На правах рукописиНасырова Диляра Вильсуровна«Оптимизация лечения синдрома задержкироста плода»14.00.01 - акушерство и гинекологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Олег Васильевич МакаровОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор Александр Прокофьевич Кирющенков.Московская медицинская академия им. И.М.Сеченовадоктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Кузьмин.Московский государственный медико-стоматологический университетВедущее учреждение:Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ.Защита диссертации состоится «15» сентября 2008г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.Автореферат разослан «24» апреля 2008 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессор А.З.ХашукоеваОбщая характеристика работыАктуальность темы. Синдром задержки роста плода (СЗРП) является одним из клинических проявлений тяжелой плацентарной недостаточности (ПН) и определяет высокий уровень перинатальной заболеваемости и смертности. СЗРП является второй после недоношенности причиной рождения детей с низкой массой тела и осложняет течение 2,4 - 17% беременностей. Ведущим патогенетическим фактором СЗРП является плацентарная недостаточность на фоне нарушения маточно-плацентарного кровообращения с развитием хронической гипоксии плода и метаболических нарушений. Хроническое нарушение питания плода приводит к функциональной незрелости ряда органов и систем жизнеобеспечения плода, снижению иммунологической реактивности и метаболическим расстройствам. У таких детей очень высока заболеваемость в раннем неонатальном периоде синдромом дыхательных расстройств, бронхолегочной дисплазией, внутрижелудочковыми кровоизлияниями. Помимо острых жизнеугрожающих состояний, у новорожденных с СЗРП чаще присутствуют синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром угнетения. Отмечено отсроченное снижение когнитивных функций у таких детей. Стойкие тяжелые поражения ЦНС в виде детского церебрального паралича, прогрессирующей гидроцефалии, олигофрении отмечаются у 12% детей с СЗРП. “Память” об антенатальном стрессе может реализоваться через стойкие, необратимые изменения структуры внутренних органов: сердца, головного мозга, легких, печени, иммунной системы. Объединение отрицательных воздействий, полученных ребенком внутриутробно и сразу после рождения, создают, в конечном итоге, суммарное нарушение общего развития и изменение качества всей последующей жизни. Репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение, связанные с рождением детей с СЗРП, причиняют значительный социальный и экономический ущерб обществу, отрицательно влияют на демографические показатели и среднюю продолжительность жизни населения. В обстановке снижения рождаемости в РФ требуется разработка и максимально широкое внедрение методов профилактики СЗРП, ее ранней диагностики и эффективного. В целом подходы к лечению маточно-плацентарной недостаточности можно охарактеризовать, как очень разнообразные и часто необоснованные реальными доказательствами эффективности. Лечебные мероприятия начинают предприниматься, главным образом, уже после формирования стойкой ПН и обусловленной этим СЗРП. Применяемая традиционная терапия, направленная главным образом, на компенсацию плацентарной недостаточности, является многокомпонентной, однако, многие методы терапии (антиагреганты, антиоксиданты, пищевые добавки) не приводят к значимому улучшению маточно-плацентарного кровотока, улучшению биофизических показателей новорожденного и перинатального исхода. Большинство других препаратов, традиционно применяющихся с целью коррекции СЗРП, не проходили апробации эффективности своего применения по данному показанию в контролируемых рандомизированных исследованиях. Поэтому представляется актуальным как поиск доказательств их эффективности, так и разработка новых подходов в лечении. До настоящего времени не получил широкого распространения в акушерской практике Карнитина хлорид (КХ) - лекарственное средство с анаболическим действием. Возможность применения карнитина хлорида у беременных с СЗРП выглядит вполне обоснованно, учитывая анаболическое действие препарата, его адаптивное влияние на ткани в условиях гипоксии, его защитное действие на легкие в случае риска болезни гиалиновых мембран, наблюдения о сочетании СЗРП и дефицита карнитина, доказанное активное проникновение карнитина к плоду через плаценту. ^ Целью исследования является повышение эффективности медикаментозного лечения СЗРП.