрами молекулы и видами проявляемойфизиологической активности (жирным шрифтом выделены активности, известные изэксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность норсульфазола в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности,такие как Antiobesity (0,885), агонист Допамина Д4 (0,785), агонистпростагландина (0,549);
предсказана гематоксичность (0,791). 3.5.4 Сульфафуразол
В приложении Ж представлена молекула норсульфазола срассчитанными геометрическими параметрами молекулы методами и видамипроявляемой физиологической активности (жирным шрифтом выделены активности,известные из эксперимента). Из данного приложения видно, что:
подтверждена активность сульфафуразола в отношении ПАБК;
получены вероятности нахождения других видов активности,такие как антагонист простагландина Н2, антагонист эндотелинового рецептора(0,674), ингибитор тиолоксидазы (0,620) агонист Допамина Д4 (0,581);
предсказано несколько видов токсичности (гематоксичность(0,833) и эмбриотоксичность (0,339)).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе проведенной работы были рассчитаны геометрическиепараметры соединений сульфаниламидного ряда и предсказана вероятностьпроявления ими некоторых видов физиологической активности. Результатом работыстал прогноз ранее неизвестных видов активности у соединений сульфаниламидногоряда, к которым можно отнести агонист Допамина Д4 (проявляется у всеханализируемых веществ с вероятностью 0,581 – 0,941), гематоксичность(проявляется у всех соединений с вероятностью 0,791 – 0,947), эмбриотоксичность(проявляется у сульфафуразола и сульфаниламида с вероятностью 0,339 и 0,495) идругие. Вместе с тем была подтверждена уже известная проявляемаяфизиологическая активность (антагонист ПАБК), которая оценена на уровне 0,860 –0,9, что является очень высоким показателем. Как показано в приложениях В – Ж,имеет смысл провести дополнительные доклинические испытания на примериспользования их в качестве антиэпилептического назначения.
СПИСОКИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ
1 Prous J. Drugs Years News[Text] / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. P 345
2 Djons A. Talidomid as anxiolitic [Text] /Brit. J. Pharmacol., 1960, 15, p.111-116
3 Am. J. Public Health, 1965, 55, p.703-707
4Sridhar B., Ravikumar K. Some interestingproperties of talidomid [Text] / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, Apr 26; 91(9):4082-5
5 Clin. Immunol. Immunopathol. 1996, 81,p.219-223
6 Иванов А.С., Арчаков А.И.Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vivo [Текст] / Иванов А.С. Арачаков А.И.// Российский химический журнал М.: Наука №2, 2006. – с. 18-35
7 Жидомиров Г.М., Багатурьянц А.А. Прикладная квантоваяхимия.-М.: Химия, 1979.-295 с.
8 Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантово- химические расчеты ворганической химии и молекулярной спектроскопии.- М.: Наука, 1989.-310 с.
9 Кузнецов П.Е., Люлин Ю.Н., Щербаков А.А. Методыматематического моделирования в приложении к проблеме биофизической химии. ДСП, 1985.-250 с.
10 Hansch C, Fujita Т., р-ст-л Analysis. A Method for the Correlation of BiologicalActivity and Chemical Structure, J. Am. Chem. Soc, 86, 1616 (1964).
11 Hammett L. P., Physical OrganicChemistry, McGraw-Hill, New York, 1940.
12 Cramer R. D., Quantitative Drug Design,in: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 11, F. H. Clarke (Ed.),Academic, New York, 1976.
13 Silipo C, Hansch C, CorrelationAnalysis. Its Application to the Structure -Activity Relationship of TriazinesInhibiting Dihydrofolate Reductase, J. Am.Chem. Soc, 97, 6849 (1975).
14 Dixon W. J. (Ed.), BMD — BiomedicalComputer Programs, 3rd ed., Universityof California Press, Berkeley, CA, 1973.
15 Furnival G. M., Wilson R. W., Jr.,Regressions by Leaps and Bounds, Tech-nometrics, 16, 499 (1974).
16 Стьюпер Э., Брюггер У. Машинный анализ связи химическойструктуры и биологической активности. Пер. с англ. — М.: Мир, 1982.—235 с, ил.
17 Сборник программ расчета спектральных и квантовохимическихпараметров молекул. ДСП, 1983.-53 с.
18 Hartigan G. H., Clustering Algorithms,Wiley, New York, 1975.
19 Ball G. H., Hall J. P., ISODATA: A NovelMethod of Data Analysis and Pattern Classification, NTIS Report AD699616, 1965.
20 Ball G. H., Hall J. P., ISODATA, AnIterative Method of Multivariate Analysis and Pattern Classification,Proceedings of the IFIPS Congress, 1965.
21 По материалам сайта ChemNet
22 Shroder S., Thiel W. //Ibid. Vol. 108, N25. P. 7985 — 7989
23 Dewar M.J.S., Ford G.P. // J.Amer. Soc. 1977. Vol. 99, N6.P. 1685-1691
24 Вартанян Р.С.Синтез основных лекарственных средств. – М. Медицинское информационное агентство,2004. – 845 с.

Приложение А
Таблица А.1 — Абсолютные ошибки, которые получаются при расчете длинвалентных связей и значений валентных углов неэмпирическими методами.Неэмпирический расчет в базисе Ошибки Длины валентных связей, нм Валентные углы, град ОСТ-3ГФ 0,002-0,003 3-4 Валентно — расщепленные базисы, безэкспоненциальные базисы, расширенные базисы без поляризационных орбиталей 0,001 Сильное завышение валентных углов у молекул типа Н2О, NН Валентно — расщепленные и безэкспоненциальные базисы с поляризационными орбиталями 0,0011 1-2 Хартри- Фоковский предел 0,005 1-2 Большие базисы с учетом электронной корреляции Очень хорошее согласие с экспериментом
Примечание 1 — вычисленные значения обычноменьше экспериментальных величин
Таблица А.2 — Абсолютные значения ошибок при расчетедлин валентных связей и валентных углов методами МПДП и МЧПДП/3Геометрический параметр Количество расчетов Абсолютная ошибка МПДП МЧПДП/3 Валентная связь, нм Все тины связей 228 0,0014 0,0022 С-Н 56 0,0009 0,0019 С-С 96 0,0012 0,0016 N-H 9 0,0006 0,0019 N-C 17 0,0010 0,0029 N-N 9 0,0032 0,0074 O-H 7 0,0011 0,0010 O-C 22 0,0016 0,0025 O-N 8 0,0026 0,0026 O-O 3 0,0117 0,0043 Валентный угол, град Все типы углов 91 2,8 5,6 Углы при С 62 2,0 4,4 Углы при N 15 3,2 7,1 Углы при О 9 8,5 10,7 Углы между плоскостями в бициклических соединениях 5 1,6 5,9
Таблица А.3 — Потенциалы ионизации, эВСоединение МПДП Эксперимент Отнесение1 Соединение МПДП Эксперимент Отнесение1 Метан 13,9 14,0 1t2 Аммиак 11,2 10,9 2a1 30,6 22,9 1a2 16,7 16,0 1e Этан 12,7 1eg 32,9 27,0 1a1 13,3 12,1 2a1g
Цитанистый
Водород 13,4 13,6 1π 15,1 15,0 1eu 14,3 14,0 3 24,8 20,4 1a2u 21,6 20,0 2σ
Этилен
Этилен 10,2 10,5 1b1u
Азот
Азот 14,9 15,6 2σg 12,6 12,8 1b1g 16,2 17,0 1πu 14,6 14,7 2ag 21,1 18,8 1σu 15,8 15,9 1b2u Вода 12,2 12,6 1b1 14,5 14,7 2a1 Ацетилен 11,0 11,4 1π u 19,1 19,1 1b2 15,9 16,4 2σg 40,0 32,2 1a1 21,0 18,7 1σu
Диоксид
Углерода 12,8 13,8 1π g Бензол 9,4 9,2 1e1g 17,7 17,6 1π u 12,5 11,5 2e2g 17,8 18,1 2σu 12,6 12,3 1a2g 21,2 19,4 2σg 14,4 13,8 2e1u
Формаль
дегид 11,0 10,9 2b2 15,2 14,7 1b2u 14,2 14,4 1b1 16,8 15,4 1b1u 16,3 16,0 2a1 17,5 16,9 2a1u 16,9 16,8 1b2
Примечание 1 — отнесение, сделанное наоснове данных метода МПДП, для большинства всех перечисленных в таблицесоединений совпадает с общепринятым

Таблица А.4 — Экспериментальные теплоты образования иошибки при вычислении этих величин квантовохимическими методами.Молекула Экспериментальная величина НА Ошибка при вычислении методом1 3-21ГФ 6-31ГФ* МПДП 1 2 3 4 5 Метан -75 -4 2 25 Этан -85 1 8 2 Пропан -104 2 8 Этилен -52 -7 -10 12 Пропилен 21 8 -10 цис — Бутен – 2 -8 - 15 -9 транс – Бутен — 2 -13 -13 13 -9 H2C=CMe2 -18 -16 12 9 H2C=C=CH2 192 -11 -29 -8 H2C=CH-CH=CH2 109 -20 52 12 C2H2 228 -7 -33 12
/> 186 2 -25 -15
/> 146 2 20 -44
/> 475 6 45 -46 Циклопропан 53 -35 -10 -6 Циклопропен 278 -77 -44 8 Циклобутен 158 -47 -34 -26 Бензол 83 -11 45 6 H2O -243 -20 -11 -14 H2O2 -136 77 13 -24 CO -111 39 56 85 CO2 -395 31 64 79 CH3OH -202 22 -21 -39 C2H5OH -236 23 -20 -29 CH2O -109 15 33 -29 HCOOH -381 47 -54 -8 CH3CHO -167 15 83 -11 CH3COCH3 -218 17 -32 10 CH3OCH3 -185 48 -44 -30 NH3 -46 -4 -17 20 N2H4 96 32 -8 -36 цис – HN=NH 214 -33 -16 -72 HN3 295 -72 44 11 Продолжение таблицы А.4 CH3NH2 -23 14 -8 CH3NCH3 -18 22 8 -9 HCN 136 37 5 11 CH3CN 88 58 14 -8 CH3NC 150 34 - 102
/> 310 94 6 -33 HNO2 -79 -15 - -92 N2O 80 -64 -16 47 Средняя ошибка - 29 25 26
Примечание 1 — при расчете теплотобразования методами 3-21ГФ и 6-31ГФ* использованы корректирующие параметры изтаблицы 1.5
Таблица А.5 — Корректирующие параметры для расчета теплотобразования молекул неэмпирическими методамиАтом Метод ОСТ-3ГФ 3-21ГФ 6-31ГФ* Н -0,57429 -0,56908 -0,56912 С -37,40983 -37,67347 -37,88940 N -53,74645 -54,14898 -54,46617 O -73,77352 -74,36308 -74,78492
Таблица А.6 — Теплоты реакций изомеризации(кДж/моль)Реакция МПДП Эксперимент СН3С≡H → СН2=С=CH2 12 6
/> 105 86
/> 26 32
/> 2 2
/> 4 4
/> 23 12
/> 13 -5
/> 2 8
/> 31 31
/> 5 4
/> 42 -23 С2Н5NH2 → (СН3)2NH 27 30
/> 8 СН3СN → СН3NС 170 60 С2Н5OH → СН3OСН3 48 49
/> 113 113 СН3СOOН → НСOOСН3 67 87
/> 7 2
Таблица А.7 — Вычисленные энергии активации (кДж/моль) дляреакций, приведенных на схемах 1 – 5.Реакция МПДП КМПДП ХФ КХФ1 1 400 331 344 327 2 523 420 483 419 3 627 589 638 559 4 343 316 315 286 5 396 271 212 202 6 458 390 437 402 7 405 299 455 361 8 84 96 119 131 9 538 502 550 - 10 568 540 483 430 11 458 382 411 436 12 425 347 426 403 13 453 323 348 378 14 341 349 338 353 15 318 268 278 262 16 78 38 26 23 17 360 201 218 161 18 444 352 397 326 19 609 467 538 428 20 370 238 254 200 21 399 372 452 390 22 286 280 250 186 23 403 310 420 - 24 437 275 319 259
Примечание 1 — при расчете энергии активации использованагеометрия переходного состояния, предварительно вычисленная в приближенииХартри – Фока
Таблица А.8 — Статистическийанализ результатов расчета геометрии переходных состояний и энергий активацииметодами МПДП и КМПДПВычисленная величина Число расчетов Абсолютная ошибка1 МПДП КМПДП
Длинна валентных связей2, нм
Активных3
Пассивных3
112
70
42
0,0057
0,0078
0,0019
0,0056
0,0073
0,0025 Валентный угол2 58 7,9 6,2 Торсионный угол2, град 20 11,6 7,9 Энергия активации, кДж/моль 24
55
904
45
364
Примечание 1 — по сравнению с данными неэмпирического расчетав приближении Хартри – Фока
Примечание 2 — для переходного состояния
Примечание 3 — активные связи разрываются или образуются входе реакции, пассивные связи в ходе реакции формально остаются неизменными
Примечание 4 — по сравнению с данными неэмпирическихрасчетов с учетом электронной корреляции

/>ПриложениеБ
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Стрептоцид — Streptocidum. пара-Аминобензолсульфамид.Синонимы: пронтозил, стрептоцид белый, стрептамин, сульфаниламид, стрептозол идр.
