СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОЖИЛЫХ М. С. Пристром, В. Э. Сушинский Белорусская медицинская академия последипломного образования Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у пожилых пациентов. Частота встречаемости ее в общей популяции составляет 18%-20%, а в старших возрастных группах увеличивается до 70%. Так в российском исследовании АГ у лиц старших возрастных групп (АРГУС) при первом осмотре повышение АД зафиксировано у 73,6% пациентов [13]. Характерной особенностью АГ у пожилых является развитие ее в сочетании с многими другими заболеваниями внутренних органов. В первую очередь отмечаются ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких. Одним из ключевых моментов, отраженных в современной классификации АГ, является определение степени риска сердечно-сосудистых осложнений. К факторам, определяющим степень риска, относят наличие гипертрофии левого желудочка, атеросклеротическое поражение сонных, подвздошных и бедренных артерий, аорты, нарушение углеводного и липидного обмена, повышение количества фибриногена и др. Структурные изменения сердца и сосудов при АГ зачастую неотделимы от возрастных изменений у лиц пожилого и старческого возраста. В старших возрастных группах, чаще чем у молодых отмечается развитие гипертрофии левого желудочка, сердечного ремоделирования, развитие диастолической, а затем и систолической дисфункции сердца. Происходит изменение структуры сосудов – отмечается увеличение количества коллагена, уменьшение количества эластина, отложение солей в стенке сосуда. Данные изменения в большей степени касаются сосудов эластического типа – аорты, сонных артерий. Принимая во внимание их важное значение в регуляции АД, как следствие, происходит дисбаланс регуляторных систем. Известно, что у лиц старших возрастных групп чаще встречается ожирение, нарушение липидного обмена, отмечается смещение спектра липопротеидов в сторону липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности. Одним из наиболее важных процессов, отмечающихся у лиц старших возрастных групп, является развитие и прогрессирование атеросклероза. С возрастом происходит активация процессов перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты организма, что имеет значение в патогенезе развития многих заболеваний, в том числе и АГ. У лиц старших возрастных групп чаще наблюдаются нарушения углеводного обмена, развивается сахарный диабет. В тоже время сахарный диабет и часто встречающийся у пожилых хронический пиелонефрит являются одной из частых причин развития хронической почечной недостаточности. При ряде заболеваний, имеющих преимущественное распространение в старших возрастных группах, происходят изменения реологических свойств крови, изменяются свойства тромбоцитов. Таким образом, возникла необходимость в препаратах, имеющих положительное влияние на все вышеозначенные процессы. Препараты должны хорошо переносится, и не иметь противопоказаний для назначения при сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, ожирении. В настоящее время ВОЗ/МОГ рекомендовано для лечения АГ 6 групп препаратов. Чаще для использования в гериатрической практике рекомендуют назначение диуретиков и β-адреноблокаторов. В то же время другие медикаментозные средства зачастую получают недостаточную оценку. Одной из таких групп препаратов, имеющей несомненные достоинства для лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). С момента открытия этой группы препаратов в конце 70-х годов прошлого столетия иАПФ активно используются для лечения АГ. С течением времени на основании многочисленных исследований сформированы основные показания для назначения препаратов этой группы. Рекомендовано лечение иАПФ у больных страдающих АГ, сердечной недостаточностью, левожелудочковой дисфункцией, диабетической нефропатией, а также после перенесенного инфаркта миокарда. Со времени возникновения иАПФ широко используются у лиц старших возрастных групп. Это объясняется тем, что частота встречаемости заболеваний, являющихся основными показаниями для назначения иАПФ, увеличивается с возрастом. В тоже время, учитывая, что у пожилых преобладают низкорениновые формы АГ, использование иАПФ для лечения АГ в старших возрастных группах не представлялось столь очевидным. С целью уточнения показаний к назначению иАПФ у лиц пожилого и старческого возраста проведено большое количество крупных многоцентровых исследований. В ряде исследований у пожилых иАПФ сравнивались с так называемыми «старыми» препаратами для лечения АГ - диуретиками и β-адреноблокаторами. В других исследованиях определялось значение иАПФ для снижения смертности и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. При этом в ряде исследований целенаправленно отбирались лица старших возрастных групп, в других выделялись группы лиц старших возрастов. В настоящее время широко обсуждаются результаты недавно завершившегося исследования ALLHAT [40]. В исследование первоначально включено 42418 больных старше 55 лет. Все больные были поделены на 4 группы, которым был назначен один из медицинских препаратов: хлорталидон, амлодипин, лизиноприл, доксазозин. В качестве целевого выбрано АД Практически одновременно опубликованы результаты другого многоцентрового сравнительного исследования ANBP2 [42]. В исследование включено 6083 больных в возрасте 65-84 года. Больные получали эналаприл или гидрохлортиазид. За период более чем четырехлетнего наблюдения отмечено снижение частоты всех сердечно-сосудистых событий или смерти от всех причин в группе больных, получавших иАПФ (56,1 на 1000 пациентолет против 59,8 на 1000 пациентолет). Наблюдалось также достоверное снижение частоты инфарктов миокарда в группе больных, получавших иАПФ. Большее снижение, наблюдавшееся на фоне применения иАПФ по частоте сердечной недостаточности, сердечных событий, цереброваскулярных событий было недостоверно. Наибольшие различия были получены в группе мужчин, что связывается авторами с более высоким риском, отмечаемым у мужчин. Задачей исследования STOP-Hypertension-2 было сравнение эффективности для снижения сердечно-сосудистой смертности так называемых «старых» препаратов (диуретиков и β-адреноблокаторов) и «новых» (иАПФ и антагонистов кальция). В исследование включено 6628 лиц в возрасте 70-84 лет страдающих АГ. По результатам исследования отмечается, что степень снижения АД не отличалась в различных группах. Не выявлено различий и в показателях сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [31]. В исследовании FOPS изучалось влияние фозиноприла при двух формах АГ у пожилых – систолодиастолической АГ и изолированной систолической АГ. Терапия фозиноприлом привела к нормализации АД более чем у 80% больных в обеих группах. Препарат хорошо переносился, в том числе у больных с нарушенной функцией почек [33]. На наш взгляд большой интерес представляют данные, полученные в ходе исследования HOPE [41]. В исследование включались лица старше 55 лет с высоким риском осложнений – характерной особенностью АГ у лиц старших возрастов. Вовлечено в исследование 9297 больных, около половины из которых имели АГ. Больные, поделенные на две группы, одна из которых получала рамиприл в дозе 2 мг/с, другая - плацебо. В результате более 3-х летнего наблюдения в группе лиц получающих иАПФ отмечено снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых и всех причин, инфаркта миокарда, инсульта. Наилучшие результаты получены в подгруппах лиц старше 65 лет, и лиц страдающих гипертензией. Как уже отмечалось, в старших возрастных группах АГ часто сочетается с ИБС, что является взаимоотягощающим фактором, влияющим на течение, прогноз и лечение указанных заболеваний. В недавнее время завершилось исследование EUROPA – исследование по оценке эффективности иАПФ периндоприла в снижении сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов со стабильной ИБС. Выявлено положительное влияние периндоприла во всех возрастных подгруппах, включая подгруппу лиц старше 65 лет. Положительное действие было отмечено в равной степени у больных с АГ и без нее [29]. Вызывают интерес исследования, в которых изучалось применение иАПФ у больных с АГ и нарушенной систолической функцией сердца. В исследовании SOLVD включались лица с фракцией выброса левого желудочка ≤35%. Благоприятные эффекты эналаприла получены в группах как с повышенным систолическим АД, так и с повышенным