Задачи исследования:1. Оценить эффективность стандартной метаболической терапии в лечении СЗРП (в зависимости от срока гестации, формы и степени СЗРП). 2. Оценить эффективность комплексной терапии карнитина хлоридом и медицинским озоном в лечении СЗРП.3. Оценить эффективность комплексного лечения актовегином и медицинским озоном. 4. Провести сравнительную оценку эффективности лечения СЗРП с учётом гестационного возраста плода, формы задержки роста плода и течения периода ранней адаптации новорожденных.^ Научная новизна.В работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности нескольких видов медикаментозного лечения синдрома задержки роста плода. Показана высокая эффективность комплексной терапии ноотропными препаратами (актовегин, карнитина хлорид) в сочетании с медицинским озоном в лечении СЗРП в зависимости от ее формы и срока гестации. Впервые использован карнитина хлорид и медицинский озон в лечении данной патологии. ^ Практическая значимость. На основании сравнительной оценки эффективности медикаментозного лечения СЗРП, определён оптимальный метод терапии данной патологии, способствующий снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Показана эффективность карнитина хлорида в сочетании с озонотерапией в лечении СЗРП. Установлено положительное профилактическое действие актовегина в сочетании с озонотерапией на развитие ВЖК. Проведен анализ соответствия ультразвуковых фетометрических критериев степени тяжести СЗРП с постнатальными весо-ростовыми значениями, позволяющий с большей достоверностью диагностировать степень тяжести синдрома. Применение карнитина гидрохлорида и актовегина в сочетании с озонотерапией в комплексном лечении СЗРП снижает степень ее тяжести, частоту перинатальных осложнений^ Положения, выносимые на защиту. 1. Применение карнитина хлорида и актовегина в сочетании с озонотерапией в комплексном лечении СЗРП снижает степень тяжести синдрома. 2. Ранняя диагностика и начало лечения СЗРП до 32 недель беременности позволяет получить более выраженный эффект от терапии. 3. Применение актовегина и карнитина хлорида в сочетании с озонотерапией в комплексе терапии СЗРП снижает частоту ВЖК и СДР новорожденных.^ Внедрение результатов в практику. Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в работу отделения патологии беременных городской больницы № 8 г. Москвы и Родильного дома № 10 г. Москвы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет» МЗ РФ.^ Апробация работы. Апробация работы состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского Государственного Медицинского университета 30 июня 2006 года.^ Структура и объем работы.Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), общей характеристики материалов и методов исследования (Глава 2), изложения и обсуждения полученных результатов исследования (Глава 3), заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы включает 99 источников, из них 39 - на русском и 60 - на иностранных языках.Содержание работы.Материалы и методы исследования.Для решения поставленных задач нами проведено исследование 210 беременных, у которых в сроке беременности 27-36 недель при ультразвуковом исследовании был выявлен синдром задержки роста плода (СЗРП). Форму и степень тяжести СЗРП определяли на основании снижения фактических темпов роста по следующим критериям: I степень – отставание на 2-3 недели; II степень – отставание на 4-5 недель и III степень – отставание на 6 и более недель. Структура форм СЗРП в группах до лечения была статистически однородна и составила в 1-ой группе для симметричных форм 52,8% и асимметричных 47,2%, а во 2-ой группе 64,7% и 35,3%, в контрольной- 60,7% и 39,3%, соответственно. 