/>
Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Малорастворим в воде, легко — в кипящей воде, растворах кислот и щелочей; труднорастворим в этаноле. Водные растворы имеют нейтральную реакцию, весьма стойкие.Несовместим с новокаином, анестезином, барбитуратами и другими препаратами,легко отщепляющими серу.
Оказывает противомикробное действие на стрептококков,менингококков, пневмококков, кишечную палочку, возбудителя газовой гангрены инекоторые другие микробы, но почти неактивен в отношении стафилококков.Препарат нарушает течение обменных процессов и тормозит рост и размножениемикроорганизмов.
Стрептоцид быстро всасывается из желудочно-кишечноготракта, подкожной клетчатки и с раневой поверхности. Особенно хорошовсасывается из тонкого отдела кишечника, несколько хуже — из желудка и толстогоотдела кишечника. При местном применении не раздражает тканей.
После перорального применения максимальная концентрацияпрепарата в крови устанавливается через 0,5—3 ч и удерживается примерно на этомуровне в течение 1—2 ч, а затем довольно быстро снижается. Всосавшийся препаратлегко проникает через внутренние барьеры. Его обнаруживают во всех органах итканях в достаточно высоких концентрациях. В организме стрептоцид связывается сбелками до 20 % и подвергается различным превращениям, в том числеацетилированию. Степень ацетилирования в крови составляет 20—25 %, в моче —25—60 %. Продукты ацетилирования не обладают антимикробной активностью изначительно хуже растворяются в воде. При высокой концентрации препарата в мочеони могут выпадать в осадок. Выделяется стрептоцид в свободной и связаннойформах преимущественно почками (90—95 %).
Токсичность препарата незначительна, но при длительномупотреблении в больших дозах в почках могут образовываться трудно растворимыесоединения, уменьшается содержание гемоглобина, возникают цианоз, агранулоцитоз,лейкопения. Противопоказания к применению стрептоцида следующие: общий ацидоз,гепатит, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, нефриты, нефрозы.
Стрептоцид применяют при ангинах, стрептококковыхтонзиллярных абсцессах, мыте, бронхопневмонии, послеродовом сепсисе и другихзаболеваниях. Дозы внутрь: лошадям и крупному рогатому скоту 5-10 г, мелкомурогатому скоту и свиньям 0,5-2, собакам 0,5-1, песцам и лисицам 0,3-0,5 г.Препарат назначают в указанных разовых дозах 4-6 раз в сутки в течение 5-7 дн.Разовые дозы внутривенно: лошадям и крупному рогатому скоту 3-6, собакам 0,5-12—3 раза в сутки. Наружно стрептоцид используют для лечения инфицированных ран,язв, ожогов в форме присыпки, суспензии, линимента. Перевязки проводят через1—2 дня, так как гной и продукты распада тканей снижают лечебное действиестрептоцида.
Выпускают в форме порошка, таблеток по 0,3 и 0,5 г, а такжев форме 5-10%-ной мази, 5%-ной суспензии и 5%-ного линимента.
Порошок и таблетки стрептоцида хранят с предосторожностьюпо списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 10 лет.
Мазь, суспензия и линимент стрептоцида хранят в прохладном,защищенном от света месте в тщательно закрытой упаковке. При появлении наповерхности линимента буроватой пленки ее следует удалить, после чего линиментпригоден к применению.
Стрептоцид растворимый — Streptocidum solubile.пара-Сульфамидо-бензоламинометансульфат натрия.
/>
Белый кристаллический порошок. Растворим в воде,практически нерастворим в эфире и хлороформе. Водные растворы можностерилизовать. Несовместим с новокаином, анестезином, барбитуратами.
По антпмикробному действию аналогичен стрептоциду. В связис хорошей растворимостью в воде пригоден для парентерального введения.Фармакокинетика препарата сходна с фармакокинетикой стрептоцида.
Примрняют стрептоцид растворимый при септическихстрептококковых процессах, ангинах, мыте, бронхопневмониях, маститах, циститах,пиелитах. Назначают внутримышечно и подкожно в форме 5%-ного раствора,приготовленного на воде для инъекций или изотоническом растворе хлорида натрия.Для внутривенного введения готовят 10%-ный раствор на изотоническом растворехлорида натрия или 1—5 %-ном растворе глюкозы. Дозы внутривенно: лошадям икрупному рогатому скоту 2—6 г, мелкому рогатому скоту и свиньям 1—2, собакам0,3—0,5 г. При маститах в пораженную долю вымени после сдаивания вводят 3—5%-ный водный раствор препарата в объеме 25—40 мл 2—3 раза в сутки.
Растворимый стрептоцид можно назначать не толькопарентерально, но и внутрь, а также наружно в тех же дозах, что и стрептоцид.
Противопоказания к применению растворимого стрептоцида:болезни кроветворной системы, гепатиты, нефриты.
Выпускают растворимый стрептоцид в порошке. Хранят посписку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 10 лет.
Норсульфазол — Norsulfazolum.2-(пара-Аминобензолсульфамидо)-тиазол. Синонимы: азосептал, пиросульфон,сульфатиазол, тиазамид, цибазол и др.
/>
Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха,очень мало растворим в воде (1: 2000), мало — в этаноле, растворим вразбавленных неорганических кислотах, растворах едких и углекислых щелочей.Несовместим с новокаином, барбитуратами, ортоформом.
Норсульфазол обладает высокой антимикробной активностью вотношении стрептококков, менингококков, кишечной палочки, сальмонелл, пастерелли других микроорганизмов. Это один из наиболее активных сульфаниламидныхпрепаратов, но для создания бактериостатических концентраций его в кровитребуются более высокие дозы. Токсичность норсульфазола выше, чем устрептоцида, и может проявляться через 7—9 дн. после применения в формегематурии и агранулоцитоза.
Препарат легко всасывается из желудочно-кишечного тракта идостигает максимальной концентрации в крови через 3—6 ч после введения.Терапевтическая концентрация удерживается в крови в течение 6—12 ч. Связываетсяс белками плазмы на 60—70 %, в результате чего затрудняется проникновениепрепарата в органы и ткани и замедляется его выведение. Ацетилируетсянезначительно и выделяется с мочой главным образом в свободной форме.
Норсульфазол применяют при катаральной бронхопневмонии,плевритах, стрептококковом и стафилококковом сепсисе, эндометритах, маститах,гастроэнтеритах, некробактериозе, диплококковой септицемии телят, пастереллезептиц и других бактериальных инфекциях. Назначают внутрь 2—3 раза в сутки вследующих дозах: лошадям и крупному рогатому скоту 10—25 г, мелкому рогатомускоту и свиньям 2—5, курам 0,5 г. Начальная доза норсульфазола должна быть в 2раза выше.
При катаральной бронхопневмонии телят норсульфазолприменяют внутритрахеально в дозе 0,05 г/кг массы в форме 8-10%-ного раствора втечение 3—4 дн. Целесообразно одновременно назначать антибиотики. Придиплококковой сепитцемии телят препарат вводят внутривенно по 0,01—0,02 г/кгмассы.
При лечении ран норсульфазол используют в форме присыпок имазей в различных комбинациях с пенициллином, грамицидином, йодом, а такжедругими сульфаниламидами. При этом необходимо очистить рану от гноя инекротизированных тканей.
Противопоказания к применению норсульфазола: нефриты,гепатиты, заболевания крови и кроветворной системы. В период назначенияпрепарата прием воды не ограничивают.
Выпускают норсульфазол в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5г. Хранят с предосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срокпроверочного анализа 5 лет.
Норсульфазол-натрий — Norsulfazolum — natrium. 2 — (пара-Аминобензолсульфамидо) — тиазол — натрий. Синонимы: норсульфазол растворимый,сульфатиазол — натрий.
/>
Пластинчатые, блестящие, бесцветные или со слегкажелтоватым оттенком кристаллы без запаха. Легко растворим в воде (1: 2). Водныерастворы имеют сильно щелочную реакцию, выдерживают стерилизацию при 100 °С втечение 30 мин.
Препарат имеет такую же химиотерапевтическую активность,как и норсульфазол. Благодаря хорошей растворимости в воде его можно применятьне только внутрь, но и парентерально, а также в виде глазных капель.
