На правах рукописиЗАВОДНОВА Ольга СергеевнаНЕОНАТАЛЬНЫЕ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕНМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И БЕЗ НИХ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ)14.00.09 – Педиатрия 14.00.10 – Инфекционные болезниАВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наукСАНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ Научные консультанты: Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук профессор Н.П. Шабалов доктор медицинских наук профессор Н.В. Скрипченко^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич, зав. кафедрой инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО СПб ГПМА Росздрава доктор медицинских наук профессор Эрман Михаил Владимирович, зав. кафедрой педиатрии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию доктор медицинских наук профессор Мельникова Ирина Юрьевна, зав. кафедрой педиатрии № 1 ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава»^ Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Защита диссертации состоится ___________2008 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.087.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, дом 2)С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПб ГПМА по адресу: 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, дом 16.Автореферат разослан «___» ________________ 2008 г.Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор М.Л. Чухловина ^ Общая характеристика работыАктуальность проблемы. Инфекционные заболевания нервной системы в неонатальном периоде составляют значительный удельный вес (7-32%) в структуре заболеваемости и детской смертности, нарушая нормальный ход физического и психического развития и приводя к частичной или полной инвалидности (Барашнев Ю.И., 1993; Маковецкая, Г.А., 1995; Петрухин А.С., 1997; Зелинская Д.И., 2000). В структуре причин перинатальных поражений мозга TORCH-инфекция составляет 19% (Гузева В.И., 1998, Скоромец А.П., 2000, 2003). Инфекционный процесс в ЦНС, как правило, развивается на фоне недоношенности, внутриутробной гипоксии, асфиксии, родовой травмы, внутриутробной инфекции, сепсиса, что приводит к изменению тяжести заболевания и ухудшению отдаленного прогноза (Скрипченко Н.В., 2004, Шабалов Н.П., 2000). Фактором, отягчающим течение нейроинфекций в периоде новорожденности, являются врожденные пороки развития, частота которых достигает 7% (Бочков Н.П., 1996). Врожденные пороки развития составляют 23% в структуре причин младенческой смертности (Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., 2003). Неонатальные менингоэнцефалиты – полиэтиологичное заболевание, причиной которого являются вирусные, бактериальные агенты, грибы, простейшие, ассоциации возбудителей. В зависимости от вида возбудителя, сроков воздействия на головной мозг и мозговые оболочки, ребенок может родиться с признаками текущего или завершенного процесса, а также с пороками развития. Клиническая картина неонатальных менингоэнцефалитов характеризуется многообразием от стертых до клинически выраженных форм, острым или длительным течением, развитием осложнений и тяжелых последствий, возможным летальным исходом (Скоромец А.П., 2000). До настоящего времени не изучены особенности клинической картины неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития. Нуждаются в дальнейшей разработке клинико-параклинические критерии неонатальных менингоэнцефалитов различной этиологии, в том числе вызванных сочетанной флорой. Существует мнение, что антенатальные инфекционные процессы могут быть причиной врожденных пороков развития, врожденного иммунодефицита, что повышает риск интранатального и постнатального нозокомиального инфицирования и ведет к развитию сепсиса (Савенко Л.А., 1976; Казанцев А.П., Попова Н.И., 1980, Шабалов Н.П., 2000-2006). Измененная иммунная реактивность больных с неонатальным менингоэнцефалитом способствует частому развитию у них микст-инфекций, которые могут изменять клиническое течение болезни и состояние иммунного ответа ребенка (Извекова И.