140 пациенток получали традиционную комплексную терапию СЗРП (контрольная группа), включавшую малые дозы β2-адреномиметиков в сочетании с антагонистами кальция, антиагреганты (трентал, курантил), витаминотерапию, нестероидную анаболическую терапию (оротат калия, рибоксин). Оценена эффективность терапии у 36 беременных (1-я группа), получавших помимо стандартной терапии препарат Карнитина хлорид (бета-карнитин, производитель "Экспериментальное производство медико-биологических препаратов Российского Кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, г. Москва") и 34 пациенток (2-я группа) получавших препарат Актовегин (фирма Nycomed). Карнитина хлорид вводили внутривенно капельно, из расчета 1 грамм сухого вещества (10,0 мл 10% раствора), разведенных в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия. Инфузия осуществлялась со скоростью 15 мг в минуту через день. Курсовая парентеральная доза составила 5г препарата, после чего пациентки получали 20% раствор L-карнитина (Элькар) перорально по 2,0 (2 чайные ложки) 2 раза в день. Актовегин (компания "Никомед") вводили из расчета 200 мг в сутки через день. Для внутривенного капельного введения (5 мл раствора) 200 мг препарата разводили в 400 мл 5% раствора глюкозы. Курсовая парентеральная доза составила 1000 мг препарата, с последующим пероральным приемом 600 мг/сут. В комплекс лечения беременных 1 и 2 групп был включен медицинский озон. Внутривенно вводили озонированный физиологический раствор хлорида натрия. Для приготовления перфузата 200 мл раствора хлорида натрия барботировали 15 минут озонокислородной смесью с концентрацией в ней озона 400 мкг/л со скоростью подачи газовой смеси 1 л/мин. Терапия в 1-ой и 2-ой группах включала не менее двух курсов парентерального введения препаратов с интервалом в 1,5-2 недели, в течение которого продолжался пероральный прием. Критерием эффективности лечения являлась положительная динамика фетометрических параметров плода и его функционального состояния по данным УЗИ, БФП и кардиотокографии. Антенатальная диагностика состояния плода включала проведение ультразвуковой фето- и плацентометрии, допплерометрического исследовании кровотока в системе мать-плацента-плод, кардиомониторное наблюдение за состоянием плода, а так же оценку биофизического профиля плода (Vintzileos, 1983) по стандартным методикам. При изучении структуры плаценты использовалась классификация ее степени зрелости по Grannum (1979). С целью исключения влияния ряда акушерских осложнений и факторов на результаты лечения из исследования были исключены случаи с тяжелой эндокринной патологией, преэклампсией, аномалиями развития плода и многоплодной беременностью. Учитывая влияние ряда медикаментов на поведенческий статус плода, накануне исследования беременным не проводилось лечение седативными препаратами и транквилизаторами. При оценке показателей физического развития новорожденного учитывали соответствие массы плода его гестационному возрасту, определяемому по системе перцентильных кривых (Мазурин, Воронцов, 2001). Состояние новорожденных оценивали на 1 – ой и 5 - ой минуте после рождения по шкале Апгар. В оценке состояния новорожденных нами учитывалась степень интенсивности педиатрических мероприятий после родов. А именно, реанимационные мероприятия с ИВЛ в условиях отделения реанимации новорожденных или наблюдение в физиологическом отделении новорожденных.При статистическом анализе полученных данных использовали модель нормального распределения. Для сравнения средних величин количественных переменных использовали t-критерий Стьюдента. Частота признаков представлена c указанием стандартной ошибки доли для качественных признаков, стандартного отклонения для количественных признаков (± m). Статистическая точность наблюдаемой величины эффекта оценена с помощью доверительных интервалов и составляет 95%. Статистически достоверными считались различия при вероятности ошибки выдвигаемой гипотезы (р) менее 5%. Ошибкой второго рода, указывающей на отсутствие различий между группами, принимались значение p > 20%.