Показания к применению те же, что и для норсульфазола.Используют при септических процессах, когда необходимо быстро создать высокуюконцентрацию препарата в крови, например, при диплококковой септицемии телят,некробактериозе, колибактериозе и т. д. Назначают норсульфазол-натрий главнымобразом внутривенно в форме 5-15%-ных растворов вводят медленно. Под кожу ивнутримышечно препарат можно вводить в растворах не выше 0,5—1 %-нойконцентрации. Попадание под кожу более крепких растворов вызывает раздражениетканей, вплоть до некроза. Дозы внутривенно: лошадям 6—12 г, крупному рогатомускоту 6—10, овцам 1—2, собакам 0,5—1 г 2 раза в сутки в течение 3—4 дн.
При пастереллезе птиц норсульфазол-натрий применяют в форме20 %-ной масляной суспензии или водного раствора. Суспензию вводят однократно вобласть верхней трети шеи курам и уткам по 1 мл на 1 кг массы птицы. Водныйраствор готовят непосредственно перед применением из расчета 0,5 сухоговещества для кур и 1 г для индеек на прием. Препарат дают птице с кормом 2 разав сутки. При кокцидиозе цыплят дают с питьевой водой в форме 0,25 %-го водногораствора.
При маститах пораженную долю вымени сдаивают и вводят 3, 5или 10%-ный раствор норсульфазол — натрия через молочный катетер в объеме 25—40мл. Сосок зажимают на 10—15 минут. Лечение проводят 1—2 раза в сутки довыздоровления.
При конъюнктивитах, блефаритах и других инфекционных,заболеваниях глаз применяют 10%-ные растворы в виде глазных капель 3—4 раза вдень.
Противопоказания к применению норсульфазол — натрия болезникроветворной системы, нефриты, нефрозы.
Выпускают в форме порошка. Хранят с предосторожностью посписку Б в упаковке, предохраняющей от действия влаги и света. Срокпроверочного анализа 3 года.
Этазол — Aethazolum.2-(пара-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол. Синонимы: берлофен,глобуцид, сетадил, сульфаэтидиол и др.
/>
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок беззапаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, малорастворим в разбавленных кислотах, легко растворим в растворах щелочей.Несовместим с пептоном, пара-аминобензойной кислотой, новокаином,барбитуратами, многими производными серы.
Этазол обладает высокой антимикробной активностью вотношении стрептококков, пневмококков, менингококков, патогенных анаэробов,кишечной палочки, возбудителей дизентерии, сальмонеллеза, пастереллеза и др.Этазол превосходит многие сульфаниламиды по антибактериальному действию противцелого ряда микроорганизмов.
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта вкровь. Через 2—3 ч у собак и через 5—8 ч у крупного рогатого скота отмечаютмаксимальную концентрацию в крови. Этазол относится к сульфаниламиднымпрепаратам короткого действия, у которых максимальный уровень концентрацииснижается на 50 % за 5—10 ч. Хорошо проникает через гематоэнцефалическийбарьер, распределяется в различных органах и тканях неравномерно: дольше всегозадерживается в почках, желудочно-кишечном тракте, печени, легких. В организмесобак препарат не ацетилируется, а у других животных подвергается ацетилированиюв незначительной степени (5—10 %), поэтому его применение не приводит кобразованию кристаллов в мочевых путях. Выделяется этазол наиболее быстро усобак, затем у кроликов и наиболее медленно — у крупного рогатого скота.
Применяют при бронхопневмонии, ангине, послеродовомсепсисе, эндометритах, дизентерии, диспепсии, роже свиней и других заболеванияхбактериальной этиологии, возбудители которых чувствительны к сульфаниламидам.
Дозы внутрь: лошадям 10—25 г, крупному рогатому скоту15—25, мелкому рогатому скоту 2—3, свиньям 2—5, кроликам 1—1,5, птице 0,5,собакам 0,3—0,5 г 3—4 раза в сутки в течение 4—6 дн. подряд. При тяжеломтечении болезни начальную дозу увеличивают вдвое. Дозы для молодняка составляют2/3 от дозы для взрослого животного.
Для профилактики раневой инфекции этазол вводят в полостьраны в форме пудры, 5 %-ной мази. Одновременно препарат назначают внутрь.
Противопоказания к применению: сильно выраженный ацидоз,острые гепатиты, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.
Выпускают этазол в форме порошка и таблеток по 0,25 и 0,5г. Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 3года
Этазол-натрий — Aethazolum-natrium 2 (параАминобензол-сульфамидо) 5 Этил 1,3,4 тиадиазол натрий. Синонимы: этазолрастворимый, сульфаэтидол натрий.
/>
Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде;трудно растворим в этаноле. Водные растворы стабильны, можно стерилизоватькипячением в течение 30 мин. Несовместим к новокаином, анестезином,препаратами, легко отщепляющими серу.
Этазол-натрий легко всасывается при различных путяхвведения, быстро достигает максимального уровня концентрации в крови и активнопроникает в различные органы и ткани. За счет хорошей растворимости в воде егоможно применять не только внутрь, но внутримышечно и внутривенно. В организмециркулирует в основном в свободной форме, выделяется быстро.
Антибактериальная активность и показания к применению такиеже, как и у этазола.
Применяют 10—20 %-ные растворы внутримышечно и внутривенно.Дозы: лошадям и крупному рогатому скоту 5—10 г, мелкому рогатому скоту 1—2,свиньям 2—3, собакам 0,1—0,3 г 2—3 раза в сутки.
Противопоказания к применению этазол-натрия те же, что идля этазола.
Этазол-натрий выпускают в порошке, а также в ампулах 3 вформе 10—20 %-ного раствора для инъекций.
Хранят с предосторожностью по списку Б в защищенном отсвета месте. Срок проверочного анализа 5 лет.
Сульфацил — Sulfacylum. пара-Аминобензолсульфацетамид.Синонимы: ацетоцид, ацетосульфамин, альбуцид, септурон, суламид, сульфацетамиди др.
/>
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллическийпорошок без запаха, растворимый в 20 частях холодной воды (в горячей водерастворяется значительно легче), в 12 частях этанола, в растворах щелочей икислот. Несовместим с новокаином, анестезином, препаратами, отщепляющими серу.
Сульфацил обладает сильным антимикробным действием вотношении стрептококков, стафилококков, пневмококков, возбудителейсальмонеллеза и колибактериоза.
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного трактаживотных. Максимальная концентрация в крови устанавливается через 2—5 ч смомента введения. За 6-12 ч максимальная концентрация снижается на 50 %.Ацетилируется в умеренной степени (10-15%). Незначительно связывается с белкамиплазмы, хорошо проникает в различные органы и ткани. Сравнительно быстровыделяется из организма, главным образом с мочой.
Применяют при ангинах, фарингитах, бронхопневмониях,послеродовом сепсисе, стрептококковых инфекциях, колибактериозе, сальмонеллезе,диспепсии, циститах и т. п. Местно назначают в форме присыпок и мазей прилечении гнойных ран, кожных стрептококковых и стафилококковых заболеваний,конъюнктивитов Дозы внутрь: лошадям 5—10 г, мелкому рогатому скоту 2—3, свиньям1—2, собакам 0,5—1 г 3—4 раза в сутки. Начальная доза должна быть в 2—3 разабольше последующих.
Противопоказания к применению — аналогичные другимсульфаниламидам.
Выпускают сульфацил в порошке. Хранят по списку Б в хорошоукупоренной таре, предохраняющей от действия света. Срок проверочного анализа 5лет.
Сульфацил-натрий — Sulfacylum-natrium.пара-Аминобен-золсульфацетамид-натрий — натриевая соль сульфацила. Синонимы:сульфацил растворимый, сульфацетамид-натрий, альбуцид-натрий и др.
/>

Белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим вводе, практически нерастворим в этаноле, эфире. Несовместимость — аналогичнодругим сульфаниламидам.
По антимикробному действию и особенностям фармакокинетикисходен с сульфацилом.
Применяют при пиелитах, циститах, колитах и послеродовомсепсисе. Назначают внутрь в дозах: лошадям и крупному рогатому скоту 3—10 г,мелкому рогатому скоту и свиньям 1—2, собакам 0,3—0,5 г 3—4 раза в сутки.
Наружно сульфацил-натрий применяют при лечении ран, язвроговицы, конъюнктивитов, маститов, эндометритов. Употребляют в форме присыпки,мази или растворов 10, 20 или 30 %-ной концентрации. Особенно хорошие результатыполучены при применении сульфацил-натрия в глазной практике.
Противопоказания к применению: острый гепатит,агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Выпускают в порошке. Хранят по списку Б в упаковке,предохраняющей от действия света и влаги. Срок проверочного анализа 5 лет.
Сульфантрол — Sulfanthrolum.2-(пара-Аминобензолсульфа-мидо)-бензоат, гидрат.
Белый или белый с желтоватым или розовым оттенкомкристаллический порошок, хорошо растворим в воде (1: 8), трудно растворим вэтаноле. Водные растворы стойкие, их стерилизуют кипячением в течение 15 мин.Несовместим с препаратами, легко отщепляющими серу, новокаином, анестезином,барбитуратами.
Сульфантрол активен в отношении стрептококков, пневмококкови кишечной палочки. Препарат высоко токсичен для нутталий.
Применяют при нутталиозе и пироплазмозе лошадей, тейлериозекрупного рогатого скота, бронхопневмонии, сальмонеллезе, колибактериозе,гнильце пчел и других заболеваниях. При нутталиозе лошадей сульфантролназначают внутривенно в форме 4 %-ного раствора в дозе 0,005—0,01 г чистоговещества на 1 кг массы животного. Препарат вводят 1—3 раза с интервалом 24—38ч. При заболевании лошадей нутталиозом и пироплазмозом применяют смесь 4 %-ногораствора сульфантрола и 1 %-ного раствора трипанового синего. Вводят внутривеннов дозе 0,5 мл на 1 кг массы животного 1—2 раза с интервалом 24—48 ч.
При тейлериозе крупного рогатого скота сульфантролназначают внутримышечно в форме 10 %-ного раствора из расчета 0,003 г на 1 кгмассы животного.
При бронхопневмонии препарат вводят внутримышечно ивнутривенно в дозе 0,008—0,01 г на 1 кг массы животного. При колибактериозе,сальмонеллезе и других желудочно-кишечных заболеваниях сульфантрол назначаютвнутрь в первый день 0,2 г, во второй — 0,15, в третий — 0,1 и в четвертый — 0,05г на 1 кг массы животного в сутки. Суточную дозу дают 3—4 приема.
При гнильце пчел препарат добавляют к сахарному сиропу вдозе 2 г на 1 л сиропа и скармливают одной пчелиной семье.
Противопоказания к применению сульфантрола: агранулоцитоз,острый гепатит, нефриты и нефрозы
Выпускают в порошке. Хранят с предосторожностью по списку Бв хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Срокпроверочного анализа 8 лет.
Сульфадимезин — Sulfadimezinum.2-(пара-Аминобензол-сульфамидо)-4,6-диметилпиримидин. Синонимы: диазил, диазол,диметазил, диметилсульфадиазин, диметилсульфапиримидин, суперсептил и др.