Я., 2005; Barkovich A. J., Lindan С.Е., 1994). Иммуно-патогенетические взаимоотношения между врожденными пороками развития и врожденными и приобретенными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой и сочетанной этиологии остаются неясными. В патогенезе неонатальных менингоэнцефалитов обсуждается роль нарушений нейромедиаторного обмена глутамата и его метаболитов, легких цепей иммуноглобулинов в ликворе, сенсибилизации иммуноцитов крови к нейроспецифическим антигенам, иммуносупрессивной активности сыворотки крови, нарушения ко-стимуляторной функциональной активности лимфоцитов, белков и пептидов ЦСЖ, плотности головного мозга в различные сроки гестации (Алексеева Л.А., 2003). Предполагается участие в патогенезе гидролитических ферментов полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови, обеспечивающих фагоцитарную способность нейтрофилов (Комисарова И.А., 1983, Маянский А.Н., 1993, 1998). В то же время, не уточнена роль гидролитических ферментов в определении степени завершенности патологического процесса, прогнозировании возможных исходов неонатальных менингоэнцефалитов. Сложность диагностики и дифференциальной диагностики неонатальных менингоэнцефалитов связана с параллельно протекающими процессами дифференцировки нервных клеток коры, которые заканчиваются лишь в процессе внеутробной жизни. Это определяет высокую значимость клинической диагностики поражения ЦНС в неонатальном периоде. В терапии неонатальных менингоэнцефалитов традиционно используются этиотропные и патогенетические средства, которые назначаются с учетом тяжести интратекального процесса. Однако, наличие врожденных пороков развития диктует необходимость существенной коррекции лечения в связи с необходимостью хирургического вмешательства и ведения послеоперационного периода у новорожденных. Все вышесказанное определяет совершенствования клинико-лабораторных и терапевтических мероприятий при неонатальных менингоэнцефалитах у детей с врожденными пороками развития. ^ Цель исследования: Улучшить исходы неонатальных менингоэнцефалитов путем изучения этиологических и патогенетических особенностей их развития, разработки алгоритмов диагностики, совершенствования терапии и диспансеризации. ^ Задачи исследования: 1. Изучить этиологическую структуру неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них в Ставропольском крае. 2. Охарактеризовать особенности клинических проявлений неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них в зависимости от гестационного возраста. 3. Сопоставить клинические проявления и исходы неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них с результатами нейросонографического исследования. 4. Провести анализ исходов и патоморфологических изменений при неонатальных менингоэнцефалитах у детей с врожденными пороками развития и без них. 5. Определить патогенетическую и прогностическую значимость активности гидролаз в развитии неонатальных менингоэнцефалитов. 6. Усовершенствовать этиопатогенетическую терапию и систему поэтапной реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них.^ Научная новизна и теоретическая значимость работы Определена этиологическая структура и особенности клинических проявлений неонатальных менингоэнцефалитов в зависимости от гестационного возраста у детей с врожденными пороками развития и без них. Установлена роль этиологического фактора в определении тяжести поражения головного мозга, клинических особенностей течения, исходов заболевания. Выявлена взаимосвязь характера поражения головного мозга и возраста детей с течением острого периода, исходами заболевания. Установлены клинико-нейросонографические параллели у детей с неонатальными менингоэнцефалитами на фоне врожденных пороков развития и без них. Определена зависимость исходов неонатальных менингоэнцефалитов и характера патоморфологических изменений от наличия врожденных пороков развития. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение гидролитических ферментов нейтрофилов (щелочная фосфатаза, кислая фосфатаза) при неонатальных менингоэнцефалитах. На основе полученных патогенетических, клинических и лабораторных данных усовершенствована система поэтапной реабилитации и диспансеризации реконвалесцентов неонатальных менингоэнцефалитов. ^ Практическая значимость исследования Данные акушерско-гинекологического анамнеза матерей могут быть использованы для выявления группы риска новорожденных по возникновению инфекционных заболеваний нервной системы и врожденных пороков развития. Это позволяет организовать своевременное обследование и лечение новорожденных. Разработанные клинико-лабораторные и инструментальные критерии диагностики неонатальных менингоэнцефалитов способствуют усовершенствованию диагностической тактики. Установлена возможность использования показателей активности гидролаз нейтрофилов в совокупности с клинико-лабораторным обследованием в качестве дополнительных диагностических критериев остроты и исхода патологического процесса. Определение роли гидролаз в генезе неонатальных менингоэнцефалитов позволяет прогнозировать течение и исход заболевания, усовершенствовать лечебные и реабилитационные мероприятия. Благодаря использованию в практической работе предложенной системы поэтапной реабилитации неонатальных менингоэнцефалитов усовершенствована дифференциально-диагностическая тактика и улучшены ранние и отдаленные исходы заболевания.^ Основные положения, выносимые на защиту: 1. Неонатальные менингоэнцефалиты у детей в Ставропольском крае в 35,7% случаев протекают на фоне врожденных пороков развития, что является фактором, отягчающим течение и ухудшающим исход заболевания. Неонатальные менингоэнцефалиты в 98% носят вторичный характер и отличаются большим полиморфизмом неврологической симптоматики, что предполагает обязательное применение в диагностике комплекса методов исследования (клинический, бактериологический, бактериоскопический, микологический, молекулярно-биологический, серологический, нейровизуализационный, цитохимический). Выраженность клинической картины, характер морфологических изменений зависят от этиологического фактора, гестационного возраста, наличия врожденных пороков развития. 2. В патогенезе неонатальных менингоэнцефалитов имеет значение исходное состояние ферментативной активности нейтрофилов периферической крови, что позволяет прогнозировать течение и исходы неонатальных менингоэнцефалитов. 3. Дифференцированное и комплексное лечение с применением современных специфических антибактериальных препаратов, иммунокорригирующих средств, антигипоксантов и нейрометаболиков, сосудистых средств, назначаемых с учетом этиологии процесса, гестационного возраста, наличия и характера врожденных пороков развития с последующей активной поэтапной диспансеризацией позволяет улучшить исходы неонатальных менингоэнцефалитов. ^ Внедрение результатов работы Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры детских болезней с курсом реаниматологии Ставропольской государственной медицинской академии Росздрава, в клиническую практику детских отделений, консультативно-диагностического кабинета ГУЗ краевой клинической инфекционной больницы, МУЗ городской детской поликлиники №3 г. Ставрополя. Полученные в работе клинические, лабораторные, серологические, цитохимические, нейровизуализационные, патоморфологические данные нашли практическое применение в работе детской краевой клинической больницы г. Ставрополя, ГУЗ краевой клинической инфекционной больницы, ДГБ им. Г.К. Филиппского. Материалы диссертации представлены: в монографии «Клиническая цитохимия» / Под ред. проф. А.В.Ягоды, проф. Н.А.Локтева. - Ставрополь, 2005. - 485 с. По теме диссертации опубликованы 83 научные работы, в том числе 18 – в изданиях, рецензируемых ВАК, а также в материалах всероссийских конференций, в том числе с международным участием.