Полученные результаты и их обсуждение. В результате отбора указанного количества пациенток потребовалось провести клиническое обследование 1468 пациенток, что позволило оценить распространенность синдрома задержки роста плода в популяции беременных группы среднего и высокого риска перинатальной патологии, находящихся на лечении в акушерских стационарах. Частота выявления СЗРП составила 14,3%. К предрасполагающим факторам риска данного осложнения следует отнести гестационный пиелонефрит, частота которого при СЗРП превышает 5,0%, а так же хроническую вирусную инфекцию, диагностированную более чем у 20% пациенток. Таким образом, наши данные показали, что хроническая инфекция является одной из преобладающих причин развития неполноценной инвазии трофобласта в первом триместре беременности, развития ХПН и задержки развития плода. В то же время, анализ полученных результатов показал, что традиционно рассматриваемые факторы риска СЗРП, такие как возраст беременных, конституциональные особенности родителей и табакокурение достоверно не связаны с данной патологией и не могут считаться предрасполагающими факторами развития СЗРП. Особенности течения беременности показывают ассоциацию СЗРП с такой акушерской патологией, связанной с нарушением маточно-плацентарного кровообращения, как анемия (19,5%), начавшийся самопроизвольный аборт (12,8%), а так же перенесенной респираторной вирусной инфекцией (17,4%). ^ Необходимо отметить, что у 14,7% беременных с СЗРП этиологических факторов выявить не удалось. Оценка эффективности лечения СЗРП проводилась методом сопоставления клинических и инструментальных данных о развитии плода до и после проведенного лечения. До начала лечения структура форм задержек роста плода не различалась между группами, однако после лечения, в ряде случаев, были выявлены достоверные отличия. Сравнительный дискретный анализ фетометрических параметров в зависимости от формы СЗРП показал достоверно большую эффективность при лечении ассиметричной формы синдрома карнитином хлоридом. Количество плодов с асимметричной формой в 1-ой группе достоверно уменьшилось с 47,2% до 27,8%. Во 2-ой и контрольной группах также наблюдалось снижение числа асимметричных форм, но статистически не значимое, - с 35,3% до 26,5% и с 39,3% до 33,6%, соответственно. Выраженный эффект карнитина при асимметричной форме задержки роста может быть связан с механизмом действия препарата, основанном на компенсации энергетического голодания клеток и защиты клеток от вредного действия ацетил КоА, а так же антиоксидантных способностей карнитина. Кроме того, карнитин обеспечивает начало синтеза печенью кетонов, которые необходимы для подавления окисления глюкозы и молочной кислоты и сохранения их для обмена в периферических тканях.Анализируя общую эффективность комплексной терапии в клинических группах при симметричной форме СЗРП мы не выявили достоверного роста плодов и соответствия с гестационным возрастом после проведенных курсов терапии в группах сравнения. Количество плодов с симметричной формой в 1-ой группе уменьшилось с 52,8 до 47,2%, во 2-ой группе - с 64,7 до 50,0% и в контрольной – с 60,7 до 56,4%. Более выраженная динамика снижения частоты СЗРП отмечена во 2-ой группе. Однако, несмотря на отсутствие достоверной разницы при симметричной форме СЗРП, выраженная тенденция к снижению частоты синдрома во 2-ой группе, косвенно свидетельствует о более выраженном эффекте актовегина на рост плода при симметричной форме синдрома задержки роста. Высокая эффективность актовегина при СЗРП связана с тем, что активная фракция актовегина оказывает инсулиноподобное действие на клетки, увеличивает биосинтез липидов и стимулирует активность пируват-дегидрогеназы. Активная фракция актовегина повышает внутриклеточный транспорт глюкозы в 5 раз. Наиболее важным, с точки зрения эффективности проводимой терапии представляется анализ структуры степеней тяжести симметричной и ассиметричной форм СЗРП в группах сравнения до и после лечения. Сравнительный анализ показал, что после проведенной терапии соответствия размеров рожденных детей гестационному возрасту удалось достигнуть при симметричной форме в 10,5% - в 1-ой группе, в 22,7% - во 2-ой и в 7,1% - в контрольной группах. Эти данные достоверно подтверждают большую и достоверную эффективность актовегина, входящего в состав терапии во 2-ой клинической группе и менее выраженную