диастолическим АД, а также у лиц с АГ в анамнезе [34]. Схожие выводы о целесообразности назначения иАПФ у больных с дисфункцией левого желудочка были получены и в исследовании SAVE, где лица, имевшие в анамнезе АГ, составляли 43% [39]. В исследовании PROGRESS изучалось использование иАПФ для вторичной профилактики инсультов. Средний возраст лиц включенных в исследование составил 64 года. Всего в исследование включено 6105 больных, которым назначался иАПФ периндоприл или плацебо. Большинство (80%) в анамнезе перенесли инсульт, АГ в анамнезе отмечалось у 48% больных. Наилучшие результаты получены в отношении различных видов инсульта. Снижение относительного риска повторного инсульта у больных АГ было более выраженным (на 33%), чем у лиц с нормальным АД. Суммарная частота сердечно-сосудистых событий (инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти) в группе у больных с АГ достоверно снизилась на 31% [38]. В исследовании LIFE оценивалось значение блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных старших возрастных групп (возраст 55-80 лет) с АГ и развившейся гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Использовался блокатор рецепторов ангиотензинтензина II - лозартан. Отмечено положительное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В исследовании LIFE показано, что уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка у больных АГ в процессе лечения улучшает прогноз заболевания [37]. Значительную ценность представляют небольшие исследования, в которых изучалось действие иАПФ на отдельные патогенетические звенья. У пожилых лиц под влиянием терапии фозиноприлом наблюдалось оптимальное снижение АД в дневное и ночное время, а также обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка. Отмечается, что больные хорошо переносили лечение, при этом наблюдалось улучшение показателей качества жизни. В этом исследовании улучшение показателей качества жизни отмечалось уже после 4 недель лечения [13]. Мартынов А. И. и др. провели сравнительный анализ влияния различных классов гипотензивных препаратов на регресс ГЛЖ у пожилых больных. По результатам исследования отмечено, что все группы препаратов снижали систолическое и диастолическое АД, вызывали обратное развитие ГЛЖ. Наибольший эффект отмечен у диуретика - индапамида, иАПФ – фозиноприла, антагониста кальция – амлодипина [11]. Применение иАПФ в большей степени рекомендовано у лиц с эксцентричной и концентрической моделями ГЛЖ [32]. Улучшение суточного профиля АД под влиянием лечения иАПФ отмечают и другие авторы [5, 14], в том числе при лечении изолированной систолической АГ [26]. Ряд исследователей обращают внимание на целесообразность использования иАПФ при изолированной систолической АГ [20, 23, 24, 26]. Некоторые ученые отмечают улучшение показателей вариабельности ритма сердца под воздействием иАПФ [1, 5]. При оценке растяжимости аорты у лиц старших возрастных групп на фоне лечения различными классами гипотензивных средств выявлено, что наилучшие результаты были при применении индапамида и фозиноприла Наблюдавшееся улучшение растяжимости аорты не зависит от гипотензивного действия препаратов, которое было сходным у различных классов препаратов [12]. Положительное влияния иАПФ на растяжимость аорты подчеркивается и другими авторами [26, 28]. X. Girerd и др. при изучении влияния 36-недельной терапии иАПФ – периндоприлом отметили уменьшение гипертрофии сосудистой стенки артерий среднего и крупного калибра, а также увеличение податливости общей сонной артерии у пожилых больных с АГ [30]. Органопротективное действие периндоприла и амлодипина выявлено и у больных с изолированной систолической АГ – происходило снижение массы миокарда левого желудочка и возрастала податливость сосудистой стенки [24]. Улучшение эластических свойств крупных артерий под влиянием терапии иАПФ отмечается и в других исследованиях [17]. Некоторыми авторами отмечается положительный антиишемический эффект иАПФ у пациентов с ИБС и дисфункцией эндотелия [7]. Хороший результат получен при применении иАПФ для лечения АГ у женщин с климактерическим синдромом. Авторы связывают результат схожим влиянием эстрогенов и