^ Апробация работы Основные положения диссертации доложены на VIII съезде педиатров России «Современные проблемы педиатрии» (Москва, 1998); III Конгрессе педиатров России (Москва, 1998); Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии» (Ульяновск, 2002); I Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002); научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002); Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2002, 2003); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003); II Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2003); VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 2003); VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); I-й Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100-летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология», научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Состояние проблемы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007).^ Личный вклад автора Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, собраны данные из первичной документации, изучены и проанализированы анамнестические данные, результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования. Цитохимические исследования, медико-статистическая обработка данных исследования проводилась лично автором. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.^ Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 270 страницах машинописного текста и включает введение, аналитический обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, 4 главы, содержащие изложение собственного материала, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст иллюстрирован 65 таблицами, 5 рисунками и 10 выписками из истории болезни. Список литературы включает 550 источников (365 отечественных, 185 зарубежных). ^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы Под наблюдением в ГУЗ детская краевая клиническая больница за период с 1995 по 2004 гг. находилось 308 новорожденных с верифицированными неонатальными менингоэнцефалитами. Среди наблюдаемых пациентов 35,7% (n=110) были с врожденными пороками развития, 64,3% (n=198) без врожденных пороков развития. Из них с гестационным возрастом 25-36 недель 58,1% (n=179), с гестационным возрастом 37-40 недель 41,9% (n=129). Благоприятный исход наблюдался в 38,3% (n=118), неблагоприятный исход в 61,7% (n=190) (Табл. 1.). Методы исследования: 1) анализ анамнестических и документальных данных о состоянии здоровья, беременности и родов у матери, особенностей постнатального развития ребенка по историям родов, болезни, картам развития (n=308); 2) общеклиническое и неврологическое обследование пациентов в динамике заболевания. Неврологическое обследование в динамике проводилось зав. психоневрологическим отделением, к.м.н. Агранович О.В., неврологами Гарбуз Л.А., Латышевой М.А. Наличие врожденного порока развития диагностировали на основании результатов клинического обследования, рентгенологического, нейросонографического, патоморфологических исследований. Рентгенологическое исследование проводилось в ГУЗ детская краевая клиническая больница заведующей отделением рентгенологии и ультразвуковой диагностики, канд. мед. наук Т.В. Кальной, рентгенологом Н.А. Ростовой; Таблица 1 Характеристика больных с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития в зависимости от пола, сроков гестации и исходов процесса Этиология По полу (n/%) По срокам гестации (n/%) По исходам (n/%) Итого мальчики девочки 37-40 нед. 25-36 нед. выжило умерло ВПГ 9 (5%) 11 (8,6%) 10 (7,75%) 10 (5,6%) 14 (11,9%) 6 (3,16%) 20 (6,5%) ЦМВ 15(8,3%) 15 (11,75%) 16 (12,4%) 14 (7,8%) 12 (10,2%) 18 (9,47%) 30 (9,7%) ГОФ 27(15%) 19 (14,8%) 19 (14,75%) 27 (15,1%) 2 (1,7%) 44 (23,2%) 46 (14,9%) Staph. 21 (11,7%) 14 (10,9%) 16 (12,4%) 19 (10,6%) 19 (16,1%) 16 (8,4%) 35 (11,4%) Грибы 5 (2,7%) 3 (2,3%) 4 (3,1%) 4 (2,2%) 1 (0,8%) 7 (3,7%) 8 (2,6%) T. gond. 19 (10,6%) 10 (7,8%) 9 (7%) 20 (11,2%) 13 (11%) 16 (8,4%) 29 (9,4%) Сочет. инфекц. 