эффективность лечения в 1-ой и контрольной группах. В то же время, анализ частоты тяжелых форм СЗРП не показал статистически достоверных отличий. III-я степень симметричной формы, по нашим данным, не поддается терапии. Эффективность лечения при II-ой степени СЗРП в 1-й группе так же отсутствовала, во 2-ой группе составила 4,5% и в контрольной - 1,2%. Таким образом, симметричная форма СЗРП 2-ой и 3-ей степени, по нашим данным, крайне резистентна к медикаментозной терапии и требует, на наш взгляд, решения вопроса о родоразрешении с учетом гестационного возраста, функционального состояния плода и уровня оснащения неонатальной службы акушерского стационара. Общий анализ эффективности терапии при ассиметричной форме СЗРП в клинических группах показал статистически достоверный результат только в 1-ой группе. После проведенной терапии соответствия размеров рожденных детей гестационному возрасту удалось достигнуть при асимметричной форме в 41,2% - в 1-ой группе, в 25,0% - во 2-ой и в 14,5% - контрольной группах. Эти данные достоверно подтверждают большую и достоверную эффективность карнитина хлорида, входящего в состав терапии во 1-ой клинической группе, умеренно выраженный эффект актовегина во 2-ой группе и относительно не высокую эффективность лечения в контрольной группе. Однако, проведенный аналогично симметричной форме СЗРП анализ частоты тяжелых форм, показал отсутствие эффекта от проводимой терапии СЗРП 3-ей степени во всех группах. Эффективность лечения при II-ой степени СЗРП в 1-ой группе составила 11,8%, во 2-ой группе – 8,3% и в контрольной – 3,6%, что свидетельствует от возможности проведения длительного лечения СЗРП до достижения плодом жизнеспособного гестационного возраста с учетом уровня оказания акушерской и неонатальной помощи. Это заключение особенно актуально при ведении недоношенной беременности, осложненной СЗРП. Таким образом, приведенные данные подтверждают заключения, основанные на параметрах фетометрии о преимущественной эффективности актовегина в комплексной терапии симметричных форм СЗРП и карнитина хлорида - в лечении ассиметричных форм. Так, эффективность актовегина при лечении симметричных форм СЗРП превышает таковую в контрольной группе более чем в 3 раза, - 22,7% и 7,1%, соответственно. Так же, в 3 раза превышает эффективность протокола терапии контрольной группы введение в комплексную терапию карнитина хлорида, - 14,5% и 41,2% соответственно. ^ Эффективность лечения СЗРП в зависимости от срока гестации. Традиционно считается, что эффективность проводимого лечения связана со своевременностью диагностики и начала терапии. Нами было проанализировано, насколько применяемые методы эффективны у женщин с разными сроками начала лечения. Мы разделили пациенток на две группы - тех, у кого лечение было начато на сроке до 32 недель гестации, и после 32 недель. Анализ эффективности терапии в зависимости от срока начала лечения, показал, что при ранней диагностике и лечении до 32 недель беременности, к родам удалось сократить отставание роста на 2 и более недель во всех группах. В то же время, при проведении терапии после 32 недель, эффективность не превышала 1,3 недели. Эта закономерность характерна для всех трех групп сравнения. Достоверных различий между группами нами обнаружено не было.Таким образом, полученные данные показывают зависимость от гестационного срока: чем раньше начато лечение, тем более значимых результатов можно добиться. Это связано с возможностью проведения более длительной терапии (2 курса), а так же возможно с большей пластичностью тканей незрелого плода и их большей динамичностью в ответ на метаболическую терапию. Отсутствие выраженного эффекта при задержке роста плода после 32 недель возможно связано с тем, что на поздних сроках гестации морфологические изменения в плаценте приобретают необратимый характер и на фоне длительной плацентарной недостаточности основной задачей терапии становится скорее стабилизация функционального состояния плода, чем коррекция степени тяжести СЗРП. В связи с этим, нами проведена комплексная оценка функционального состояния плода на фоне проводимой терапии в клинических группах. ^ Функциональная оценка состояния плода. С целью оценки функционального состояния плода нами использованы методы определения биофизического профиля плода, параметры кардиотокографии в том числе нестрессовый тест, оценивалась структура и степень зрелости плаценты, а также количество околоплодных вод. Базальный ритм и амплитуда осцилляций существенно не различались до и после лечения во всех исследуемых группах и находились в пределах нормальных значений. Исследование биофизического профиля плода было проведено по шкале, предложенной Vintzileos(1983) (общий балл по данным НСТ, ДД, ДА, МТ, ООВ). Мы не использовали в качестве критерия оценку степени зрелости плаценты, так как на наш взгляд этот параметр не отражает функционального состояния плода. Действительно, морфологические изменения и преждевременное созревание плаценты является фактором риска гипоксии плода, но не определяет его компенсаторной возможности. Во всех группах до и после лечения отмечается удовлетворительное состояние плода. В то же время, при применении актовегина и карнитина хлорида в сочетании с озонотерапией отмечается тенденция к увеличению суммарной оценки биофизического профиля, что связанно с изменением частоты НСТ и объема околоплодных вод в группах сравнения до и после проведенного лечения. Так, в 1-ой группе до лечения средний балл биофизического профиля составил 8,85, а после лечения 9,38 . Во 2-ой группе до и после лечения этот показатель составлял 8,25 и 9,2 балла, соответственно. В то же время, в контрольной группе отмечено снижение данного показателя 9,1 и 8,55 балла, соответственно. Также нами были проанализированы результаты нестрессового теста. Во всех группах до лечения наблюдались единичные случаи ареактивного НСТ. После лечения НСТ в 1-ой и 2-ой группах был реактивным у всех пациенток, однако, обращает на себя внимание достоверно большая частота нереактивного НСТ в контрольной группе после проведенной терапии – 5,7%. Отдельного рассмотрения заслуживает оценка динамики объема вод в группах до и после лечения. Частота встречаемости маловодия достоверно уменьшалась после лечения только в 1-ой группе с 47,2% до 25,0%. Во 2-ой группе отмечалась тенденция к увеличению пациенток с нормоводием, однако статистически достоверных различий выявлено не было. В контрольной группе напротив, отмечается небольшое увеличение частоты маловодия с 25,7% до 37,1%, но статистически недостоверное, что возможно связано с отсутствием положительного влияния медицинского озона на функционирование фето-плацентарного комплекса. Таким образом, данные функциональных методов пренатальной диагностики, указывали на стабильное удовлетворительное состояние плодов во всех группах. ^ Перинатальные исходыОсновным результатом лечения СЗРП следует считать не только показатели фетометрии или других инструментальных методов оценки состояния плода, но и перинатальные исходы. Известно, что новорожденные с СЗРП составляют группу риска по перинатальной заболеваемости и смертности, а также имеют многочисленные проблемы психофизического развития впоследствии. Изучение состояния новорожденных оценивалось по показателям массы тела и соответствия сроку гестации, по шкале Апгар к концу 1-ой и 5 минут после рождения, необходимости в респираторной поддержке и неонатальным осложнениям с учетом метода родоразрешения и особенностей течения родов. Роды в группах сравнения произошли в 35 - 40 недель беременности и средний срок гестации достоверно не отличался. Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения статистически не отличалась в группах сравнения, что позволило корректно проводить сравнительную оценку перинатального исхода. В то же время, обращает на себя внимание высокая частота кесарева сечения при СЗРП, превышающего 23%, что связано с высоким интранатальным риском гипоксии и сниженными компенсаторными возможностями плодов. Таким образом, достоверных различий между группами по методу родоразрешения, длительности родов и безводного периода, акушерских осложнений (кровотечение, обвитие пуповиной) не было выявлено. Эти данные позволяют исключить влияние интранатального периода на достоверность сравнительной