/>

Белый или слегка желтоватый порошок без запаха. Практическинерастворим в воде, эфире и хлороформе, мало растворим в этаноле, легкорастворим в разведенных минеральных кислотах и щелочах. Несовместим сновокаином, парааминобензойной кислотой, пептоном, барбитуратами.
Обладает широким антибактериальным спектром действия:активен по отношению к пневмококкам, стафилококкам, кишечной палочке,сальмонеллам, пастереллам, а также крупным вирусам. По активности близок ксульфазину и метилсульфазину. Действует бактериостатически, нарушает течениеобменных процессов, тормозит рост и размножение микробов.
Сульфадимезин сравнительно быстро всасывается изжелудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в кровиустанавливается через 6—8 ч после введения. В крови животных он создает болеевысокие концентрации, чем любой другой. Из обычно применяемых сульфаниламидов,в такой же дозе. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер,создает высокие концентрации во многих органах и тканях. Связывается с белкамина 75—85 %, ацетилируется в крови на 5—10%, моче — на 20—30%. Продуктыацетилирования сульфадимезина растворяются лучше, чем свободная формапрепарата. Выделяется из организма медленно, главным образом почками. В связи сотносительно небольшой скоростью элиминации он более безопасен по сравнению снорсульфазолом и другими быстро выделяющимися препаратами. Медленное выделениеобеспечивает длительное (более 8 ч) поддержание терапевтического уровня вкрови. Препарат хорошо переносят больные.
Сульфадимезин применяют при пневмониях, катаральнойбронхопневмонии, бронхите, ларингите, ангине, мыте лошадей, сепсисах,эндометритах, инфекционных маститах, некробактериозе овец и северных оленей,диспепсии, гастроэнтеритах, инфекциях мочевых путей, сальмонеллезе,пастереллезе, респираторном микоплазмозе, кокцидиозе птицы и другихзаболеваниях. Назначают внутрь в дозах: лошадям 10—25 г, крупному рогатомускоту 15—20, мелкому рогатому скоту 2—3, свиньям 1—2, курам 0,3—0,5 г 1—2 разав сутки. Начальную дозу необходимо увеличить в 2 раза
Для депонирования сульфадимезина его можно вводить свиньям,оленям, овцам под кожу или внутримышечно в форме 20 % ной суспензии на рыбьемжире, персиковом или рафинированном подсолнечном масле в дозе 1—1,2 мл на 1 кг массыживотного. Одновременно назначают препарат внутрь в дозе 0,05 г на 1 кг массы.
При пастереллезе птицы сульфадимезин применяют с кормом израсчета 0,05 г на 1 кг массы животного 1—3 раза в день в течение 2—4 суток.
При лечении ран, язв, ожогов препарат употребляют наружно вформе мельчайшего порошка.
Противопоказания к применению сульфадимезина заболеваниякроветворной системы, нефриты, нефрозы, гепатиты. При длительной терапиинеобходимо проводить исследования крови.
Сульфадимезин выпускают в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5г. Хранят по списку Б в защищенном от света месте в хорошо укупоренной таре.Срок проверочного анализа 10 лет.
Уросульфан — Urosulfanum.пара-Аминобензолсульфопил-мочевина. Синонимы: сульфакарбамид,сульфонилкарбамид, урамид и др.
Белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса.Мало растворим в воде, трудно растворим в этаноле, легко растворим вразведенных кислотах и растворах едких щелочей. Несовместим с препаратами,отщепляющими серу, новокаином, анестезином, барбитуратами.
/>
Уросульфан обладает высокой антибактериальной активностьюпо отношению к стафилококкам и кишечным палочкам.

1.2Препараты средней продолжительности действия
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта,что обеспечивает создание высоких концентраций в крови. Максимальнаяконцентрация устанавливается через 1—3 ч с момента введения. Уросульфаннезначительно ацетилируется, циркулирует и выделяется в основном в свободной,форме. Быстрое выделение обеспечивает создание высоких концентраций свободнойформы препарата в моче, что способствует проявлению его антимикробных свойствпри инфекциях мочевых путей. Уросульфан малотоксичен, отложений в мочевых путяхне отмечается.
Применяют при колибактериальных и стафилококковыхзаболеваниях: циститах, пиелитах, инфицированных гидронефрозах, а также другихинфекциях мочевых путей. Особенно эффективно применение уросульфана припиелитах и циститах без нарушения мочеотделения. Назначают внутрь в дозахлошадям 10—30 г, крупному рогатому скоту 10—35, мелкому рогатому скоту 2—5,свиньям 2—4, собакам 1—2 г 3—4 раза в сутки не менее четырех дней подряд. Для внутривенныхинъекций используют растворимый уросульфан в форме 5, 10 и 20 %-ных растворов вдозе 0,02—0,03 г на 1 кг массы животного 1—2 раза в сутки. В мочевой пузырьвводят 25 %-ный раствор.
Противопоказания для применения: острый гепатит,агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят спредосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочногоанализа 2,5 года.
Сульфазин — Sulfazinum. 2-(параАминобензолсульфамидо)-пиримидин Синонимы, адиазин, дебенал, сульфадиазин,пиримал, сульфапиримидин и др.
Белый или желтый порошок без запаха. Практическинерастворим в воде, растворим в этаноле, растворах щелочей и минеральныхкислот.
Обладает антибактериальной активностью по отношению кстрептококкам, стафилококкам, пневмококкам, менингококкам, кишечной палочке идругим грамположительным и грамотрицательным бактериям. По антибактериальнойактивности in vivo превосходит норсульфазол, стрептоцид и некоторые другиесульфаниламидные препараты.
Сульфазин всасывается из желудочно-кишечного трактасравнительно медленно, максимальная концентрация препарата в кровиустанавливается через 4—6 ч. Сульфазин меньше связывается с белками плазмы имедленнее выделяется из организма, чем норсульфазол, что обеспечивает более высокуюконцентрацию препарата в крови и органах. Ацетилируется незначительно (5-10%),продукты ацетилирования хорошо растворяются в воде и моче.
Применяют при бронхопневмонии, гастроэнтеритах, ларингите,ангине, пуллорозе (тифе), кокцидиозе и других заболеваниях. Дозы внутрь лошадями крупному рогатому скоту 10—20 г, мелкому рогатому скоту 2—5, свиньям 2—4,собакам 0,5—1, курам 0,5 г 2—3 раза в сутки Для внутривенных инъекций выпускаютнатриевую соль сульфазина, которую вводят в форме 5—10 %-ного раствора из расчета0,02—0,03 г на 1 кг массы животного.
Препарат относительно редко вызывает нарушения функцийкроветворной системы. Однако могут быть осложнения со стороны мочевых путейгематурия, олигурия, анурия. Для предупреждения этих осложнений необходимоподдерживать усиленный диурез (обильное щелочное питье)
Противопоказания для применения, нефриты, нефрозы
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят по спискуБ в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 7 лет.
 
1.3Препараты длительного действия
Сульфапиридазин — Sulfapyridazmum. 6(пара-Аминобензолсульфамидо) 3 метоксипиридазин Синонимы асептилекс,деповернил, депосул, дурасульф, кинекс, ледеркин, лонгисульф, новосульфин,квиносептил, ретасульфин, спофадазин, сульфаметоксипиридазин и др.
/>
Светло-желтый кристаллический порошок без запаха, горькоговкуса. Мало растворим в холодной воде, несколько лучше в горячей (1: 70).Хорошо растворяется в разбавленных кислотах и щелочах.
Сульфапиридазин активен в отношении многихграмположмтельных и грамогрицательных микроорганизмов. По силебактериостатического действия равен или несколько уступает этазолу исульфазину. Установлена высокая чувствительность к препарату стрептококков,стафилококков, кишечной палочки, пастерелл и некоторых штаммов протея.Микроорганизмы, устойчивые к другим сульфаниламидам, резистентны к сульфапиридазину.
Препарат относится к сульфаниламидам длительного действия.Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает в крови, органах итканях высокий уровень концентрации, который длительное время сохраняется ворганизме. Максимальная концентрация препарата у крупного рогатого скота и овецустанавливается через 5—12 ч, у кроликов через 2—8, у собак и кур через 2—5 ч смомента введения. Терапевтический уровень концентрации удерживается в течение24—48 ч. Сульфапиридазин интенсивно связывается с белками плазмы (70— 95 %) иреабсорбируется в высокой степени (80—90 %) в дистальных отделах почечныхканальцев. Препарат хорошо проникает в различные органы и ткани. Наибольшееколичество его накапливается в почках, печени, стенках желудка и кишечника,легких.
Сульфапиридазин в организме животных в незначительнойстепени подвергается процессу ацетилирования. Содержание ацетопродуктов в кровисоставляет 5—15 %. Ацетилированные производные не обладают антимикробнымдействием.
Из организма препарат выделяется почками в свободной иацетилированной форме. В связи с высокой степенью реабсорбции свободной формы впочечных канальцах содержание ацетилированных продуктов в моче достигает 60—80%. Растворимость ацетопродуктов сульфапиридазина в моче хорошая.
Препарат применяют при различных заболеваниях дыхательныхпутей молодняка животных, желудочно-кишечных болезнях различной этиологии(гастроэнтеритах, диспепсии, дизентерии, кокцидиозе), сальмонеллезе,колибактериозе, пастереллезе, при респираторном микоплазмозе и пуллорозе-тифептицы, при послеродовом сепсисе, эндометритах, маститах, инфекцияхмочевыводящих путей и желчного пузыря, для профилактики послеоперационныхинфекций. Дозы внутрь на 1 кг массы животного: крупному рогатому скоту 50—75мг, поросятам 75—100, собакам 25—30, курам 100—120, кроликам 250—500 мг 1 раз всутки. Начальная доза должна быть в 1,5—2 раза больше указанных поддерживающихдоз.
При пастереллезе кур сульфапиридазин с лечебной цельюназначают в дозах 200 мг (начальная) и 150 мг (поддерживающая) на 1 кг массы с24-часовым интервалом между введениями. Препарат можно назначить групповымметодом с кормом.
В целях предупреждения нежелательного влияниясульфапиридазина животным следует назначить обильное щелочное питье.
Противопоказания для применения: заболевания кроветворнойсистемы, почек, печени, выраженные токсикоаллергические реакции.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят спредосторожностью по списку Б в плотно укупоренной таре в защищенном от светаместе. Срок проверочного анализа 2 года.
Сульфапиридазин-натрий — Sulfapyridazinum-natrium.(пара-Аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин-натрий.
/>
Белый или белый с желтовато-зеленым оттенкомкристаллический порошок. Легко растворим в воде, трудно — в этаноле. Постепенножелтеет под действием света. Водные растворы можно стерилизовать при 100°С втечение 30 мин.
По антибактериальному спектру аналогичен сульфапиридазину.
Применяют при тяжело протекающих бронхопневмониях,сальмонеллезе, пастереллезе, роже свиней, послеродовом сепсисе, эндометритах идругих инфекционных заболеваниях. Назначают внутривенно или внутримышечно вформе 5 %-ного. или 10 %-ного раствора. Дозы внутривенно на 1 кг массыживотного: крупному рогатому скоту 25—50 мг, мелкому рогатому скоту 50—75 мг 1раз в сутки.
При местной гнойной инфекции препарат используют дляорошения ран в виде повязок и тампонов, смоченных 5—10 %-ным раствором.Растворы сульфапиридазин-натрия можно готовить на дистиллированной воде,изотоническом растворе хлорида натрия или на 2—5 %-ном растворе поливиниловогоспирта. При маститах, эндометритах растворы вводят в полость матки и молочнуюжелезу. При местном назначении можно сочетать с назначением сульфапиридазинавнутрь.
При применении препарата возможны побочные явления: кожныевысыпания, лейкопения. Противопоказания: заболевания кроветворной системы,почек, печени.
Выпускают в порошке и в виде 10 %-ного раствора на 7 %-номполивиниловом спирте во флаконах по 10 и 100 мл. Хранят по списку Б в сухом,защищенном от света месте. Срок проверочного анализа 3 года.
Сульфадиметоксин — Sulfadimethoxinum.6-(пара-Аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидин. Синонимы:депо-сульфамид, мадрибон, мадроксин, суперсульфа, ультрасульфан и др.
/>
Белый кристаллический порошок без вкуса и запаха.Малорастворим в воде и этаноле, растворим в разбавленных кислотах и щелочах.
Сульфадиметоксин обладает широким спектром антимикробногодействия. Наиболее чувствительны к нему менингококки, стрептококки,стафилококки, различные штаммы кишечной палочки, шигеллы, протей. Устойчивыбольшинство штаммов синегнойной палочки, листерии, некоторые штаммыпневмококка. Отмечены значительные колебания чувствительности штаммов кпрепарату в пределах одного и того же вида.
Сульфадиметоксин относится к сульфаниламидам длительногодействия. Он сравнительно быстро всасывается из желу-дочно-кишечного тракта вкровь, однако интенсивность всасывания несколько ниже, чем у сульфапиридазина.Максимальная концентрация в крови крупного рогатого скота устанавливается через8—12 ч, овец и коз — 5—8, свиней и собак — 2—5, кур — через 3—5 ч с моментавведения. Снижается концентрация препарата в крови значительно медленнее, чемконцентрация сульфапиридазина. Терапевтический уровень удерживается в течение24—48 ч. Сульфадиметоксин несколько хуже сульфапиридазина и сульфамонометоксинапроникает в различные органы и ткани. Исключение составляет желчь, гдеконцентрация препарата может превышать его содержание в крови в 1,5—4 раза.
Сульфадиметоксин в крови в очень большой степенисвязывается с белками плазмы (90—98 %). По интенсивности связывания с белкамиплазмы животных можно расположить в следующем (убывающем) порядке: собаки,крупный рогатый скот, кролики, крысы. Ацетильное производство присутствует вкрови в незначительных количествах (0—15 %).
Сульфадиметоксин выводится из организма очень медленно, впервую очередь за счет большой (93-97%) реабсорбции в канальцах свободной формыпрепарата, а также в связи со значительной степенью связывания с белками.Ацетильная форма выводится в 2 раза быстрее. В моче Сульфадиметоксинприсутствует главным образом в виде глюкуронида, который хорошо растворяется вкислой среде, что практически исключает возможность развития кристаллурии.
Препарат мало токсичен для животных, обладает большойширотой терапевтического действия. Применяют при бронхо-пневмодил молоднякаживотных, при инфекциях носоглотки, острой форме дизентерии, пастереллезе,кокцидиозе, гастроэнтеритах, колитах, циститах и других заболеваниях. НазначаютСульфадиметоксин внутрь в дозах на 1 кг массы животного: крупному рогатомускоту 50—60 мг, мелкому рогатому скоту 75—100, свиньям 50—100, собакам 20—25,кроликам 250—500, курам 75—100 мг 1 раз в сутки. Начальная доза должна быть в 2раза больше указанных поддерживающих доз.
При пастереллезе кур Сульфадиметоксин назначают с лечебнойцелью в дозах 200 мг (начальная) и 100 мг (поддерживающая) на 1 кг массы. Спрофилактической целью применяют дозы 100 мг (начальная) и 50 мг —(поддерживающая) 1 раз в сутки. Препарат можно употреблять групповым методом скормом.
В целях предупреждения нежелательного влияния препаратабольным животным рекомендуется назначать обильное питье. Сульфадиметоксинпротивопоказан при токсикоаллергических реакциях, болезнях кроветворнойсистемы, почек, остром гепатите.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят спредосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре в защищенном от светаместе. Срок проверочного анализа 4 года.
Сульфамонометоксин — Sulfamonomethoxinum.6-(пара-Аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидин. Синонимы: диаметон, ДС-36.
/>
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллическийпорошок. Мало растворим в воде, лучше — в этаноле, легко растворим вразбавленных минеральных кислотах и водных растворах едких щелочей. Несовместимс новокаином, барбитуратами, препаратами, легко отщепляющими серу.
Сульфамонометоксин обладает высокой антибактериальнойактивностью в отношении стрептококков, менингококков, пастерелл, кишечнойпалочки, токсоплазм, палочки дизентерии и других микроорганизмов. Препаратоказывает не только высокий бактериостатический эффект in vitro, но и обладаетисключительно высокой химиотерапевтической активностью в эксперименте наживотных. При инфекциях, вызванных стрептококками, стафилококками,сальмонеллами, превышает по активности сульфапиридазин и сульфадиметоксин.
Препарат относится к сульфаниламидам длительного действия.Хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. Максимальнаяконцентрация в крови устанавливается у крупного рогатого скота через 5—8 ч,овец и коз — через 3—5, свиней — 2—5, собак — 1—3, кур — 2—5 ч с моментавведения. Концентрация сульфамонометоксина в крови снижается несколько быстрее,чем при введении сульфапири-лазина и сульфадиметоксина. Препарат довольнохорошо диффундирует в органы и ткани. Более высокие концентрации останавливаютв почках, легких, печени. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Вкрови интенсивно связывается с белками (64,6—92,5 %), но образующая связьнепрочная. Ацетильное производство в крови достигает 5—14 %, в моче 50—67 %.Выводится из организма медленно и главным образом почками. В моче содержится50—70 % ацетильного производного, 20—30 % глюкуронида и 10—20 % свободногопрепарата. Ацетильная форма сульфамонометоксина более растворима, чемсвободная.
Применяют при инфекциях дыхательных путей, гнойныхинфекциях уха, горла, носа, дизентерии, энтероколитах, инфекциях желче- имочевыводящих путей, гнойных менингитах. Препарат дают внутрь в дозах на 1 кгмассы животного, крупному рогатому скоту 50—100 мг, мелкому рогатому скоту 75—100, свиньям 50—100, собакам 25—50, кроликам 250—500, курам 100 мг 1 раз всутки. Начальная доза должна быть увеличена вдвое.
Сульфамонометоксин противопоказан при повышеннойчувствительности к сульфаниламидным препаратам, при гемолитической анемии,агранулоцитозе, остром гепатите, нефритах.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят по спискуБ в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте. Срок проверочногоанализа 3 года.
Сульфален — Sulfalenum.2-(пара-Аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин. Синонимы: келфизин,сульфаметопиразин, сульфаметоксипиразин, сульфапиразинметоксин.

/>
Белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, легкорастворим в растворах щелочей. Несовместим с новокаином, барбитуратами,препаратами, легко отщепляющими серу.
По антибактериальному спектру действия близок к другимсульфаниламидным препаратам.
Сульфален относится к сульфаниламидам сверхдлительногодействия. Быстро всасывается, и максимальная концентрация в кровиустанавливается через 4—6 ч Терапевтические концентрации в организме животных иптиц могут удерживаться в печени 3—5 дн. Выводятся из организма очень медленно.Хорошо переносятся животными.
Применяют при бронхопневмонии молодняка, колибактериозе,сальмонеллезе, пастереллезе, токсоплазиозе, респираторном микоплазмозе, а такжеуретритах, маститах и других заболеваниях. Назначают внутрь в дозах на 1 кгмассы животного — телятам молочникам 20—25 мг, поросятам сосунам 40—50, курам100—150 мг 1 раз в сутки, повторно вводят через 5—7 дн. При тяжелом теченииболезни препарат назначают повторно через 3—4 дня. Продолжительность лечения —не менее 10— 12 дн.
При бронхопневмонии телят 2—3-месячного возраста сульфаленназначают внутрь по 50 мг (начальная доза), а затем ежедневно по 20 мг(поддерживающая доза) в течение 7—10 дн. Одновременно рекомендуется вводитьвитаминные препараты (группы А, В и С), а также проводить интенсивнуюсимптоматическую терапию.
При колибактериозе и сальмонеллезе поросят до 2—4-месячноговозраста сульфален назначают 1 раз в сутки из расчета на 1 кг массы животного:в первый день 100 мг, в последующие — по 20 мг.
Возможные побочные явления и меры их профилактики такие же,как и при применении других пролонгированных сульфаниламидов.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,2, 0,5 и 2 г; вофлаконах по 60 мл 5 %-ной суспензии. Хранят по списку Б в хорошо укупореннойтаре. Срок проверочного анализа 5 лет.
Салазопиридазин — Salazopyridazinum.5-napa-/N-(3-Meтоксипиридазинил-6)-сульфамидо/-фенилазосалициловая кислота.
/>
Желтовато-оранжевый мелкокристаллический порошок без вкусаи запаха. Практически нерастворим в воде, растворим в растворах щелочей игидрокарбонатов. Получают в результате азосочетания сульфапиридазина (65 %) исалициловой кислоты.
Антимикробное действие салазопиридазина проявляется толькопосле его расщепления в желудочно-кишечном тракте с освобождением свободногосульфапиридазина и 5-аминоса-лициловой кислоты. Терапевтическое действиепрепарата определяется в первую очередь способностью салазосульфанилами-довнакапливаться в соединительной ткани толстого кишечника и оказывать прямоедействие на воспалительный процесс. Продукты метаболизма салазопиридазинадействуют антибактериально, противовоспалительно и иммунодепрессивно.Салазопиридазин более активен, чем салазопиридин, однако по степенихимиотерапевтического действия уступает сульфапиридазину,
По мере расщепления препарата освобождающийсясульфапиридазин постепенно всасывается и достигает максимальной концентрации вкрови и органах через 4—6 ч. Концентрация свободного сульфапиридазина в крови иорганах не достигает высокого уровня, но длительно удерживается натерапевтическом и субтерапевтическом уровнях. Препарат малотоксичен. Придлительном назначении в течение 30—40 дн. не вызывает изменений со стороныкрови и мочи.
Рекомендован для лечения животных, больных различнымиформами колитов, энтероколитов и при тех же показаниях, что и сульфапиридазин.Дозы внутрь молодняку сельскохозяйственных животных 25—50 мг на 1 кг массы 2раза в сутки.