иАПФ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [6]. Лечение АГ иАПФ сопровождается нормализацией церебральной гемодинамики за счет снижения сопротивления и восстановления реактивности интракраниальных артерий [27]. Терапия иАПФ приводит к снижению агрегации тромбоцитов и улучшению реологических свойств крови [3], в том числе и у лиц старших возрастных групп [8]. Проводились исследования влияния гипотензивной терапии на состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ). Было доказано, что иАПФ понижают активность процессов ПОЛ и улучшают состояние АОЗ [1, 18, 35], в том числе и у пожилых [2, 8, 10, 21]. В Республике Беларусь проводилось исследование применение иАПФ – лизиноприла у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией. Было выявлено достоверное повышение суммарной антиоксидантной активности, изменение других продуктов ПОЛ было недостоверным. При применении лизиноприла отмечалось снижение АД у пожилых больных с АГ до уровня целевого [21]. Применение эднита (эналаприла) у больных с АГ повышает устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению, приводит к снижению уровня продуктов ПОЛ в липопротеинах низкой плотности [19]. При исследовании применения эднита у пожилых пациентов с АГ устойчивость липопротеидов низкой плотности к окислению увеличилась на 40% уже через 4 недели. В тоже время, влияние на содержание ретинола и α-токоферола сыворотки крови не выявлено [10]. Сравнительное исследование выявило высокую эффективность действия иАПФ на процессы ПОЛ у больных АГ [17]. При применении иАПФ наибольшее действие оказывалось на снижение интенсивности процессов ПОЛ, в тоже время, антиоксидантная активность увеличилась в меньшей степени [2]. Имеются данные, что различные иАПФ отличаются по силе влияния на систему ПОЛ/АОЗ [35]. Однако степень снижения АД под влиянием лечения иАПФ вероятнее всего не отличается [4]. Во многих исследованиях отмечают, что терапия АГ иАПФ хорошо переносилась и улучшала показатели качества жизни, в том числе и у лиц старших возрастных групп [1, 12, 16, 21]. Хорошие результаты использования иАПФ подтверждаются клинической практикой. Так, по результатам российского исследования АРГУС среди реально назначаемых препаратов первое место заняли иАПФ, которые 50,3% врачей отнесли к препаратам выбора для лечения АГ у пожилых [15]. В то же время следует учитывать, что АГ у пожилых, чаще чем у лиц более молодого возраста встречается в виде АГ II-III степени. В старших возрастных группах АГ имеет большую длительность и характеризуется высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Ряд исследований показывают, что у таких больных необходимо проведение комбинированной терапии. Например в французском исследовании АГ у пожилых – SHEAF комбинированная терапия потребовалась у 55% больных [36]. Таким образом, результаты многочисленных исследований позволяют нам утверждать о высокой эффективности иАПФ для лечения АГ и необходимости активного использования препаратов этой группы в гериатрической практике. Бакшеев В.И., Данилов Ю.А., Федотов Н.Н., Кныш В.И. Влияние ренитека на качество жизни больных пожилого возраста, страдающих гипертонической болезнью. Тезисы V Международной научно-практической конференции Клиническая геронтология 2000г. №7-8 с. 47. Бувайлик Е. В., Железкин В. А., Недогода С. В. Влияние гипотензивной терапии на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) у женщин с артериальной гипертензией в период перименопаузы. Клиническая геронтология, 2000, № 7-8, тезисы V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», с. 48. Джамелашвили С. В., Курбатиев А. А., Рудько И. А., Автандилов А. Г.. Влияние фозиноприла на агрегацию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 132. Дубикайтис Т. А. Данные мета-анализа эффективности ингибиторов АПФ. Российский семейный врач. Том 7 2003 №3 с. 64-66. Закирова А. Н., Ханнанова Г. М., Фахретдинова Е. Р.. Клинико-гемоденамический эффект периндоприла и его влияние на суточный профиль артериального давления и вариабельность ритма сердца при гипертонической болезни. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с.162. Калинникова Л. А., Жулина Н И., Артемин В. А. Применение антагонистов кальция и ингибиторов АПФ при лечении гипертонической болезни у женщин с климактерическим синдромом. Клиническая геронтология, 2003, № 9 с. 10., Тезисы II съезда геронтологов и гериатров Москва 1-3 октября 2003 Кириченко Л. Л., Ярыгина М. А., Королев А. П. и др. Особенности гипотензивного и антиишемического действия препарата диротон. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 205. Кириченко Л. Л., Шарандак А. П., Дворянчикова Ж. Ю. И др. Влияниеингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на некоторые показатели гемостаза у пожилых больных артериальной гипертонией. Клиническая геронтология №9 2002г. с.24-29. Курята А. В. Возможности антиоксидантной защиты мембран эритроцитов у больных гипертонической болезнью пожилого возраста под влиянием терапии каптоприлом. Клиническая геронтология 2001г. №5-6 с. 10-13. Латынцева Л. Д., Рагино Ю. И., Березовская Е. В., Гусар Е. П. Влияние эналаприла на устойчивость липопротеидов низкой плотности к окислению у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Клиническая геронтология, 2000, № 7-8, тезисы V Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», с. 58.Мартынов А. И., Остроумова О. Д., Мамаев В. И., Гедгафарова С. Ю. Сравнительный анализ влияния различных классов гипотензивных препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых больных. Российский кардиологический журнал 2001 №3 (29) с.29-33. .Мартынов А. И., Остроумова О. Д., Мамаев В. И., Гедгафарова С. Ю. Сравнительный анализ влияния различных классов гипотензивных препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых больных. Российский кардиологический журнал 2001 №3 (29) с.29-33. Мартынов А. И., Терновой С. К., Остроумова О. Д., и др Особенности изменения растяжимости аорты у пожилых больных на фоне длительной терапии различными классами гипотензивных средств (по данным магнитно-резонанстной томографии) Кардиология 2002 №5 с.19-22 Мартынов А. И., Остроумова О. Д., Мамаев В. И. и др. Применение фозиноприла при лечении пожилых больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией. Российские медицинские вести. 2000г. №2 с.54-62 Можейко М. Е., Якусевич В. В., Герасимов В. Г. и др. Применение спираприла (квадроприла) у пожилых больных в лечении артериальной гипертонии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 301-302. Моисеев В.С., Кобалова Ж.Д. АРГУС Артениальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.:ООО «Медицинское информационное агентство», 2002 – 448с. Негода С. В., Марченко И В., Чаляби Т. А. Когнитивные функции и гипотензивная терапия в пожилом возрасте. Тезисы V Международной научно-практической конференции Клиническая геронтология 2000г. №7-8 с. 60. Намсараев Ж. Н., Тхостова Э. Б., Белоусов Ю. Б. и др. Влияние антигипертензивной терапии квиноприлом и небивололом на динамику каротидного атеросклероза у больных артериальной гипертонией. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 313. Орлов В. А., Транкин А. И., Афонин С. И. Состояние перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертензией на фоне на фоне годичной терапии мибефрадилом, фосиноприлом и доксазозином. Российский кардиологический журнал 2000г. №6 (26) с.40-42. Рагино Ю. И., Латынцева Л. Д., Иванова М.В. Влияние эднита на устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению у больных артериальной гипертонией. Терапевтический архив, 1999, №8, с.21-23 Раскина Т. А., Якушева С. А., Муравьева Г. М., Кирикова Л. Т. Эффективность монотерапии энамом пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертензией X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 7-11 апреля 2003, тезисы докладов с. 327-328. Сытый В. П., Кулеш Т. А., Воронина Л. П.. Эффективность диротона у пожилых больных артериальной гипертензией. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 441-442. Татаренко О. К., Носенко Е. М., Алехин М. Н. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на центральную и периферическую гемодинамику, качество жизни у женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в период после менопаузы Кардиология 1999 №1 с 48-53. Титов В. И., Белова И. В., Степанова И. И. Место ингибиторов АПФ в терапии изолированной систолической артериальной гипертензии. Клиническая геронтология, 2001, № 8, тезисы VI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», с. 16. Титов В. И., Белова И. В., Степанова И. И. и др. Органопротективные свойства периндоприла и амлодипина у больных изолированной систолической артериальной гипертензией. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 452. Титов В. И., Чорбинская С. А., Белова И. В. Отраженная волна и изолированная систолическая гипертония: вопросы патогенеза и терапии. Кардиология 2002г. №3 с. 95-98. Тренева Г. О., Лужецкая И. В., Хаишева Л. А. и др. Эффективность лечения больных изолированной систолической артериальной гипертонией препаратом корприлом. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 459. Харахашян А. В., Терентьев В. П., Волокова Н. И. и др. Динамика изменений мозгового кровотока у женщин с артериальной гипертензией на фоне терапии диротоном. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 8-12 апреля 2002, тезисы докладов с. 481. Dan G. A., Gonta A., Stanescu C. et al. Effect of antihypertensive therapy on arterial distensibility in older patients. European Heart Journal Vol 23 Abstr. Suppl. August/September 2002. p.212 N1168. ESC Congress 2002.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled,multicentre trial (the EUROPA study) Lancet 2003; 362:782Girerd X., Giannattasio C., Moulin C. et al Regression of radial artery wall hypertrophy and improvement of carotid artery compliance after long-term antihypertensive treatment in elderly patients. Am. Heart J. 1991; 22 (4 pt 2): 1210-1214.Hanssin L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al for the STOP-Hypertension study group Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study (STOP-Hypertension-2) // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 1751-1756.Iakovou I., Karpanou E., Vyssoulis G., et al. Relation of arterial-ventricular coupling changes to left-ventricular geometric patterns in hypertensive adults after antihypertensive therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. European Heart Journal Vol. 24 Abstract Supplement Aug/Sept 2003 p.406 N2159 ESC Congress 2003 30 Aug – 3 Sept Vienna, Austria.Vetter W. Treatment of Senile Hypertension: The Fosinopril in Old Patients Stady (FOPS). AJH 1997;10;255S-261SKostis J.B., The effect of enalapril on morbid events on mortal and morbid events in patients with hypertension and left ventricular dysfunction. Am J Hypertes 8: 909-914, 1995.Liguori A., De Nigris F., Condorelli M. et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces a sustained reduction of low–density lipoprotein oxidazibility and systemic oxidative stress in patients with essential hypertension. European Heart Journal Vol. 24 Abstract Supplement Aug/Sept 2003 p.582 N2990 ESC Congress 2003 30 Aug – 3 Sept Vienna, Austria.Mallion JM, Genes N, Vaur L et al. Blood pressure levers, risk factors, and antihypertensive treatment: lessons from SHEAF study. J Hum Hypertens 2001 Dec; 15 (12): 841-8.Olsen M. N., Wachtell K., Ibsen H et al. Reductions in albuminuria and echocardiographic left-ventricular hypertrophy independently improves prognosis in hypertension. The LIFE study. European Heart Journal Vol. 24 Abstract Supplement Aug/Sept 2003 p.579 N2982 ESC Congress 2003 30 Aug – 3 Sept Vienna, Austria.PROGRESS collaborative group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen amond 6105 individual with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001, 358; 1033-1041Pfeffer M.A, et al., on behalf of the SAVE Investigators: Effect of captopril on mortality and morbility in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 327: 667-677 1992. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High- Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic JAMA. 2002; 288:2981-2997. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme-inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patiens. N. Engl J. Med 2000; 342:145-53.Wing L., Reid C., Ryan Ph. A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor and Diuretics for Hypertension in the Elderly. N. Engl J. Med 2003; 348:592-583.