оценки постнатальных исходов в исследуемых группах. Учитывая крайне важное значение точной диагностики степени тяжести СЗРП, определяющей акушерскую тактику ведения беременности, в том числе срок и метод родоразрешения нами проведена оценка соответствия фетометрических критериев степени тяжести СЗРП и среднестатистической массы новорожденного, с учетом перцентильного распределения. Анализ данных структуры степеней тяжести СЗРП показал несоответствие распространенных критериев синдрома задержки роста плода, определяющих 1-ю степень СЗРП как отставание соответствующих фетометрических параметров на 2 недели от средней массы плода, соответствующей данному гестационному возрасту, 2-ю степень – на 3 недели и 3-ю степень - на 4 недели, с реальным весом новорожденного. При анализе приведенных критериев, процент СЗРП 2-ой и 3-ей степени тяжести по данным ультразвуковой фетометрии, превышал реальную патологию нарушения роста, более чем в 2 раза. Таким образом, указанные критерии СЗРП являются не адекватными и, на наш взгляд не должны использоваться в практическом акушерстве. Используемые нами в настоящей работе критерии СЗРП, определяющие - ю степень СЗРП как отставание на 2-3 недели, –ю степень – на 4-5 недель и 3-ю степень – на 6 и более недель при сравнительном анализе с объективной массой плодов при рождении, имеют значительно больше сопоставимых результатов с постнатальным исходом. Состояние новорожденного оценивалось по показателям шкалы Апгар к концу 1-ой и 5-ой минутам после рождения, а так же по необходимости в респираторной поддержке. Оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте, а так же сроки стационарного лечения новорожденных в группах статистически не различались. Однако, необходимо отметить, что в 1-ой группе случаев потребности в длительной аппаратной респираторной поддержке не было, тогда как во второй группе ИВЛ применяли у 5,9% новорожденных, а в контрольной группе ИВЛ потребовалась в 8,6% случаев. Случаев перинатальной смертности в исследуемых группах не было. Хотя известно, что новорожденные с низкой массой тела при рождении относятся к группе высокого перинатального риска. Отсутствие неонатальной смертности в наших группах связано как с невысокой долей случаев задержки развития тяжелой степени, так и с тщательным динамическим мониторингом состояния плода. Однако с точки зрения перинатальной медицины большое значение имеет не только уровень перинатальной летальности, но и заболеваемости и инвалидизации детей, прямопропорционально связанный со сроком гестации и массой новорожденного и определяющий качество их дальнейшей жизни. Нами рассмотрена заболеваемость новорожденных в трех категориях: (1) врожденная инфекция в виде внутриутробной пневмонии, (2) синдром дыхательных расстройств и (3) гипоксически - геморрагическое поражение ЦНС в виде внутрижелудочковых кровоизлияний. Частота церебральной ишемии в группах статистически не отличалась и составила 61,4% - в контрольной группе, по сравнению с 58,4% - в 1-ой и 58,8% - во 2-ой группе. В то же время, анализ частоты внутрижелудочковых кровоизлияний головного мозга у детей выявил достоверно более высокую частоту патологии в контрольной группе - 7,1% и в 1-ой группе – 5,6%, по сравнению с 0% - во 2-ой группе. Таким образом, анализ частоты и степени тяжести внутрижелудочковых кровоизлияний показал высокую эффективность актовегина в профилактике данного осложнения. Анализ частоты развития СДР новорожденных показал, что применение карнитина хлорида в 1-ой клинической группе достоверно снижает частоту СДР, что может быть связано с механизмом действия препарата и его способностью расщеплять длинные цепи жирных кислот косвенно способствуя синтезу фосфолипидов системы сурфактанта. Это предположение имеет крайне важное значение при ведении недоношенной беременности и подготовке к досрочному родоразрешению как при СЗРП, так и других осложнениях. Влияние терапии карнитина хлорида на развитие синдрома дыхательных расстройств хорошо иллюстрирует отсутствие синдрома и необходимости в аппаратной вентиляции при рождении.