84 (46,7%) 56 (43,8%) 55 (42,6%) 85 (47,5%) 57 (48,3%) 83 (43,7%) 140 (45,5%) Итого 180 128 129 179 118 190 308 N – абсолютное число больных, % - число больных в процентах 3) лабораторное обследование (исследование цереброспинальной жидкости, этиологическая верификация заболевания). Этиологическая расшифровка неонатальных менингоэнцефалитов проводилась в соответствии с методическими указаниями по диагностике, лечению и профилактике врожденных инфекций Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (1994 г., 2001 г., 2006 г.) в лаборатории детской краевой клинической больницы (зав. лабораторией Полуторобатько Н.И.). Маркерный спектр цитомегаловируса, герпесвируса, токсоплазмы выявлялся методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе «Униплан» с использованием отечественных тест-систем фирмы «Вектор-Бест»: «Анти-ЦМВ IgM ИФА COBAS CORE», «Анти-ЦМВ IgG ИФА COBAS CORE» с определением авидности, «Анти-ТОХО IgM ИФА COBAS CORE», «Анти-ТОХО IgG ИФА COBAS CORE» с определением авидности, «ВектоВПГ–IgG–стрип» с определением авидности, «ВектоВПГ– IgM –стрип». Серологическое обследование с определением титра положительных сывороток количественным методом проводили в динамике через 3-4 недели и сопоставлялось с результатами серологического обследования матери. Обнаружение ДНК HSV, ДНК CMV, ДНК токсоплазм в крови и ликворе больного осуществляли методом ПЦР с использованием оборудования и тест-систем фирмы «Биоком». Осуществляли динамическое бактериоскопическое, бактериологическое, микологическое исследование ликвора, обнаружение ДНК HSV, ДНК CMV, ДНК токсоплазм методом ПЦР в ликворе. 4) нейровизуализационное обследование (нейросонографическое исследование головного мозга). Проводила заведующая отделением рентгенологии и ультразвуковой диагностики детской краевой клинической больницы, канд. мед. наук Т.В. Кальная. Нейросонографическое исследование проводилось через большой родничок в стандартных плоскостях на диагностических ультразвуковых аппаратах «Микроимеджер 1000» и «Aloka 300» с использованием датчиков секторного и линейного типов сканирования, работающих в режиме реального времени с частотой 5-7,5 МГц. Частота исследований - при поступлении больного в стационар, затем в динамике с интервалом в 3-7 дней. 5) морфологическое исследование. Патоморфологическое исследование проводилось на базе патологоанатомического отделения 4-й городской больницы (д.м.н. профессор Боташева В.С., к.м.н. Касторная И.В., Прокофьева И.Н.). Все случаи секционных наблюдений имели патоморфологическую картину внутриутробных инфекций и неонатального сепсиса; 6) цитохимическое исследование (активность гидролаз нейтрофилов). Функциональное состояние лейкоцитов периферической крови определялось цитохимическими методами лично автором в динамике патологического процесса на базе Научно-исследовательского противочумного института (директор профессор Еременко В.И., зав. лабораторией патогистологии, к.м.н. Логвиненко О.В.). Исследование активности кислой фосфатазы и щелочной фосфатазы нейтрофилов проводилось все время пребывания ребенка в стационаре с интервалом 1-3 дня. Активность ЩФН определяли по методу Caplow (1959 г.) в модификации Н.А. Локтева, В.М.Сафроновой, С.М. Руднева (1994 г.), КФН – по методу Goldberg и Barka в модификации Р.П. Нарциссова (1969 г.). Для изучения активности гидролитических ферментов определялся средний цитохимический коэффициент по Caplow (1955 г.). Для обработки полученных данных использовали метод вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (σ) и ошибки средней величины (m). Средние значения ферментативной активности сопоставлялись с контрольными данными, степень их различий определялась по критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при Р^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ В ходе проведенного исследования определена этиологическая структура неонатальных менингоэнцефалитов у детей с врожденными пороками развития и без них (Табл. 1, 2). Неонатальный менингоэнцефалит в 45% и 43% вызывался смешанной флорой. У больных с