Антибактериальная терапияинфекций нижних дыхательных путейв амбулаторных условияхКривонос П. С., Карпов И. А.БГМУ, МинскВнебольничные инфекции дыхательных путей – широко распространенная патология, которая является самой частой причиной не только временной нетрудоспособности, но также и летальных исходов среди инфекционных заболеваний человека. По данным экспертов ВОЗ, среди причин смерти респираторные инфекции занимают 3-е место, уступая только ишемической болезни сердца и цереброваскулярным заболеваниям [1]. В США в течение года на 100 работающих приходится потеря 99 рабочих дней в связи с респираторными инфекциями. Следует отметить что, инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, острый риносинусит и др.), несмотря на свою чрезвычайно высокую распространенность, редко приводят к смертельному исходу, даже при их осложненном течении. Современное общество несет огромные экономические затраты, связанные с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. Так, в США ежегодный экономический ущерб от данной патологии составляет более 110 млрд долларов США [2]. Одновременно с высокой распространенностью инфекции дыхательных путей занимают и ведущее место среди показаний к назначению антибактериальной терапии. Далеко не во всех клинических ситуациях антибактериальная терапия показана, особенно в амбулаторной практике. Так известно, что большинство респираторных инфекций вызываются вирусами, при которых широкое применение антибиотиков неоправданно и способствует селекции и распространению лекарственно-устойчивых микроорганизмов. С другой стороны, при наличии бактериальной инфекции, оптимальный исход и благоприятный прогноз у пациентов с инфекциями дыхательных путей напрямую зависит от своевременности назначения антибактериальной терапии. Кроме того, обоснованная и правильно проведенная антибактериальная терапия – наиболее эффективный способ ограничения распространения лекарственной устойчивости микроорганизмов [3]. При назначении антибиотиков пациентам с внебольничными инфекциями дыхательных путей следует придерживаться основных принципов проведении антибактериальной терапии: – назначать антибиотики только в тех случаях, когда имеются доказательства (либо обоснованные подозрения) на бактериальную природу инфекции; – использовать различные диагностические подходы с целью ограничения необоснованного назначения антибиотиков; – проводимая терапия должна обеспечить максимально возможное снижение микробной нагрузки или эрадикацию возбудителя; – применять антибиотики с оптимальной (для достижения эрадикации возбудителя) фармакодинамикой; – при выборе антибиотика учитывать данные локальной антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей заболевания; – стоимость антибактериальной терапии зачастую оказывается несопоставимой по сравнению с последствиями терапевтической неудачи [3, 4].^ Острый бронхит (ОБ). В структуре инфекции нижних дыхательных путей ОБ занимает ведущее место. Ежегодная заболеваемость ОБ колеблется в широких пределах от 20 до 40 % и более, что зависит от категории обследуемых, эпидемиологической ситуации и времени года. ОБ определяется как остро или подостро возникающее заболевание, ведущим клиническим признаком которого является кашель (продуктивный или непродуктивный), продолжающийся не более 2–3 недель и, как правило, сопровождающийся конституциональными симптомами и симптомами инфекции верхних дыхательных путей [3]. Помимо кашля наиболее характерными проявлениями ОБ является отделение мокроты, одышка, свистящие хрипы в легких и «дискомфорт» в грудной клетке. В настоящее время установлено, что основными возбудителями ОБ являются вирусы гриппа А и В, парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, человеческий метапневмовирус [5]. В последние годы получены данные, что и возбудители коклюша могут вызывать развитие ОБ у предварительно иммунизированных взрослых людей, так как напряженность поствакцинного иммунитета спустя 10–12 лет полностью исчезает [3]. Следует отметить, что применяя даже самые высокоинформативные технологии, при ОБ (неосложненном течении) возбудитель заболевания выявляется только у 16–40 % больных [6]. Вне сезонных эпидемических вспышек вирусных респираторных инфекций возрастает роль Bordetella pertussis, B. рarapertussis, Mycoplasma pneumonia, Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia в развитии ОБ [7, 8]. ОБ одно из наиболее частых заболеваний нижних дыхательных путей, по поводу которого обращаются пациенты к врачам поликлиник, и при этом назначается антибактериальная терапия. Подсчитано, что при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей антибиотики назначаются в каждом пятом случае [3]. Учитывая, что в абсолютном большинстве случаев ОБ вызывается респираторными вирусами, а бактериальная суперинфекция имеет ограниченное распространение, назначение антибиотиков больным острым неосложненным бронхитом чаще всего не