При применении салазопиридазина возможны побочные явления,наблюдаемые иногда при употреблении сульфаниламидов и салициловой кислоты:аллергические реакции, лейкопения, диспептические расстройства Привозникновении побочных реакций следует снизить суточную дозу или отменитьпрепарат Салазопиридазип противопоказан при наличии выраженных токсикоаллергическихреакций на сульфаниламиды.
Выпускают в порошке, таблетках по 0,5 г и в виде 5 %-нойсуспензии. Хранят в плотно укупоренной таре в защищенном от света месте. Срокпроверочного анализа 5 лет.
Салазодиметоксин — Salazodimethoxinum. 5-napa-/N-(2,4-диметоксипиримидинил-6)— сульфонамидо/-фенилазо-салициловая кислота.
/>
Порошок оранжевого цвета без вкуса и запаха. Нерастворим вводе, растворим в водных растворах щелочей и гидрокарбонатов. Салазодиметоксин— продукт азосочетания сульфадиметоксина (67,5 %) и салициловой кислоты.
Механизм действия, фармакокинетика, показания ипротивопоказания, схема применения салазодиметоксина аналогичны таковымсалазопиридазина.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят по спискуБ в плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте. Срок проверочногоанализа 2 года.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ, ПЛОХО ВСАСЫВАЮЩИЕСЯ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГОТРАКТА
Сульгин — Sulginum. пара-Аминобензолсульфогуанидин.Синонимы абигуанил, асептилгуанидин, ганидан, нео-сульфонамид, сульфагуанидин идр.
/>
Белый кристаллический порошок без запаха. Очень малорастворим в воде, в разведенных минеральных кислотах (соляной, азотной), малорастворим в этаноле. Несовместим с новокаином, анестезином, барбитуратами,препаратами, отщепляющими серу.
Сульгин обладает достаточно высокой антимикробнойактивностью в отношении кишечной группы патогенных микроорганизмов и некоторыхграмположительных форм.
Препарат медленно и в небольших количествах всасывается изжелудочно-кишечного тракта. Его основная масса задерживается в кишечнике исоздает там высокую концентрацию. В организме животных сульгин умеренноацетилируется, выделяется главным образом с фекалиями. Большая концентрацияпрепарата в пищеварительном тракте обеспечивает эффективное воздействие накишечную микрофлору.
Применяют при бациллярной дизентерии, колитах,энтероколитах, для профилактики послеоперационных осложнений при операциях накишечнике. Назначают внутрь в дозах лошадям 19—20 г, крупному рогатому скоту15—25, мелкому рогатому скоту 2—5, свиньям 1—5, телятам молочникам 2—3,поросятам сосунам 0,3—0,5, курам 0,2—0,3 г 2 раза в сутки. Начальная дозадолжна быть вдвое больше указанных поддерживающих доз.
Для предупреждения выпадения кристаллов ацетилированногосульгина в почках следует назначать обильное питье.
Противопоказания к применению повышенная чувствительность ксульфаниламидам, заболевания кроветворных органов, острый гепатит и нефриты,
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят спредосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочногоанализа 5 лет.
Фталазол — Phthalazolum.2-пара-(орто-Карбоксибензами-до)-бензолсульфамидотиазол Синонимы:сульфатамидин, талазол, талазон, таледрон, талидин, талисталил, талисульфазол,фталилсульфатиазол.
/>
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.Практически нерастворим в воде, эфире и хлороформе; очень мало растворим вэтаноле; растворим в водном растворе карбоната натрия, легко растворим в водномрастворе едкого натра. Несовместим с новокаином, анестезином, препаратами,отщепляющими серу.
Обладает антимикробной активностью по отношению квозбудителю дизентерии, сальмонеллеза, энтеропатогенным штаммам кишечнойпалочки и некоторым другим бактериям. Механизм противомикробного действияфталазола, как и других сульфаниламидов, заключается в нарушении процессаассимиляции микробной клеткой “ростовых факторов” — фолиевой кислоты и близкихк ней веществ, в состав которых входит парааминобензойная кислота
Фталазол очень медленно и в незначительных количествахвсасывается из желудочно-кишечного тракта, в результате чего в кровипрактически не создается терапевтической концентрации. Основная масса препаратазадерживается в желудочно-кишечном тракте, где постепенно происходит отщеплениеактивной (сульфаниламидной) части молекулы фталазола. Высокая концентрацияфталазола в пищеварительном тракте обеспечивает его эффективное воздействие накишечную микрофлору. Препарат отличается малой токсичностью, хорошо переноситсяживотными.
Применяют при дизентерии, гастроэнтеритах, колитах,диспепсии новорожденных, кокцидиозе. Назначают внутрь в дозах: лошадям 10—Г5 г,крупному рогатому скоту 10—20, мелкому рогатому скоту 2—5, свиньям 1—3, собакам0,5—1, курам 0,1—0,2 г 2 раза в сутки. Начальная доза может быть вдвое большепоследующих.
Побочных явлений фталазол обычно не вызывает. Противопоказание— повышенная чувствительность животных к сульфаниламидным препаратам
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят по спискуБ в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 10 лет.
Дисульформин — Disulformmum. 1,4,4 N-Триметилен-бис-(4-сульфанилил-сульфаниламид).

/>
Белый или слегка желтоватый мелкокристаллический порошок.Нерастворим в воде и разбавленных минеральных кислотах, хорошо растворим врастворах едких и углекислых щелочей. При нагревании с водой гидролизуется свыделением формальдегида Несовместим с солями тяжелых металлов, новокаином,анестезином, барбитуратами и препаратами, легко отщепляющими серу
Дисульформин обладает антибактериальной активностью вотношении кишечной палочки, возбудителей дизентерии, сальмонеллеза,колибактериоза. Оказывает бактериостатическое действие — нарушает обменвеществ, тормозит рост и размножение микробов.
Препарат медленно всасывается из желудочно-кишечного трактаи не создает высоких концентрации в крови Его основная масса задерживается вкишечнике, где под влиянием щелочной среды происходит гидролиз дисульформина сотщеплением сульфаниламида (дисульфана) и формальдегида. В результате высокойконцентрации препарата в пищеварительном тракте в сочетании с активностьюдисульфана и формальдегида против кишечной микрофлоры эффективен при кишечныхинфекциях.
Применяют при бациллярной дизентерии, гастроэнтеритахсальмонеллезной этиологии, остром колите и энтероколитах. Назначают внутрь вдозах: лошадям 5—10 г, крупному рогатому скоту 10—15, телятам молочникам 2—4,курам 0,2—0,3 г 2-3 раза в сутки.
Противопоказания к применению повышенная чувствительностьживотных к сульфаниламидам, острый гепатит, нефриты, нефрозы, агранулоцитоз
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 и 1 г. Хранят посписку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Срокпроверочного анализа 5 лет
Фтазин — Phtazmum 6 (пара Фталиламинобензоилсульфаниламидо)3-метоксипиридазин.
/>
Белый или белый со слегка желтоватым оттенкомкристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде и этаноле.Легко растворим в растворах щелочей и гидрокарбоната натрия. По химическомустроению близок, с одной стороны, фталазолу, а с другой — сульфапиридазину
Фтазин обладает широким антибактериальным спектромдействия, активен в отношении пневмококков, стафилококков, стрептококков,кишечной палочки, сальмонелл, пастерелл, возбудителей дизентерии и другихмикроорганизмов. По антибактериальному спектру близок к сульфапиридазину.Действует бактериостатически — нарушает обмен веществ, процессы роста иразмножения микробных клеток. Бактериостатические концентрации фтазина в 30—300раз выше, чем сульфапиридазина и в 2—5 раз ниже, чем фталазола.
Медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вкишечнике постепенно расщепляется с выделением свободного сульфапиридазина,который по мере отщепления всасывается. В связи с медленным отщеплениемсульфапиридазина в кишечнике поддерживается высокая концентрация препарата, чтообеспечивает хорошую эффективность при лечении желудочно-кишечных заболеванийВсосавшийся сульфапиридазин создает значительные концентрации в крови иоказывает резорбтивное действие, что очень важно при тяжелых формах дизентериии других желудочно-кишечных заболеваниях. Выводится из организма медленно.
Фтазин хорошо переносится животными, не вызывает заметныхнарушений в общем состоянии даже в тех случаях, когда доза превышает лечебную.
Применяют с лечебной и профилактической целью придизентерии, диспепсии новорожденных, энтероколитах, колитах, кокцидиозеОсновное преимущество препарата — меньшая токсичность и более длительноепребывание в организме. Назначают индивидуально или групповым методом с кормом2 раза в сутки Дозы на 1 кг массы животного: крупному и мелкому рогатому скоту10—15 мг, телятам и ягнятам 15—20, свиньям 8—12, поросятам 12—16, цыплятам30—50 мг. Начальною дозу увеличивают в 1,5—2 раза. При лечении кокцидиозацыплят рекомендуют использовать смесь фтазина с неомицином в дозах: 100—150 мгфтазина и 500—750 мкг неомицина на цыпленка 2 раза в течение 6—7 дн.
Для профилактики заболеваний фтазин назначают в половинныхот указанных доз размерах 2 раза в сутки в течение 4—5 дн.
Противопоказания к применению: повышенная чувствительностьживотных к сульфаниламидам, заболевания кроветворных органов, острый гепатит,нефриты, нефрозы.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,5 г. Хранят по спискуБ в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Срокпроверочного анализа 2 года.
