Вступ
Хіміягетероциклических сполук є одним з найважливіших розділів органічної хімії.Гетероциклічними сполуками, відповідно до класичного визначення, варто називатимолекули, у цикл яких крім атомів вуглецю входять один або декількагетероатомів. Найчастіше в якості гетероатомів виступають атоми азоту (N),кисню (O), сірки (S), а також фосфору (P), селен (Se), кремнію (Sі).
Якпоказали теоретичні й експериментальні дослідження в області гетероциклів,активна роль гетероатомов у циклічній системі визначається насамперед наявністюв них неподілених електронних пар. Особливості хімічної поведінкигетероциклічних сполук залежать від природи взаємодії неподілених електроннихпар гетероатомів (або гетероатома) і електронів циклічної системи.
Уданій курсовій роботі будуть розглянуті методи систезу хіноліну.
Хінолінта його похідні застосовуються як лікарські засоби, наприклад, атофан,ентеросептол, хінозол.
Метароботи полягає в тому, щоб розглянути основні методи синтезу хінолінів.
Завданняроботи:
1) дати характеристику будови та властивостей хіноліну та йогопохідних;
2) навести схеми основних методів синтезу хіноліну та його похідних.
1. Хінолін: номенклатура, будова та властивості1.1 Особливості номенклатури та будови хіноліну
Заноменклатурою, прийнятою для гетероциклічних сполук, хінолін можна назватибензо[b] піридином, а ізохінолін – бензо[з] піридином. Ця номенклатуразаснована на тому, що сторонам гетероциклічного фрагмента привласнюютьсяіндекси – «а» – для зв'язку гетероатом – a‑атом вуглецю, «b» – длязв'язку, що з'єднує a і b атоми вуглецю, і так далі. При анелюванні іншогоциклу до вихідного гетероциклу в квадратних дужках вказується позначеннясторони, по якій відбувається анелювання.
Таксамо, як і піридин, хінолін і ізохінолін містяться в кам'яновугільній смолі,відкіля вони можуть бути виділені завдяки тому, що, подібно піридинові, є основами.
/>
Впливатома азоту на бензольне кільце виражений слабше, ніж на піридинове кільце.Реакції електрофільного заміщення протікають легше, ніж у піридині. Такожпротікають реакції нуклеофільного заміщення, і хінолін виявляє основнівластивості, як піридин.1.2 Властивості хіноліну
Хінолін – гетероциклічна сполука, у якійбензольне кільце анельовано з піридиновим через атоми вуглецю. Хінолін – стабільна,малоразчинна у воді, рідина з неприємним запахом. Його температура кипіння 237 °С,а плавлення -16 °С. Спочатку хінолін було виділено з кам'яновугільноїсмоли.
Хінолін – безбарвна рідина, добре змішується зводою, етанолом, діетиловим ефіром та іншими органічними розчинниками,переганяється з водяною парою.
Хінолін є ароматичною сполукою. Його молекула маєплоску будову та містить замкнену спряжену π-електронну систему з 10π-електронів,яка задовольняє правилу Хюккеля.
За хімічними властивостями хінолін нагадуєпіридин. Йому характерні реакції за участю гетероатома, реакції електрофільногота нуклеофільного заміщення атомів водню хінолінового ядра, а також реакціїокиснення та відновлення.
1. Реакції погетероатому. Наявність у молекулі хіноліну атома азоту піридиновоготипу надає сполуці основних властивостей. Як основа хінолін дещо слабший відпіридину (рКвн+ хіноліну в Н2О становить 4,94; pKDH+піридину 5,25).
За участю гетероатома хінолін, аналогічнопіридину, утворює солі з сильними кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами:
/>
2. Реакціїелектрофільного та нуклеофільного заміщення. Через електроно-акцепторнийвплив гетероатома в молекулі хіноліну електронна густина зменшена у порівняннідо його бензоаналогу – нафталіну – та розподілена нерівномірно: в піридиновомукільці вона нижче, ніж у бензольному. Тому при дії електрофільними реагентамизаміщення переважно іде по бензольному кільцю, а нуклеофільними– попіридиновому.
Реакції електрофільного заміщення в молекуліхіноліну проходять здебільшого в положеннях 5 і 8. Так, при нітруваннінітруючою сумішшю утворюється суміш 5- і 8‑нітрохінолінів, сульфуванняконцентрованою сірчаною кислотою при 220 °С приводить до утворення 8‑хінолінсульфокислоти,а при 300 °С – термодинамічно вигіднішої 6‑хінолінсульфокислоти (зацих умов 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер).