показано. Наличие гнойной мокроты, которая нередко трактуется врачами как показатель бактериальной природы ОБ и служит основанием для назначения антибиотиков, не является убедительным аргументом. Многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями не удалось доказать преимущество антибиотиков в сравнении с плацебо при ОБ [3]. Назначение антибиотикотерапии при неосложненном ОБ может быть оправданным когда у больного предполагается наличие микоплазменной или хламидийной этиологии или коклюш. При этом рекомендуется назначать макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) на протяжении 7–14 дней. Доказана эффективность противовирусных препаратов амантадина и римантадина в первые два дня от начала заболевания, которые уменьшают продолжительность симптомов инфекции и риск развития осложнений.^ Внебольничная пневмония (ВП). В настоящее время пневмония относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней. Согласно данным зарубежных эпидемиологических исследований, показатель заболеваемости ВП у лиц молодого и среднего возраста колеблется от 1до 11,6 %, в то время как в старших возрастных группах этот показатель достигает 25–44 %. По данным официальной статистики показатель заболеваемости ВП в России в 2003 году во всех возрастах составил 4,1 %, хотя согласно расчетам этот показатель должен составлять 14–15 %. Смертность от ВП в России в 2003 году составила 31,0 на 100 000 населения [9]. В настоящее время под пневмониями понимается группа различных по этиологии, патогенезу и морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с внутриклеточной экссудацией, выявляемых при физическом и рентгенологическом исследованиях, а также выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией. ВП – острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации [3]. Основной патогенетический механизм развития ВП – инфицирование респираторных отделов легких при аспирации содержимого ротоглотки. Вследствие этого этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. Таким типичным возбудителем ВП в 30–50 % является пневмококк. На долю атипичных микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniaе, Chlamydophila pneumoniaе и Legionella pneumophilla) в развитии ВП приходится от 8 до 30 %. Удельный вес других возбудителей в этиологии ВП составляет 3–5 %. К ним относятся: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniaе. В редких случаях ВП может вызывать и синегнойная палочка (у больных муковисцидозом или при наличии бронхоэктазов). Установлено, что этиология ВП зависит также от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и тяжести заболевания. При ВП нетяжелого течения у лиц моложе 60 лет, без сопутствующей патологии наиболее вероятными возбудителями являются пневмококки, микоплазма и хламидии. У амбулаторных больных ВП нетяжелого течения старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями, а также госпитализированных пациентов в отделения общего профиля среди этиологических факторов помимо пневмококков и хламидий возрастает частота гемофильной палочки, стафилококки и энтеробактерий. У госпитализированных больных в ОРИТ с тяжелым течением ВП чаще всего возбудителями болезни являются пневмококки, легионеллы, стафилококки и энтеробактерии. Следует отметить, что ввиду ограниченной чувствительности методов бактериологического исследования только в 25–60 % случаев при ВП удается подтвердить этиологию заболевания. Некоторые исследователи считают, что определенное значение в практической работе могут иметь особенности клинического течения ВП в зависимости от предполагаемого возбудителя, вызвавшего воспалительный процесс в легких. Так, для пневмококковой пневмонии наиболее характерны острое начало, высокая лихорадка, боли в грудной клетке; для легионеллезной – диарея, неврологическая симптоматика, нарушение функции печени, тяжелое течение заболевания; для микоплазменной – симптомы инфекции верхних дыхательных путей, мышечные и головные боли. Антибактериальная терапия является основным методом лечения ВП, причем никакие диагностические исследования не должны быть причиной задержки с началом ее проведения. Этиотропная терапия ВП должна проводиться с учетом природной активности препаратов в отношении основных возбудителей ВП, с учетом распространенности и характера резистентности возбудителей [10]. В соответствии с современными рекомендациями ведущих зарубежных и российских исследователей среди пациентов, которые могут получать лечение в амбулаторных условиях, выделяют 2 группы, различающиеся между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии [9]. В первую группу включаются пациенты в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии. Препаратом выбора для лечения ВП являются бета-лактамы – (бензилпенициллин, аминопенициллины) или макролидные антибиотики. Макролиды следует назначать при непереносимости бета-лактамов или подозрении на развитие