Приложение В
Рис. В.1 Молекула в ab initio
/>
Рис. В.2 Молекула в AM1
/>
Таблица В.1 Рассчитанные длины связейсульфаниламида Связь Ab initio (минимальный базис), А INDO АМ1, А Эксперимент 15-3 0,99557 0,6831 1,06834 0,99560 14-3 0,995615 0,6815 1,06838 0,99563 3-9 1,36256 1,39392 1,39441 1,3626 9-8 1,3988 1,39925 1,39963 1,3999 8-7 1,37449 1,38508 1,38561 1,3756 7-6 1,37609 1,37786 1,37734 1,3765 6-5 1,37776 1,37691 1,37725 1,37787 5-4 1,37198 1,38617 1,3856 1,38009 4-9 1,40245 1,40045 1,39986 1,3998 6-10 1,78262 1,91442 1,91399 1,79526 10-11 1,57585 1,92634 1,92773 1,5765 10-2 1,57918 1,93018 1,92971 1,57815 10-1 1,70003 1,8435 1,84402 1,6995 13-1 1,00274 1,0716 1,07174 1,00125 13-2 1,00337 1,07176 1,07178 1,00569
Таблица В.2 Рассчитанные валентные углысульфаниламида Угол Ab initio (минимальный базис), 0 INDO АМ1, 0 Эксперимент 15-3-9 121,031 116,912 116,617 120,999 14-3-9 121,12 117,015 116,656 121,01 2-10-11 117,858 132,396 137,403 117,568 6-10-1 100,991 97,9199 98,0148 100,825 7-6-10 118,201 115,458 115,877 118,105 5-6-10 120,99 117,83 117,382 121,00 11-10-6 106,453 103,919 104,613 106,589 6-10-2 114,264 108,844 106,384 114,589 2-10-1 103,917 102,752 101,56 103,562 13-1-12 117,329 105,836 105,953 117,112
Рассчитанные молекулярные свойства сульфаниламидаметодом АМ1
Полная энергия: -49060, 1875
Binding energy: -1904, 776245
Heat of formation: -51,102
Electronic energy: -229566
Nuclear energy: 180506
Дипольный момент: 0
RMS градиент: 0,1158
Градиент X: 0,05363
Градиент Y: 0,07288
Градиент Z: 0,07220
20 Substructure descriptors; 0 new. Antibacterial Toxic Embryotoxic Teratogen Antibiotic Dihydropteroate synthase inhibitor 66 Possible activities at Pa > 30% Pa Pi Activity:
0,964 0,003 Antiprotozoal (Toxoplasma)
0,951 0,003 Dopamine D4 agonist
0,933 0,013 Hematotoxic 
0,870 0,004 Para amino benzoic acid antagonist 0,857 0,008 Cardiovascular analeptic  0,846 0,004 Dihydropteroate synthase inhibitor  0,847 0,005 Cyclooxygenase 1 inhibitor  0,844 0,005 Thiol oxidase inhibitor  0,804 0,003 Diuretic inhibitor  0,781 0,007 Laccase inhibitor 
0,776 0,004 Diuretic  0,761 0,010 Indole-3-acetaldehyde oxidase inhibitor  0,751 0,003 Antiviral (Trachoma)  0,742 0,003 Saluretic  0,726 0,007 Ophthalmic drug  0,715 0,003 Electrolyte absorption antagonist 
0,726 0,016 Antiepileptic  0,720 0,019 Torsades de pointes  0,706 0,005 CDK2/cyclin A inhibitor  0,685 0,010 Indole 2,3-dioxygenase inhibitor  0,708 0,035 Arrhythmogenic  0,675 0,009 2,3-Dihydroxybenzoate 2,3-dioxygenase inhibitor  0,681 0,016 Antiarthritic  0,669 0,035 Oxidoreductase inhibitor  0,668 0,037 Antineoplastic (colorectal cancer)  0,633 0,004 Loop diuretic  0,648 0,025 L-ascorbate oxidase inhibitor  0,625 0,007 Cyclooxygenase inhibitor  0,639 0,026 Cathepsin G inhibitor  0,613 0,022 Diamine N-acetyltransferase inhibitor  0,599 0,008 Uric acid excretion stimulant  0,595 0,006 Antiglaucomic  0,593 0,017 Ovulation inhibitor  0,602 0,032 Gingipain K inhibitor  0,565 0,006 O-aminophenol oxidase inhibitor  0,584 0,025 CYP3A2 substrate  0,602 0,044 3-Hydroxybenzoate 4-monooxygenase inhibitor  0,576 0,020 Carcinogenic, female mice  0,551 0,006 Gingipain R inhibitor  0,536 0,002 Carbonic anhydrase I inhibitor  0,560 0,029 Cholestanetriol 26-monooxygenase inhibitor  0,537 0,007 CYP2C10 substrate  0,537 0,008 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) inhibitor  0,554 0,028 Carcinogenic, male rats  0,532 0,007 Iodide peroxidase inhibitor  0,555 0,035 Antiinflammatory, intestinal  0,541 0,022 Prostaglandin H2 antagonist  0,548 0,033 Cytochrome P450 CYP2C9 inhibitor  0,555 0,040 Antianemic  0,511 0,001 Carbonic anhydrase V inhibitor  0,510 0,007 CYP2B2 substrate  0,517 0,014 Thiopurine S-methyltransferase inhibitor  0,502 0,002 Carbonic anhydrase II inhibitor  0,557 0,059 QT interval prolongation  0,519 0,029 Nitrate reductase inhibitor  0,510 0,024 Interleukin antagonist  0,556 0,071 Antineoplastic (brain cancer)  0,500 0,019 CYP4B substrate  0,566 0,101 Integrin antagonist  0,504 0,040 CYP2C9 substrate  0,580 0,115 Arylalkyl acylamidase inhibitor  0,571 0,109 Convulsant  0,541 0,085 Arylacetonitrilase inhibitor  0,540 0,085 Lysase inhibitor  0,526 0,074 Teratogen 
Приложение Г
Рис. Г.1 Молекула в ab initio Рис. Г.2Молекула в AM1
/> 
/>
Таблица Г.1 Рассчитанные длины связейсульгина Связь Ab initio (минимальный базис), А INDO АМ1, А Эксперимент 20-7 0,995426 1,06825 0,991165 0,99548 19-7 0,995417 1,0683 0,991166 0,99586 7-6 1,36396 1,39417 1,37849 1,37002 6-5 1,39981 1,39975 1,42075 1,40 5-4 1,37481 1,38573 1,38331 1,37521 4-3 1,37538 1,37808 1,40225 1,37259 3-2 1,37656 1,37816 1,40224 1,37625 2-1 1,37339 1,38541 1,38289 1,37589 3-8 1,79 1,91129 1,68362 1,758 8-10 1,57554 1,9285 1,39811 1,5758 8-9 1,57663 1,93046 1,40041 1,57569 8-11 1,71071 1,85252 1,65898 1,70 11-21 1,00056 0,7258 0,991014 1,0 11-12 1,40161 1,39326 1,4209 1,40589 12-13 1,37694 1,38905 1,42807 1,37521 3-23 0,996471 1,06773 0,994716 0,9954 13-22 0,996121 1,06789 0,995962 1,0 12-14 1,25155 1,29898 1,30964 1,25489 14-24 1,00643 1,0733 0,993793 1,00589
Таблица Г.2 Рассчитанные валентные углысульгинаУгол Ab initio (минимальный базис), 0 INDO, 0 АМ1, 0 Эксперимент 23-13-22 117,425 109,843 112,842 117,582 23-13-12 120,172 117,345 116,154 120,547 24-14-12 117,522 116,284 116,731 117,365 14-12-11 118,567 123,237 115,637 118,359 3-8-11 97,213 94,305 97,6621 97,5 10-8-9 120,732 137,499 118,173 120,489 20-7-19 117,818 109,349 116,758 117,236 2-3-8 119,744 116,999 120,919 119,748 10-8-11 112,587 108,694 111,474 112,589 9-8-11 109 101,344 110,963 109,426
Рассчитанные молекулярные свойствасульгина методом АМ1
Полная энергия: -62175,125
Binding energy: -2372,508
Heat of formation: -17,7407
Electronic energy: 328239,375
Nuclear energy: 266064,25
Дипольный момент: 7,814
RMS градиент: 0,09855
Градиент X: 0,04252
Градиент Y: 0,05513
Градиент Z: 0,06976
25 Substructure descriptors; 2 new. 38 Possible activities at Pa > 50% Pa Pi Activity:
0,947 0,008 Hematotoxic 
0,930 0,005 Antiprotozoal (Toxoplasma) 0,926 0,003 Dihydropteroate synthase inhibitor 
0,900 0,003 Para amino benzoic acid antagonist 0,863 0,005 Pyruvate kinase inhibitor  0,797 0,019 Integrin antagonist  0,769 0,008 Cathepsin G inhibitor  0,764 0,004 Adenylate kinase inhibitor  0,759 0,007 Prostaglandin H2 antagonist  0,751 0,006 Prostaglandin E1 antagonist  0,751 0,018 Insulinotropin agonist  0,738 0,007 Gingipain K inhibitor  0,723 0,007 Antianginal  0,695 0,006 6 Phosphofructokinase inhibitor  0,679 0,008 Corticotropin releasing factor antagonist  0,669 0,004 Gingipain R inhibitor  0,692 0,046 Dopamine D4 agonist  0,672 0,036 Antineoplastic (colorectal cancer)  0,627 0,007 GABA aminotransferase inhibitor  0,641 0,028 Thiol oxidase inhibitor  0,622 0,019 Diamine N-acetyltransferase inhibitor  0,617 0,018 Muscular dystrophy treatment  0,623 0,026 Cyclooxygenase 1 inhibitor  0,607 0,011 Channel-conductance-controlling ATPase inhibitor  0,612 0,026 Insulysin inhibitor  0,631 0,048 Antineoplastic (brain cancer)  0,577 0,003 Sulfonylureas  0,579 0,018 Legumain inhibitor  0,575 0,021 Cytochrome P450 CYP2C9 inhibitor  0,617 0,071 Antinephritic  0,546 0,014 Gamma-glutamyltransferase inhibitor  0,536 0,021 Platelet adhesion inhibitor  0,520 0,007 Loop diuretic  0,580 0,069 Laccase inhibitor  0,514 0,018 Subtilisin inhibitor  0,506 0,012 CYP2C10 substrate  0,533 0,045 Antiinflammatory, intestinal   
ПриложениеД
Рис. Д.1 Молекула в ab initio Рис. Д.2Молекула в AM1
/>
/>
Таблица Д.1 Рассчитанные длины связейсульфадимезина Связь Ab initio (минимальный базис), А INDO, А АМ1, А Эксперимент 13-28 0,995721 1,06838 0,990704 0,99428 13-27 0,995756 1,06829 0,990582 0,99568 13-12 1,36092 1,39286 1,37716 1,3546 12-11 1,40248 1,40007 1,42207 1,4058 11-10 1,37187 1,38653 1,38142 1,37259 10-9 1,3781 1,37635 1,40498 1,37126 9-8 1,37658 1,37697 1,40326 1,37658 8-7 1,37317 1,3858 1,38353 1,37248 7-12 1,40056 1,40006 1,42035 1,40 9-14 1,7833 1,91971 1,65908 1,7654 14-6 1,58452 1,90898 1,40135 1,58624 14-15 1,57749 1,93554 1,41607 1,5778 14-16 1,69873 1,85885 1,65696 1,70 16-17 1,3929 1,38514 1,0325 1,3944 17-5 1,34898 1,36903 1,3843 1,3426 5-1 1,47709 1,42733 1,35295 1,47256 1-2 1,51535 1,46651 1,41031 1,51248 2-3 1,32317 1,35116 1,41124 1,326 3-4 1,41485 1,4025 1,35223 1,418 4-17 1,27411 1,32434 1,38645 1,27562 1-18 1,54175 1,47571 1,49513 1,5487 3-19 1,50349 1,45993 1,49541 1,5032