неонатальными менингоэнцефалитами преобладали вирусно-бактериальные ассоциации (СМV, HSV I, II типа, Esch. spp., Ps. aerug. , S. epid., S. aureus ) (46%), у больных с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития бактериально-грибковые ассоциации (39,6%) (Табл. 2). Таблица 2 Частота выделения различных возбудителей в центральной нервной системе (серологическое, иммунологическое и бактериологическое исследования) Поражение ЦНС различными возбудителями Дети с неонатальными менингоэнцефалитами без врожденных пороков развития (n=198) Дети с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития (n=110) СМV 12 (6,06%) 18 (16,36%) HSV I, II 17 (8,6%) 4 (2,02%) S. epidermidis, S. aureus 26 (13,13%) 9 (8,18%) Toxoplasma gondii 23 (11,62%) 6 (5,45%) Escherichia spp., Ps. aerug. 23 (11,62%) 23 (20,91%) Candida alb. 5 (2,53%) 5 (4,55%) СМV + Esch. spp., Ps. aerug. 11 (5,56%) 10 (9,1%) СМV + S. epid., S. aureus 11 (5,56%) 2 (1,82%) СМV + Candida alb. 1 (0,5%) 1 (0,91%) HSV I, II + СМV 4 (2,02%) - HSV I, II + S. aureus 5 (2,53%) - HSV I, II + СМV + S. aureus 3 (1,52%) 1 (0,91%) HSV I, II + Ps. aerug. - 1 (0,91%) S. epid. + Ps. aerug. 6 (3,03%) 2 (1,82%) S. aureus + E. coli 8 (4,04%) 1 (0,91%) S. aureus + Ps. aerug. + Cand.alb. 4 (2,02%) 1 (0,91%) Toxopl. gondii + СМV, HSV I, II 3 (1,52%) 2 (1,82%) Toxopl. gondii + Ps. aerug. 3 (1,52%) 4 (3,64%) T. gondii + S. aureus, S. epid. 4 (2,02%) 1 (0,91%) T. gondii + Ps. aerug. + Cand. alb. 4 (2,02%) 2 (1,82%) T. gondii + S. aureus + Cand. alb. 2 (1,01%) - T. gondii + Salm. typhi murium 1 (0,5%) 1 (0,91%) E. coli + Ps. aerug. 3 (1,52%) 2 (1,82%) E. coli + S. epid. 6 (3,03%) 2 (1,82%) E. coli + Ps. aerug. + Candida alb. 7 (3,54%) 1 (0,91%) Candida alb. + Ps. aerug., E. coli 5 (2,53%) 8 (7,27%) Candida alb. + Salm. typhi mur. 1 (0,5%) 2 (1,82%) Candida alb. + S. epid. - 3 (2,72%) Среди моноинфекций у детей без врожденных пороков развития наибольший удельный вес занимали S. epidermidis, S. aureus (13,13%), Escherichia spp., Ps. aerug. и Toxoplasma gondii (по 11,62%); у детей с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития Escherichia spp., Ps. aerug. (20,91%), СМV (16,36%). Неонатальный менингоэнцефалит в 98% являлся вторичным как следствие поражения головного мозга на фоне внутриутробной инфекции в 54,6% (n=165), на фоне неонатального сепсиса в 28,5% (n=86), постнатального инфицирования на фоне внутриутробной инфекции 16,9% (n=51). У 6 больных было диагностировано изолированное поражение головного мозга. Таблица 3 Характеристика акушерско-гинекологического и соматического анамнеза матери Исходное состояние здоровья Матери, родившие детей с неонатальными менингоэнцефалитами I группа (n=198) II группа (n=110) 1. Эндокринная патология 21 (10,6%) 16 (14,5%) 2. Патология ЖКТ 3 (1,52%) 6 (5,45%) * 3. Патология МВП 14 (7,07%) 11 (10%) 4. Патология ССС 25 (12,63%) 20 (18,8%) 5. ЛОР патология 9 (4,55%) 1 (0,9%) * 6.Онкологические заболевания 4 (2,02%) 2 (1,8%) 7. Невоспалительные заболевания ЖПО 5 (2,53%) 9 (8,2%) * 8. Воспалительные заболевания ЖПО 18 (9,1%) 5 (4,55%) * 9. Акушерская патология 104 (52,53%) 51 (46,36%) Медицинский аборт (1-5) 65 (62,5%) 25 (49%) Выкидыш 30 (28,8%) 21 (41,2%) ** Замершая беременность 4 (3,85%) 5 (9,8%) * Ранняя неонатальная гибель 5 (4,8%) I – женщины, родившие детей с неонатальными менингоэнцефалитами, II – женщины, родившие детей с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития, Р – достоверность, * - Р Установлена связь развития неонатального менингоэнцефалита с гестационным возрастом, акушерско-гинекологическим анамнезом матери, наличием врожденных пороков развития. Дети с неонатальными менингоэнцефалитами рождались в 70,8% случаев преждевременно; дети с неонатальными менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития рождались преимущественно от срочных родов (55,5%) с внутриутробной гипотрофией. Развитие неонатального менингоэнцефалита ассоциировалось с ХВУГП (46,5% и 64,5%), длительной