пневмонии, вызванных атипичными возбудителями. Предпочтение следует отдавать макролидам с улучшенной фармакокинетикой – азитромицину, кларитромицину. Новые макролиды обладают большей биодоступностью, более длительным периодом полувыведения и более высокой эффективностью по сравнению с эритромицином. Кроме того, они считаются наиболее безопасными антибиотиками, так как редко вызывают побочные реакции, в том числе и аллергического характера, что важно в амбулаторной практике. Следует учитывать при лечении ВП клиническое значение имеет постантибиотический эффект, а также противовоспалительная и иммуномодулирующая активность новых макролидов, особенно кларитромицина. Проведены рандомизированные контролируемые исследования в разных странах по применению кларитромицина, в том числе его пролонгированной формы, подтвердили высокую его эффективность сопоставимую с левофлоксацином и безопасность препарата при лечении инфекций нижних дыхательных путей [11]. Имеется также успешный опыт по применению кларитромицина (фромилида) у больных ВП и хроническим бронхитом в стационарных условиях и при амбулаторном лечении [12]. В качестве альтернативных препаратов рекомендуются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин), которые благодаря своему хорошему антимикробному спектру и длительному периоду полувыведения (возможность применения однократно в сутки) создают высокие концентрации антибиотиков в бронхиальном секрете и легочной ткани [13]. Во вторую группу включаются больные с ВП в возрасте 60 лет и старше и/или пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые влияют на этиологию и течение пневмонии. Факторами риска неблагоприятного прогноза при ВП являются: сахарный диабет, ХОБЛ, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм и наркомания, дефицит массы тела. У пациентов этой группы в этиологии ВП возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в том числе с возможной антибиотикорезистентностью. В качестве препарата выбора для лечения ВП рекомендуется амоксиллин/клавуланат. Кроме того, у больных этой группы возможна и хламидийная природа ВП, поэтому хороший клинический эффект оказывает комбинированная терапия бета-лактамами( амоксициллин) и современными макролидами (кларитромицнн). В качестве альтернативного лечения ВП могут применяться «респираторные» фторхинолоны. Наличие пероральной и парентеральной лекарственных форм у левофлоксацина и моксифлоксацина позволяет использовать их для ступенчатой терапии. Однако парентеральные антибиотики при лечении ВП в амбулаторных условиях не имеют существенного преимуществ по сравнению с пероральными. Оценка эффективности терапии должна быть проведена через 48–72 ч после начала лечения. В случае отсутствия эффекта от лечения необходимо пересмотреть тактику антибактериальной терапии (заменить амоксициллин на макролидный антибиотик или добавить последний к проводимой терапии). При нетяжелой ВП антибактериальная терапия может быть завершена через 7–10 дней при условии стойкой нормализации температуры тела в течение 3–4 дней. При микоплазменной или хламидийной ВП продолжительность антибактериальной терапии составляет 14 дней. Длительность антибиотикотерапии при стафилококковой ВП, вызванной грамотрицательными энтеробактерами или легионеллами составляет от 14 до 21 дня.^ Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – широко распространенное хроническое медленно прогрессирующее заболевание, являющееся одной из основных причин смертности в мире. По данным ВОЗ ХОБЛ ежегодно становится причиной смерти более 2,75 млн человек, и занимает лидирующее положение среди болезней органов дыхания по величине затрат на лечение [14]. ХОБЛ – заболевание, характеризующееся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично. Прогрессирующая бронхиальная обструкция обусловлена воспалительным «ответом» легких на ингаляционную экспозицию частиц и газов, в первую очередь табачного дыма и промышленных поллютантов [15]. Основной причиной обращения больных с ХОБЛ за медицинской помощью, госпитализацией и неблагоприятным исходом болезни являются обострения болезни. Частота обострений является очень важным фактором, определяющим темпы прогрессирования заболевания, качество жизни больных ХОБЛ и необходимость коррекции лечения. Больные с ХОБЛ в течение года переносят от 1 до 4 обострений [16]. Характерными клиническими признаками обострения ХОБЛ являются: появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление гнойности мокроты. Наличие всех 3 признаков оценивается как I тип, 2-х – как II тип, одного – как III обострения заболевания [17]. В настоящее время считается, что до 75–80 % обострений ХОБЛ имеет инфекционную природу. Основными патогенами при обострении ХОБЛ являются Haemophilus influenzae (13–46 %), Streptococcus pneumonia (7–26 %) и Moraxella catarrhalis (9–20 %). Значительно реже этиологическим фактором обострений являются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginoza и другие представители семейства Enterobacteriacea [3]. На долю «атипичных» бактерий, в первую очередь хламидий приходится 5–10 %. Однако структура частоты определения возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. Так, при неосложненном обострении чаще выделяются H. influenzae, S. рneumonia, M. Catarrhalis, с сохраненной чувствительностью к антибиотикам. В то же время, в этиологии осложненного обострения возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. Aeruginoza, а также пенициллинорезистентных штаммов пневмококков и бета-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки. Показаниями к назначению антибактериальной терапии у больных ХОБЛ являются: обострение I типа, обострение II типа при наличии гнойной мокроты, или любое обострение, когда возникает необходимость проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких. При неосложненном обострении ХОБЛ (обострения менее 4 в году, возраст моложе 65 лет, отсутствуют серьезные сопутствующие заболевания, ОФВ1за 1 с > 50 % от должных значений) в качестве препарата выбора рекомендуется амоксициллин или макролиды (кларитромицин). Альтернативными препаратами являются ингибиторозащищенные пенициллины или «респираторные» фторхинолоны. Признаками осложненного обострения ХОБЛ является возраст старше 65 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких (ОФВ1 У больных с выраженными функциональными нарушениями (ОФВ1 Продолжительность антибактериальной терапии составляет не менее 7–10 дней. В амбулаторных условиях предпочтительнее пероральный прием и только при тяжелом течении обострения возможно парентеральное применение антибиотиков. При отсутствии эффекта от проводимой терапии или рецидиве обострения ХОБЛ в течение 3 мес. после курса лечения, целесообразна смена препарата на антибиотик из другой группы, но обладающий антимикробным действием в отношении потенциальных возбудителей. Большая часть больных с обострением ХОБЛ может лечиться амбулаторно. При неэффективности лечения, или невозможности адекватного проведения лечения амбулаторно, тяжелом течении ХОБЛ, выраженной сопутствующей патологии, дыхательной и сердечной недостаточности больных следует госпитализировать в стационар. Рациональная антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей является ведущим этиотропным лечением ВП и обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях.ЛитератураWHO Global Burden of Disease project. – 2002. Version 1. Brinbaum H. G., Morley Greenberg P. E. et al. Economic burden of respiratory infections in an employed population / Chest. – 2002. 122; 603–11. Синопальников А. И., Козлов Р. С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. – М., 2007. Ball P., Baquero F., Cars O. et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence / J. Antimicrob Chemother. – 2002; 49: 31–40. Jonsson J. S., Sigurdsson., Kristinsson K. G. et al. Acute bronchitis in adults. How close do we come to its aetiology in general practice? / Scand J Prim Health Care 1997; 15: 156–160. Macfarlane J. S., Colville A., Guion A. et al. Prospective study of aetiology and outcome of adult lower respiratory tract infections in the community / Lancet 1993; 341: 511–514. Wright S. W., Edwards K. M., Decker M. D. et al. Prevalence of positive serology for acute Chlamydia pneumonia infection in emergency department patients with persistent cough / Acad Emerg Med. – 1997; 4: 179–83. Gonzales R., Bartlett J.G. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background / Ann Intern Med. – 2001; 143: 521–529. Чучалин А. Г, Синопальников А. И., Страчунский Л. С., и др. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / Клин микробиол антимикроб химиотер. – 2006. – Том 8, № 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под редакцией Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, Р. С. Козлова. – М.: Боргес, 2002. Дейкс М., Пери К. Кларитромицин пролонгированного действия. Обзор по применению препарата в лечении инфекций дыхательных путей // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 14, № 17. – С. 30–46. Ноников В. Е., Новоженов В. Г., Федосеев Г. Б. и др. Оценка клинической эффективности фромилида при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита / Украiнський хiмiотерапевтичний журнал. – 2005. – № 1-2(20). – С. 30–33. Andes D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infectious / Curr Opin Infect Dis. – 2001; 14: 165–172. Mapel D., Chen J. C., George D., Yalbert R. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care / Managed Interface. – 2004; 17: 61–6.Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, update 2006. Snider G. L. Nosology for our day: its application to chronic obstructive pulmonary disease / Am J Respir Crit Care Med. – 2003; 167: 678–683. Anthonisen N. R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / Ann Intern Care Med. – 1987; 106: 196–204.