/>
В реакції нуклеофільного заміщення хінолін вступаєлегше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаціпіддається переважно положення 2. Так, при дії на хінолін амідом натрію всередовищі рідкого аміаку утворюється 2‑амінохінолін, з гідроксидом каліюпри 280–300 °С хінолін утворює 2‑гідроксихінолін:
/>
3. Реакції відновлення і окиснення. Відновленняхіноліну проходить передусім у піридиновому ядрі. При дії більшості відновниківз високим виходом утворюється 1,2‑дигідрохінолін, у присутності нікелюРенея хінолін відновлюється воднем до 1,2,3,4‑тетрагідрохіноліну.Каталітичне гідрування за жорстких умов торкається також бензольного кільця.
/>
Окиснення хіноліну та його гомологів ззамісниками в бензольному ядрі дією перманганатом калію в лужному середовищісупроводжується розщепленням бензольного кільця та приводить до утворення 2,3‑піридиндикарбоновоїкислоти (хінолінова кислота).
/>
Аналогічно піридину, в присутності пероксикислотхінолін окислюється по гетероатому з утворенням N‑оксиду:
/>1.3 Властивості похідних хіноліну
Хінолінове ядро є структурним фрагментом молекулдеяких алкалоїдів та лікарських засобів.
8‑Гідроксихінолін. Це безбарвнакристалічна речовина (т. пл. 75–76 °С) з характерним запахом, малорозчиннау воді, розчинна у хлороформі, діетиловому ефірі та бензолі. 8‑Гідроксихіноліндобувають нагріванням орто-амінофенолу з гліцерином і сірчаною кислотоюв присутності орто-нітрофенолу (синтез Скраупа) або сплавленням 8‑хінолінсульфокислотиз лугами.
/>
/>
З іонами багатьох металів (Mg2+, Al3+,Zn2+, Mn2+, Со2+, Ni2+, Cu2+,Fe»+, Fe'+ та ін.) 8‑гідроксихінолін утворюємалорозчинні у воді комплекси (хелати).
/>
На цій властивості ґрунтується застосування 8‑гідроксихінолінуяк аналітичного реагенту.
Ряд похідних 8‑гідроксихінолінувикористовуються в медичній практиці як протимікробні засоби. До нихвідносяться такі лікарські препарати, як хінозол, нітроксолін (5‑НОК) іентеросептол:
/>
Вважають, що їх бактерицидна дія викликаназв'язуванням іонів Со2+, необхідних для життєдіяльностімікроорганізмів.
Ізохінолін (бензо[с] піридин)є ізомером хіноліну. Молекула ізохіноліну, як і хіноліну, складається зконденсованих піридинового та бензольного циклів, але, на відміну від хіноліну,цикли з'єднані вздовж зв'язку С3-С4піридиновогокільця.
Нумерацію атомів ізохінолінового ядра проводятьзгідно з правилами ІЮПАК наведеним способом.
Ізохінолін безбарвна кристалічна речовина (т. пл.24,6 °С), розчинна у воді, етанолі, діетиловому ефірі, хлороформі табензолі.
За хімічними властивостями ізохінолін мало чимвідрізняється від хіноліну. За рахунок гетероатома він виявляє оснбвнівластивості та легко утворює солі з кислотами, алкіл- і ацилгалогенідами. Якоснова ізохінолін трохи сильніше хіноліну (рКВН+ ізохіноліну 5,14;рКВН+ хіноліну 4,94).
Реакції електрофільного заміщення, як і в ядріхіноліну, проходять здебільшого в положеннях 5 і 8. Нуклеофільне заміщення візохіноліновому циклі відбувається переважно у положенні 1.
/>
При відновленні ізохіноліну, як і у молекуліхіноліну, в першу чергу гідрується піридинове ядро. Так, при дії натрієм ветанолі або воднем над нікелевим каталізатором ізохінолін відновлюється до1,2,3,4‑тетрагідроізохіноліну.
/>
За жорсткіших умов гідруванню піддається ібензольне кільце. При окисненні ізохіноліну лужним розчином КМпО4утворюється суміш фталевої та 3,4‑піридиндикарбонової кислот:
/>
Під дією органічних пероксикислот ізохінолінокиснюється по гетероатому, утворюючи N‑оксид.