Таблица Д.2 Рассчитанные валентные углысульфадимезинаУгол Ab initio (минимальный базис), 0 INDO, 0 АМ1, 0 Эксперимент 28-13-27 117,792 109,473 117,054 117,268 1-5-17 120,779 121,345 116,376 120,236 3-4-17 116,995 112,797 116,189 116,154 4-17-16 116,952 113,257 118,041 117 6-14-15 120,536 135,83 115,761 120,125 9-14-6 107,391 101,842 110,818 107,487 9-14-15 109,827 105,593 108,935 109,625 18-1-5 110,248 112,22 118,79 110,587 19-3-4 113,301 112,277 118,769 113,246 8-9-14 119,532 115,273 121,676 119,326
Рассчитанные молекулярные свойствасульфадимезина методом АМ1
Полная энергия: -78205,17969
Binding energy: 3420,6650
Heat of formation: -3,0390
Electronic energy: -497884,4375
Nuclear energy: 419679,25
Дипольный момент: 7,099
RMS градиент: 0,09731
Градиент X: 0,05463
Градиент Y: 0,06094
Градиент Z: 0,05265
29 Substructure descriptors; 0 new. Antibacterial Teratogen Carcinogenic Antibiotic Carcinogenic, group 3 Carcinogenic, female rats Carcinogenic, male rats CYP2 substrate Carcinogenic, female mice Carcinogenic, male mice CYP3A substrate CYP2B substrate CYP1A substrate CYP1A1 substrate CYP2C substrate CYP2C11 substrate Diamine N-acetyltransferase inhibitor 28 Possible activities at Pa > 50% Pa Pi Activity:
0,970 0,002 Antiprotozoal (Toxoplasma) 0,938 0,002 Dihydropteroate synthase inhibitor 
0,881 0,004 Para amino benzoic acid antagonist 0,791 0,049 Hematotoxic  0,758 0,018 Antineoplastic (colorectal cancer)  0,795 0,073 Prolyl aminopeptidase inhibitor  0,708 0,041 Dopamine D4 agonist  0,699 0,032 Antineoplastic (brain cancer)  0,677 0,029 Torsades de pointes  0,656 0,041 Oxidoreductase inhibitor  0,621 0,015 Prostaglandin H2 antagonist  0,616 0,011 Cytochrome P450 CYP2C9 inhibitor  0,651 0,055 Arrhythmogenic  0,635 0,042 Laccase inhibitor  0,598 0,020 Antiviral (Picornavirus)  0,599 0,037 Thiol oxidase inhibitor  0,575 0,048 Cathepsin G inhibitor  0,569 0,044 Gingipain K inhibitor 
0,536 0,012 Antidiabetic  0,558 0,037 CYP3A2 substrate  0,555 0,035 Antiinflammatory, intestinal  0,506 0,006 HIV-1 integrase (3'-Processing) inhibitor  0,505 0,025 Prostaglandin E1 antagonist  0,514 0,036 Collagen inhibitor  0,521 0,044 2,3-Dihydroxybenzoate 2,3-dioxygenase inhibitor  0,529 0,059 Indole 2,3-dioxygenase inhibitor  0,512 0,047 Cytochrome P450 inhibitor  0,531 0,203 Antinephritic 

Приложение Е
Рис. Е.1 Молекула в ab initio           Рис.Е.2 Молекула в AM1
/> />
Таблица Е.1 Рассчитанные длины связейнорсульфазолаСвязь Ab initio (минимальный базис), А INDO, А АМ1, А Эксперимент 17-5 0,995612 1,06816 1,01 0,99548 18-5 0,995591 1,06802 0,990705 0,99256 5-11 1,3619 1,39326 1,3751 1,3678 11-10 1,40099 1,39976 1,42276 1,40 10-9 1,37268 1,38544 1,38203 1,37246 9-8 1,37763 1,37692 1,40647 1,3784 8-7 1,37757 1.37604 1,40339 1,37264 7-6 1,37246 1,38575 1,38213 1,37462 6-11 1,4015 1,40065 1,42028 1,40 8-12 1,78142 1,92024 1,65756 1,78154 12-13 1,57982 1,92757 1,41632 1,5793 12-4 1,56896 1,92859 1,39923 1,5624 12-14 1,72222 1,85325 1,66363 1,7236 14-23 1,00193 0,7051 0,996966 1,0 14-3 1,35648 1,36005 1,38039 1,3256 3-2 1,57071 1,29564 1,35162 1,5798 2-15 1,40382 1,39723 1.38194 1,4062 15-16 1,3282 1,32666 1,38272 1,3248 16-1 1,81343 1,86959 1,67758 1,8147 1-3 1,8234 1,89812 1,75158 1,8264 16-25 1,06327 1,10813 1,0868 1,048 15-24 1,06524 1,12019 1,09708 1,0367

Таблица Е.2 Рассчитанные валентные углынорсульфазолаУгол Ab initio (минимальный базис), 0 INDO, 0 АМ1, 0 Эксперимент 17-5-18 117,799 109,525 120,828 117,656 3-1-16 86,1528 83,1738 90,5661 86,236 1-16-15 110,184 110,015 110,73 110,489 1-3-2 114,61 116,952 113,303 114,324 13-12-4 119,801 134,681 116,045 119,648 8-12-13 108,518 104,832 109,187 108,659 8-12-4 110,647 107,433 111,139 110,487 12-14-3 124,669 114,056 127,536 124,357 14-3-2 125,248 134,195 124,775 125,2589 9-8-12 118,059 115,425 120,329 117,995
Рассчитанные молекулярные свойстванорсульфазола методом АМ1
Полная энергия: -67462,27344
Binding energy: -2596,3837
Heat of formation: 1,4622
Electronic energy: -381394,2813
Nuclear energy: 313932
Дипольный момент: 0
RMS градиент: 0,30225
Градиент X: 0,17933
Градиент Y: 0,20430
Градиент Z: 0,13213
32 Substructure descriptors; 0 new. Antibacterial Antibiotic Iodide peroxidase inhibitor Dihydropteroate synthase inhibitor 21 Possible activities at Pa > 50% Pa Pi Activity:
0,885 0,005 Antiobesity 
0,867 0,009 Antiprotozoal (Toxoplasma)
0,834 0,006 Para amino benzoic acid antagonist 0,785 0,020 Dopamine D4 agonist  0,732 0,006 Dihydropteroate synthase inhibitor  0,745 0,020 Antineoplastic (colorectal cancer)  0,710 0,006 Antidiabetic  0,673 0,038 Antineoplastic (brain cancer)  0,688 0,079 Hematotoxic  0,641 0,043 Antinephritic  0,613 0,029 Cyclooxygenase 1 inhibitor  0,579 0,019 Cytochrome P450 CYP2C9 inhibitor  0,562 0,006 Antiprotozoal (Coccidial)  0,549 0,020 Prostaglandin E1 antagonist  0,562 0,042 Diamine N-acetyltransferase inhibitor  0,541 0,026 Prostaglandin antagonist  0,617 0,107 Mucomembranous protector  0,503 0,026 Prostaglandin H2 antagonist  0,488 0,017 CYP2C10 substrate  0,507 0,041 Collagen inhibitor  0,505 0,059 Antiinflammatory, intestinal 

Приложение Ж
Рис. Ж.1 Молекула в ab initio
/>
Рис. Ж.2 Молекула в AM1
/>
Таблица Ж.1 Рассчитанные длины связейсульфафуразолаСвязь Ab initio (минимальный базис) INDO АМ1 Эксперимент 19-3 0,995713 1,06813 0,988826 0,99578 18-3 0,995799 1,06812 0,989007 0,99513 3-9 1,36031 1,39378 1,37068 1,36785 9-4 1,40349 1,39997 1,42381 1,4056 4-5 1,37086 1,38553 1,3803 1,36489 5-6 1,37873 1,37746 1,40582 1,3754 6-7 1,37603 1,37731 1,40561 1,3784 7-8 1,3736 1,38564 1,38112 1,37512 8-9 1,39962 1,39981 1,42272 1,40156 6-2 1,78301 1,91574 1,65036 1,79256 2-1 1,5765 1,9299 1,41248 1,57248 2-10 1,57623 1,92576 1,39964 1,56994 2-11 1,70772 1,85214 1,66775 1,6999 11-12 1,36175 1,38744 1,36843 1,35014 12-16 1,34753 1,36559 1,39192 1,3489 16-15 1,43043 1,42798 1,45902 1,4368 15-14 1,29511 1,3414 1,34867 1,2956 14-13 1,47147 1,28589 1,43062 1,479 13-12 1,34698 1,3693 1,32193 1,3462 15-17 1,4962 1,45422 1,47438 1,5012 11-24 1,00305 1,11064 0,999463 1,00452
Таблица Ж.2 Рассчитанные валентные углысульфафуразолУгол Ab initio (минимальный базис), 0 INDO, 0 АМ1, 0 Эксперимент 19-3-18 117,78 109,47 118,393 117,256 1-2-10 120,708 135,663 116,754 120,426 2-11-12 125,145 113,276 130,073 125,236 11-12-13 115,533 110,123 118,615 116,021 12-13-14 107,685 109,772 109,559 107,59 13-14-15 103,719 108,985 109,474 103,012 14-15-17 120,217 121,216 126,511 121,048 5-6-2 120,205 117,056 120,857 120,458 7-6-2 118,747 116,137 121,474 118,628 3-9-4 120,712 120,953 120,92 120,8426
Рассчитанные молекулярные свойствасульфафуразола методом АМ1
Полная энергия: -73193,28906
Binding energy: -2867,604
Heat of formation: -1,505
Electronic energy: -428801,3438
Nuclear energy: 354888,0313
Дипольный момент: 6,659
RMS градиент: 0,08928
Градиент X: 0,04212
Градиент Y: 0,06337
Градиент Z: 0,0466931 Substructure descriptors; 1 new. 26 Possible activities at Pa > 50% Pa Pi Activity:
0,886 0,007 Antiprotozoal (Toxoplasma)
0,860 0,005 Para amino benzoic acid antagonist 0,826 0,005 Dihydropteroate synthase inhibitor 
0,833 0,040 Hematotoxic  0,701 0,028 Antineoplastic (colorectal cancer)  0,674 0,002 Endothelin receptor antagonist  0,697 0,050 Integrin antagonist  0,672 0,038 Antineoplastic (brain cancer)  0,667 0,051 Neuroprotector  0,623 0,019 Diamine N-acetyltransferase inhibitor  0,607 0,016 Prostaglandin H2 antagonist  0,620 0,032 Thiol oxidase inhibitor  0,577 0,002 Endothelin A receptor antagonist  0,575 0,021 Cytochrome P450 CYP2C9 inhibitor  0,534 0,022 Antiinfective  0,556 0,050 Gingipain K inhibitor  0,581 0,084 Dopamine D4 agonist  0,541 0,048 CYP3A2 substrate  0,549 0,060 Cathepsin G inhibitor  0,496 0,009 CYP2C6 substrate  0,530 0,046 Antiinflammatory, intestinal  0,535 0,061 Cyclooxygenase 1 inhibitor  0,499 0,026 Prostaglandin E1 antagonist  0,515 0,049 Antiinflammatory  0,550 0,085 Laccase inhibitor