инфузионной терапией (55,2% и 54,5%) с рождения, ЗВУР (32,8% и 64,5%), ИВЛ (33,9% и 39%) с рождения, асфиксией в родах (34,8% и 29,1%), ранним излитием околоплодных вод (21% и 22,7%), длительным безводным периодом (17,7% и 5,45%). Развитие неонатального менингоэнцефалита имело связь с патологическим течением беременности (угроза прерывания во 2 половине беременности у 42,4% и 34,6%, гестоз у 24% и 33,6%, нефропатия у 26,8% и 24,55% женщин) и родов. Воспалительные заболевания женских половых органов (31,32%) во время беременности имели значение только для развития неонатального менингоэнцефалита у детей без ВПР. Первая половина беременности у женщин, родивших детей с врожденными пороками развития, протекала более скрыто, создавая относительную видимость благополучия (Табл. 3). Из 110 больных с врожденными пороками развития у 27,3% детей были множественные пороки развития разных органов и систем, у 11,8% детей сложные пороки развития нескольких органов одной системы, у 60,9% детей простые пороки развития с поражением одного органа. В 36 случаях проведено оперативное вмешательство. В результате проведенного исследования установлена связь клинических проявлений неонатальных менингоэнцефалитов с этиологическим фактором, гестационным возрастом, наличием и характером врожденных пороков развития. В клинической картине присутствовали неврологическая симптоматика и проявления TORCH–инфекции. Для 77% больных с неонатальными менингоэнцефалитами характерно острое начало заболевания. Неврологическая симптоматика у детей с неонатальными менингоэнцефалитами дебютировала признаками гипервозбудимости: ВЧГ (62,6%), двигательные нарушения (46,5%), судороги (24,75%), нарушения сознания (24,2%), очаговая симптоматика (8,1%). Максимальная выраженность дебюта регистрировалась у доношенных новорожденных и у больных с герпетическими менингоэнцефалитами. Таблица 4 Частота встречаемости неврологической симптоматики у детей с неонатальными менингоэнцефалитами в зависимости от наличия и характера врожденных пороков развития Клинические проявления Больные с неонатальными менингоэнцефалитами I группа (n=198) II группа (n=110) 1 (n=36) 2 (n=74) лихорадка 127 (64,1%) 14 (38,9%) 41 (55,4%) ВЧГ 170 (85,9%) 23 (63,9%) 69 (93,2%) ликворная гипотензия 2 (1%) 3 (8,3%) 9 (12,16%) тремор, гиперкинезы 149 (75,25%) 20 (55,6%) 50 (67,6%) судороги 98 (49,5%) 19 (52,8%) 43 (58,1%) нарушения сознания 107 (54%) 21 (58,3%) 52 (70,3%) очаговая симптоматика 79 (39,9%) 7 (19,4%) 4 (5,4%) I группа – больные с неонатальными менингоэнцефалитами, II группа – больные с менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития (1 – в послеоперационном периоде, 2 – без оперативного вмешательства), Р - достоверность отличий между группами новорожденных с врожденными пороками развития и без них, * - Р У больных с менингоэнцефалитами на фоне неоперированных пороков развития в дебюте заболевания реже наблюдаются ВЧГ (48,5%), двигательные нарушения (33,8%), нарушения сознания (6,8%), с той же частотой судорожный синдром (24,3%), очаговые симптомы (8,1%). Наличие неоперированных пороков развития не оказывает влияния на сроки появления неврологической симптоматики; неврологическая симптоматика в послеоперационном периоде зависит от сроков проведения оперативного вмешательства (Табл. 4). Наиболее частыми признаками внутричерепной гипертензии вне зависимости от наличия и характера врожденных пороков развития были напряжение, выбухание, пульсация большого родничка (41%) и запрокидывание головы (40,6%). У доношенных новорожденных чаще регистрировалось напряжение большого родничка, у недоношенных – запрокидывание головы. Для 28,7% доношенных и 34,6% недоношенных новорожденных было характерно беспокойство, для 27,6% новорожденных пронзительный крик и монотонный плач, для 30% новорожденных срыгивания и рвота. У 10,7% больных регистрировали западение большого родничка: у доношенных новорожденных при менингоэнцефалитах, вызванных грамотрицательной флорой и