/>
Ядроізохіноліну є структурним фрагментом молекул алкалоїдів ізохінолінового ряду – папаверину,морфіну, кодеїну та ін.1.4 Застосування хінолінів
Хінолінова циклічна система значно поширена вприроді. Хіноліновий кістяк протягом тривалого часу був основою для пошукусинтетичних противомалярійних препаратів. Один з таких препаратів – хлорохін.Ціанінові барвники також складають значну частку в комерційній продукції наоснові хінолінової сировини. Вони застосовуються для сенсибілізаціїфотографічних емульсій до червоних і інфрачервоних променів, що не діють набромисте срібло без сенсибілізації. Найпростішим барвником цього типу єетиловий червоний. Тетрагідропохідна оксамніхін використовується для боротьбиіз шистосомой, що служить основною причиною захворювання в тропічних регіонах.На основі синтезу похідних хіноліну з ізатину, можна одержати багато іншиххіміко-фармацевтичних препаратів. 8‑оксихінолін (оксин) широковикористовується в аналітичній хімії для виявлення багатьох металів, що дають зними внутрікомплексні солі оксинати (хелати) за рахунок участі вільної париелектронів азоту, а також як дезинфікуючі засоби (хіназол), 5‑хлор‑7‑йод‑8‑Оксихінолін(ентеросептол) застосовується для боротьби з кишковими захворюваннями. Віннастільки повно зв'язує іонний кобальт (кобаламіну – вітаміну B12),що вижитти бактерій неможуть. Хінолін часто використовується в лабораторії вякості висококиплячого основного розчинника.
2. Характеристика методів синтезу хінолінів2.1. Синтез хіноліну Скраупа
Основнимметодом одержання хіноліну є синтез Скраупа, що полягає у взаємодії аніліну абозаміщених анілінів із гліцерином, у присутності сірчаної кислоти й окислювача,у якості якого часто використовують нітробензол, мета-нітробензолсульфокислоту,а іноді і просто кисень повітря.
Напершій стадії гліцерин під дією сірчаної кислоти дегідратується з утвореннямакролеїну. Далі відбувається приєднання аніліну до акролеїну по типу реакціїМихаеля. Унаслідок протонування альдегідної групи, що утвориться в інтермедіатівідбувається її активація як електрофіла, що приводить до замикання гетероциклув результаті електрофільного заміщення в орто-положення бензольного кільця.Наступна дегідратація приводить до дигідропохіного хіноліну, а потімокисляється окислювачем за наявності в реакційному середовищі у хінолін.Використовуваний як окислювач нітроарен відновлюється у відповідний анілін.
/>
/>
/>
Методикавиконання роботи.
Сірчанокислезалізо, мірна кислота, їдкий натр, азотистокислий натрій, диетиловий ефір.
Укруглодонную колбу, ємністю 250 мл до суміші аніліну, нітробензолу, гліцерину,і 2,5 г сірчанокислого заліза при перемішуванні додають 11 мл концентрованоїсірчаної кислоти. Вміст колби ретельно перемішують і, з'єднавши трубку зізворотним холодильником. Нагрівають на азбестовій сітці.
Яктільки реакція почнеться (це можна помітити по раптовому виділенню з рідинипухирців пари), нагрівання припиняють і чекають закінчення бурхливої реакціїбез зовнішнього підігріву. Як тільки рідина перестане кипіти, нагріваннявідновляють і кип'ятять вміст колби ще протягом 2–3 годин. Потім суміш непрохолоджуючи переносять у колбу для перегонки з водяною парою. Реакційну колбуобполіскують невеликою кількістю води, що доливають до реакційної суміші івідганяють не прореагувавший нітробензол. Перегонку ведуть доти, поки вдистилят не перестануть переходити маслянисті краплі нітробензолу (дистилятповинен стати прозорим). Припинивши перегонку, у ще теплу рідину обережнодоливають 50 мл 40-% розчину їдкого натру (до лужної реакції) і знову ведутьперегонку з водяною парою. При цьому в дистилят не перестають виділилися припідлужненні у вигляді вільних основ хінолін і анілін.
Отриманийдистилят для звільнення від аніліну підкисляють 14 мл концентрованої сірчаноїкислоти, охолоджують до 50С доливають до охолодженого розчину 10%-нийрозчин азотистокислого натрію до появи реакції на вільну азотисту кислоту(посиніння йодкрахмального папірця при нанесенні на неї краплі розчину). Прицьому анілін діазотується, а хінолін як третинна основа залишається без змін.Реакційну суміш після діазотування нагрівають на водяній бані до припиненнявиділення пухирців азоту. Діазосполука, отримана з аніліну, при нагріваннірозкладається з виділенням азоту й утворенням фенолу.