Таким образом, резюмируя приведенные в настоящем исследовании данные, следует сказать, что до настоящего времени СЗРП является патологией, связанной с многочисленными и трудно верифицируемыми этиологическими факторами. Эффективность большинства препаратов, используемых в комплексной терапии подвергается сомнению и продолжающиеся исследования по разработке новых методов лечения синдрома задержки роста далеки от завершения. В настоящей работе, мы сделали попытку оптимизировать терапию СЗРП путем включения высокоэффективных препаратов, обладающих анаболическим действием, в том числе на клеточном уровне, - актовегина и карнитина хлорида, а так же озонированного физиологического раствора, обладающего многофакторным влиянием на организм. Результаты настоящей работы свидетельствуют о положительном влиянии на динамику роста плода указанных препаратов. При этом, наибольшую эффективность при симметричной форме СЗРП имеет актовегин, а при ассиметричной форме синдрома – карнитина хлорид. Кроме того, результаты пренатальной диагностики, с использованием Мы считаем полученные данные достаточным основанием для включения препаратов карнитина хлорида и актовегина в сочетании с озонотерапией в стандарты комплексной терапии СЗРП. ВыводыПрименение карнитина хлорида и актовегина в комплексе с медицинским озоном в терапии СЗРП позволяет эффективно стабилизировать функциональное состояние плода и достоверно сократить отставание роста более чем в 3 раза. Так, применение актовегина наиболее эффективно в комплексной терапии симметричных форм СЗРП и карнитина хлорида - в лечении ассиметричных форм. Наиболее эффективно лечение СЗРП при раннем диагностировании и начале терапии до 32 недель беременности. 3-я степень тяжести СЗРП вне зависимости от формы резистентна к комплексной терапии и требует досрочного родоразрешения с учетом гестационного возраста плода и уровня оказания акушерской и неонатальной помощи. Применение карнитина хлорида в сочетании с озонотерапией достоверно снижает частоту маловодия более чем в 1,5 раза и частоту СДР новорожденных более чем в 2 раза. Применение актовегина в комплексе с медицинским озоном позволяет снизить частоту гипоксически-геморрагического поражения ЦНС.Практические рекомендации: Раннее проведение при СЗРП комплексной терапии с включением в традиционный список лекарственных средств карнитина хлорида, актовегина и медицинского озона позволяет улучшить результаты лечения, сократить степень отставания роста и снизить частоту перинатальных осложнений.Целесообрано включить карнитина хлорид в качестве компонента комплексной терапии СЗРП по следующей схеме: внутривенно капельно из расчета 1 грамм в сутки (10,0 мл 10% раствора) в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия со скоростью 15 мг в минуту через день. Курсовая парентеральная доза - 5г препарата, с последующим пероральным приемом 20% раствора L-карнитина (Элькар) по 2,0г (2 чайные ложки) 2 раза в день. Актовегин вводится из расчета 200 мг в сутки через день (5мл раствора) в 400 мл 5% раствора глюкозы. Курсовая парентеральная доза составляет 1г препарата, с последующим пероральным приемом по 200 мг 3 раза в день. В комплексной терапии СЗРП целесообразно применение медицинского озона. Для приготовления перфузата 200 мл раствора хлорида натрия насыщают 15 минут озонокислородной смесью с концентрацией в ней озона 400 мкг/л со скоростью подачи газовой смеси 1 л/мин. Для достижения максимального эффекта терапия СЗРП должна включать не менее двух курсов парентерального введения препаратов с интервалом в 1,5-2 недели, в течение которого продолжается пероральный прием. При лечении СЗР недоношенного плода и предполагаемом досрочном родоразрешении, учитывая профилактическое влияние на развитие СДР новорожденных, целесообразно применение карнитина хлорида.Проведенная нами оценка соответствия антенатальных фетометрических критериев СЗРП и массы плода при рождении показала целесообразность использования следующих критериев антенатальной диагностики СЗРП: I степень – отставание на 2 – 3 недели беременности; II степень – отставание на 4 – 5 недель и III степень – отставание на 6 и более недель.^ Список опубликованных работ. Использование медицинского озона в комплекс