вирусом простого герпеса; у недоношенных новорожденных при токсоплазменных и сочетанных менингоэнцефалитах. Ригидность затылочных мышц и симптом Кернига (13,6%) регистрировали у доношенных новорожденных с менингоэнцефалитами, вызванными вирусом простого герпеса, токсоплазмой без врожденных пороков развития. У 19 больных (5,2%) диагностирована врожденная гидроцефалия, из них в 6 случаях как результат врожденного токсоплазмоза. У 7 больных с врожденной гидроцефалией были выявлены врожденные пороки развития. В остром периоде неонатальных менингоэнцефалитов герпетической, токсоплазменной, стафилококковой и сочетанной этиологии развитие постнатальной гидроцефалии наблюдалось у 47 детей (15,3%), из них у доношенных новорожденных в 23 случаях, у недоношенных новорожденных в 24 случаях. Постнатальную микроцефалию диагностировали у 3 больных. Клинически значимыми для больных с неонатальными менингоэнцефалитами были генерализованные судороги и судорожные эквиваленты. Генерализованные клонико-тонические судороги наблюдали у 18,2% детей с менингоэнцефалитами, вызванными вирусом простого герпеса и токсоплазмой у доношенных новорожденных и грамотрицательной флорой у недоношенных новорожденных. Генерализованные тонические судороги развивались у 16,2% больных на фоне герпетического, реже токсоплазменного поражения головного мозга. С меньшей частотой (12,7%) наблюдали судорожные эквиваленты. Генерализованные клонические судороги встречали у 7,4% больных с герпетической и сочетанной этиологией процесса. Генерализованные клонические, простые и сложные парциальные приступы наблюдали только у детей с неонатальными менингоэнцефалитами без врожденных пороков развития. Выявлена зависимость длительности сохранения судорожного синдрома от гестационного возраста: максимальная у доношенных новорожденных (Р Таблица 5 Продолжительность клинических симптомов у больных с неонатальными менингоэнцефалитами в зависимости от наличия и характера врожденных пороков развития Неврологическая симптоматика Продолжительность клинических симптомов у больных с неонатальными менингоэнцефалитами I группа (n=198) II группа (n=110) 1 (n=36) 2 (n=74) лихорадка 10,36+0,9 3,5+1,05 ** 6,12+1,08 ** ВЧГ 15,36+0,85 5,44+1,41 * 12,7+2,04 судороги 4,89+0,68 2,05+0,22 ** 3,81+0,7 тремор, гиперкинезы 11,45+0,81 3,16+0,5 * 11,57+2,1 угнетения сознания 5,42+0,64 2,0+0,28 ** 3,89+0,44 I группа – больные с неонатальными менингоэнцефалитами, II группа – больные с менингоэнцефалитами и врожденными пороками развития (1 – в послеоперационном периоде, 2 – без оперативного вмешательства), Р – достоверность отличий между больными с неонатальными менингоэнцефалитами и больными с менингоэнцефалитами на фоне врожденных пороков развития, * - P Преобладающими пирамидными и экстрапирамидными симптомами у больных с неонатальными менингоэнцефалитами были тремор рук и конечностей. Тремор подбородка наблюдали у 21% больных, изолированный тремор рук у 36,7%, ног у 32%, верхних и нижних конечностей у 24,7% больных. Тремор чаще регистрировали у недоношенных новорожденных. Экстензорное повышение мышечного тонуса было характерно для недоношенных новорожденных с врожденными пороками развития. Флексорная гипертония наблюдалась у доношенных новорожденных при менингоэнцефалитах, вызванных вирусом простого герпеса и токсоплазмой. Сопор наблюдался у 90 больных, кома у 127 человек. У 37 больных, чаще с врожденными пороками развития, наблюдались разные степени угнетения сознания. Нарушения сознания чаще регистрировались у доношенных новорожденных (кома в 50% случаев, сопор в 25,6% случаев). Для больных с неонатальными менингоэнцефалитами без врожденных пороков развития характерна меньшая частота встречаемости нарушений сознания (54%), преобладание недоношенных новорожденных. Длительность сохранения нарушений сознания у больных с моноинфекциями достоверно меньше, чем у больных с сочетанными инфекциями (Р При восходящем характере инфицирования (спинномозговая грыжа, рахишизис) наб