Розчинзнову подлужнюють 40%-ним розчином їдкого натру. Фенол переходить у фенолят, щоне переганяється з водяною парою, а хінолін виділяється у вигляді вільноїоснови і переганяється з водяною парою. З дистиляту після перегонки з водяноюпарою хінолін витягають екстрагуванням ефіром. Ефірний шар відокремлюють уділильній лійці і сушать твердим лугом. Після просушки ефірний розчинпереносять у колбу Вюрца і відганяють на водяній бані ефір. Потім заміняютьводяний холодильник на повітряний і переганяють хінолін, нагріваючи колбу нагазовому пальнику з азбестовою сіткою. Збирають фракцію 234–240 0С.2.2 Синтез хіноліну по Дебнеру-Мілеру
Уреакцію Скраупа можуть бути внесені і a, b‑ненасичені кетони.Модифікацією методу Скраупа є синтез Дебнера-Мілера. У цьому випадку в реакціюз аніліном вводять аліфатичні альдегіди в присутності кислот. Цей метод частозастосовується для одержання хінальдину‑2‑метилхіноліну. Він малочим відрізняється від вищезгаданого синтезу. Принципова відмінність тільки втому, що тут замість гліцерину беруться α, β-ненасичені альдегіди ікетони. Це істотно розширює коло можливості методу при синтезі різних похідниххіноліну, що містять замісники в піридиновому кільці. Даний метод не вимагаєзастосування нітробензолу, тому що сам альдегід служить окислювачем (акцепторомводню).
Прицьому на першій стадії відбувається кротонова конденсація альдегіду зутворенням a, b‑ненасиченого альдегіду, що далі реагує з аніліном засхемою, приведеною вище. При такому варіанті проведення реакції немаєнеобхідності у використанні додаткового окислювача, роль якого в цьому випадкувиконує вихідний альдегід.
/>2.3 Синтез хіноліну по Фрідлендеру
Тутздійснюється конденсація о-амінобензальдегіду з ацетальдегідом у присутностіNaOH з наступною циклізацією продукту, що утворився.
Оскількио-ациланіліни важкодоступні, використовують конденсацію о-нітрокарбонільнихпопередників з активними метиленовими компонентами з наступним відновленнянітрогрупи.
Фрідлендерасинтез, одержання похідних хіноліну конденсацією ароматичних ортоамінокарбонільнихсполук з речовинами, що містять у молекулі угруповання CH2C(O),напр.:
/>
Звичайносуміш реагентів в етанолі нагрівають декілька годин у присутності каталітичнихNaOH, KOH, K2CO3 або піперидину. Реакцію з альдегідамичастіше проводять без каталізатора; у деяких випадках (напр., при одержанні 2‑метилхіноліну)найбільші виходи досягаються при використанні кислих каталізаторів під часвідсутності розчинника. Реакція не йде з 1,2‑дифенілетаноном, глюкозою ілевуліновою ксилотою. Виходи коливаються в дуже широких межах (Макс. – 70–80%).
Фрідлендерасинтез має найбільше значення для синтезу хінолінів, заміщених у піридиновомукільці (насамперед 3‑замещених хінолінів, які важко одержати іншимиметодами). У випадку несиметричних метилкетонів група CH3 займає вхіноліні положення 2. У деяких випадках будова продуктів, що утворяться,залежить від умов здійснення реакції, напр.:
/>
Основніпобічні продукти – смоли, що утворюються в результаті олігомеризації вихіднихпродуктів.
Вважається,що фрідлендера синтез включає дві стадії – на першій утвориться основа Шиффа,на другий відбувається замикання циклу (при цьому виділяється H2O зарахунок карбонільного атома О та атомів H інших компонентів).
МодифікаціяБорше-Ріда: використання основ Шиффа замість менш стійкихорто-амінокарбонильних сполук, що особливо зручно при синтезі хінолінів,заміщених у бензольному ядрі., напр.:
/>
Фрідлендерасинтез застосовують у лабораторній практиці. Відкрита П. Фрідлендером у 1882.2.4 Інші методи синтезу
Синтезхіноліну по Кнорру. Цей метод включає конденсацію аніліну зацетооцтовим ефіром у сильнокислой середовищі (конц.H2SO4)при 80–100 °С.
СинтезКнорра, таким чином, здійснюється в результаті нуклеофільної атаки поскладній-ефірній групі ефіру β-кетокислоти.
СинтезКонрада-Лимпаха. На відміну від синтезу Кнорра, тут йде атакануклеофіла по кетонній групі через утворення проміжного енаміну (олія, 240–250 °С):
/>
Синтезхінолінів по Пфитцингеру. Тут відбувається конденсація ізатину абоізатинової кислоти з карбонільним сполуками, що містять β-метиленовугрупу. Альдегіди звичайно використовують у вигляді оксимів. З несиметричнихкетонів утворюються суміші ізомерних цинхонінових кислот. У метилкетонів, якправило, у конденсацію вступає метильна група. Основний побічний процес – автоконденсаціякарбонільної сполуки.
Цяхінолінова кислота декарбоксилюється при нагріванні в хінолін.
2.5 Синтез похідних хіноліну
Ізохінолін міститься в хіноліновій фракціїкам'яновугільної смоли (близько 1%), з якої його здобувають у вигляді солі(гідросульфату).
Одним з поширених способів синтезу ізохіноліну тайого похідних є реакція Бішлера-Напіральського (1893 p.), котра ґрунтуєтьсяна циклізації N‑ацильних похідних (3‑фенілетиламінів у 3,4‑дигідроізо-хінолінита дальшому перетворенні останніх на ізохіноліни шляхом каталітичногодегідрування над паладієм на вугіллі. Циклізацію N‑ацильних похіднихздійснюють частіше в присутності Р2О5 або РОСl3в ксилолі.
Протіканнюциклізації по Бишлеру-Напиральскому не перешкоджає і введення в бензольнекільце электроноакцепторной нитрогруппы, правда вихід продукту циклізації прицьому помітно знижується (
/>
Великезначення в синтезі алкалоїдів, що є похідними ізохіноліну, має метод Пікте-Шпенглера,у якому в циклізацію вводять не ацетамідні похідні, як у методі Бишлера-Напіральского,а іміни, що утворяться при взаємодії альдегідів з b‑фенілетиламінами. Утому випадку, коли в бензольному кільці присутні активуючі замісники, реакціяциклізації відбувається в дуже м'яких, іноді навіть у фізіологічних умовах (рНсередовища, температура, концентрації реагентів), і приводить до гідрованихпохідних ізохіноліну з високим виходом.
/>
Висновок
Основнимметодом одержання хіноліну є синтез Скраупа, що полягає у взаємодії аніліну абозаміщених анілінів із гліцерином, у присутності сірчаної кислоти й окислювача,у якості якого часто використовують нітробензол, мета-нітробензолсульфокислоту,а іноді і просто кисень повітря.
Хінолиі його похідні являють собою практично самостійний клас сполук, добре вивчениху теоретичному відношенні. Однак у більшості хімічних проявів хінолін сильнонагадує піридин. До найбільш відомих методів одержання хіноліну відносятьсясинтези Скраупа і Дебнера-Мілера. Обидва синтези включають стадію утвореннядигідрохінолінових похідних.
Хнолінодержують за допомогою таких синтезів: синтез по Фрідлендеру, синтез хінолінупо Кнорру, синтез Конрада-Лимпаха, синтез хінолінів по Пфитцингеру.
Однимз поширених способів синтезу ізохіноліну та його похідних є реакціяБішлера-Напіральського (1893 p.), котра ґрунтується на циклізації N‑ацильнихпохідних (3‑фенілетиламінів у 3,4‑дигідроізо-хіноліни та дальшомуперетворенні останніх на ізохіноліни шляхом каталітичного дегідрування надпаладієм на вугіллі.
Список використаних джерел
1. Артеменко А.И. Органическая химия. – М.: Высшая школа, 1998.
2. Грандберг И.И. Органическая химия. – М.: Высшая школа,1980.
3. Гудкова А.С. От простого к сложному. – М.: Изд-во Моск.ун-та, 1983.
4. Марч Дж. Органическая химия. В 4‑х т. – М.: Мир, 1985.
5. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. – М.: Мир, 1974.
6. Нейланд О.Я. Органическая химия. – М.: Высшая школа,1990.
7. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органическойхимии. В 2‑х кн. – М.: Химия, 1974.
8. Потапов В.М., Татаринчик С.Н. Органическая химия. –М.: Химия, 1980.
9. Робертc Дж., Касерио М. Основы органической химии. – М.: Мир,1978. т. 1, 2.
10. Сайкс П.Механизмы реакции в органической химии. М.: Химия, 1991.
11. Справочникхимика. В 6‑ти томах. – Л.: Химия, 1968.
12. Терней А.Современная органическая химия. В 2‑х томах. – М: Мир, 1981.
13. Тюкавкина Н.А. Органическаяхимия. – М: Медицина, 1998.
14. Химическаяэнциклопедия. В 5‑ти томах. – М.: Советская энциклопедия – БольшаяРоссийская энциклопедия, 1988–1998.
15. Химическийэнциклопедический словарь. – М.: Советская энциклопедия, 1983.
16. Шабаров Ю.С. Органическаяхимия. В 2‑х т. – М.: Химия, 1994.