На правах рукописи Гайсин Ильшат Равилевич Артериальная гипертензия у беременных:кардиоренальный континуум и оценка эффективности терапии14.00.06 – кардиология 14.00.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наук Пермь 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ИГМА Росздрава)^ Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Лещинский Лев Александровичс доктор медицинских наук профессор Максимов Николай Иванович^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Андреев Аркадий Николаевич доктор медицинских наук профессор Трусов Виктор Васильевич доктор медицинских наук профессор Гребенкин Борис Евгеньевич^ Ведущая организация ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Защита диссертации состоится «___» __________ 200_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26. Автореферат разослан «___» ___________ 200_ г.^ Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор В.В. Щекотов ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Оценка результатов клинических и эпидемиологических исследований гендерных особенностей развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привела к признанию все более значимого повышения их риска у женщин [Терещенко С.Н. и др., 2005; Глезер М.Г., 2006; Wexler L., 1999; Mosca L. et al., 2007]. В России в сравнительно молодом возрасте 25-64 лет от ССЗ умирает 40,5% женщин и 36,0% мужчин [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007]. У женщин отмечается большая, чем у мужчин, частота таких факторов риска (ФР) ССЗ, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение, гипертриглицеридемия, гиподинамия, тревога, депрессия [Кобалава Ж.Д. и др., 2004; Изможерова Н.В. и др., 2006; Куимов А.Д., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Чазова И.Е. и др., 2006; Шальнова С.А. и др., 2006; Чазов Е.И. и др., 2007; Пименов Л.Т., Чуршин А.Д., 2008; Moska L. et al., 2007]. Помимо этого, существует целый ряд факторов, присущих (благодаря репродуктивному статусу) исключительно женскому полу: оральная контрацепция, гестационная АГ, гестоз, преэклампсия, эклампсия, заместительная гормональная терапия в перименопаузальном периоде [Шехтман М.М., 1999; Андреев А.Н. и др., 2003; Шалина Р.И., 2007; Chesley L.C., 1980; Sattar N. et al., 2002; Duley L., 2003; Curtis K.M. et al., 2006; Stramba-Badiale M. et al., 2006]. Сама беременность, по определению Е.М. Шифмана (2002), «остается рискованным делом» в жизни даже практически здоровых женщин вследствие характерных гемодинамических, метаболических и эмоциональных изменений. ССЗ у беременных женщин являются одним из важнейших клинически значимых видов хронической экстрагенитальной патологии [Елисеев О.М., 1994; Медведь В.И., 2007; Siu S.C. et al., 1997; Thorne S.A., 2004]. Болезни сердца и сосудов встречаются у 10-32% беременных, и их частота неуклонно возрастает [Фролова О.Г. и др., 2005; Баранова Е.И., 2006; Савельева Г.М., 2006; Шехтман М.М., 2008]. Летальность беременных, рожениц и родильниц от ССЗ составляет 0,2-2,5% [Елисеев О.М., 1994], однако удельный вес этой причины материнской смертности в развитых странах мира остается высоким (до 15-20%) и также растет [Кулаков В.И. и др., 2004; Радзинский В.Е., Гордеев А.Н., 2007; Серов В.Н., 2007]. В недавнем прошлом из общего числа женщин, умерших от экстрагенитальных заболеваний, по причине различных ССЗ погибали 22-33,4% [Ариас Ф., 1989; Елисеев О.М., 1994]. В настоящее время, благодаря значительному прогрессу медицинской науки, вопросы сохранения и сопровождения беременности у женщин со сложной кардиальной патологией, в том числе после реконструктивных операций, все чаще становятся актуальными в клинической практике [Затикян Е.П., 2004; Deanfield J. et al., 2003; Oakley C. et al., 2003]. Существенно расширились показания для возможности вынашивания беременности у женщин, которым ранее не разрешалось иметь детей [Шехтман М.М., 2008; Vahanian A. et al., 2007]. Во многих странах специфика данной проблемы обусловила необходимость создания специализированных клиник и отделений (в больницах или родовспомогательных учреждениях) для централизованного наблюдения, лечения и родоразрешения беременных, страдающих ССЗ, а также для концентрации врачебного опыта ведения данных больных [Deanfield J. et al., 2003; Oakley C. et al., 2003]. Разделенная ответственность (или англоязычное понятие “shared care”) в создании оптимальных медицинских условий для осуществления больной ССЗ женщиной функции материнства и охраны здоровья ее плода и новорожденного стала ложиться на команду опытных специалистов, состоящую из акушеров-гинекологов, кардиологов, терапевтов, специалистов ультразвуковой диагностики, анестезиологов-реаниматологов, клинических генетиков и неонатологов [Валеева Р.М. и др., 1994; Сабсай М.И. и др., 1996; Лещинский Л.А. и др., 2001; Тетелютина Ф.К., 2001; Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г., 2002; Шифман Е.М., 2002; Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. 2006; Медведь В.И., 2007; Мурашко Л.Е. и др., 2007; Серов В.Н., 2007; Оakley C. et al., 2003; Vahanian A. et al., 2007]. Чрезвычайно актуальной медико-социальной и гуманитарной проблемой на современном этапе развития медицины остается АГ у беременных: гестационные гипертензивные состояния (включающие в отечественной интерпретации хроническую и гестационную АГ, гестоз, преэклампсию, эклампсию) сопровождаются высокими показателями материнской и перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных, ухудшают психоэмоциональное и физическое развитие и здоровье детей и отдаленный прогноз кардиоваскулярной и ренальной патологии у женщин [Токова З.З., 2004; Верткин А.Л. и др., 2005; Макаров О.В. и др., 2006; Савельева Г.М. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Баранова Е.И., Большакова О.О., 2008; Сидорова И.С. и др., 2008; Barker D.J., 1995; Roberts J.M. et al., 2003; Wilson B.J. et al., 2003; Paradisi G. et al., 2006; Karthikeyan V.J., Lip G.Y.H., 2007; Mancia G. et al., 2007; Wagner S.J. et al., 2007; Craici I.M. et al., 2008; Leeman L., Fontaine P., 2008]. При этом, несмотря на несомненный научно-практический прогресс и в целом успех большого числа мультидисциплинарных фундаментальных и клинических исследований в понимании глобальной проблемы АГ беременных, по-прежнему остаются неразрешенными и требуют дальнейшего изучения аспекты ее диагностики, распространенности, этиологии, патогенетических механизмов, морфофункциональных проявлений, кардиоренальных взаимоотношений и лечебно-организационных мероприятий, направленных на снижение акушерских и перинатальных потерь. Цель исследования – изучение кардиоренального континуума беременных женщин с АГ, обоснование и анализ клинической эффективности терапии в аспекте динамического наблюдения в условиях регионального кардиологического центра. Задачи: 1. Оценить эффективность системы оказания кардиологической помощи беременным женщинам в Удмуртской Республике в отношении динамики конечных медико-социальных показателей – материнской и перинатальной смертности. 2. Изучить ФР кардиоренального континуума у женщин с неосложненным течением беременности, родивших здоровых доношенных детей, и у беременных с различными клиническим вариантами АГ (гипертоническая болезнь – ГБ, гестационная АГ – ГАГ, гестоз, сочетанный с ГБ гестоз). Дать сравнительную оценку начальных стадий (субклиническое поражение органов), прогрессирования и конечной стадии ССЗ и хронической болезни почек (ХБП) в динамике беременности у женщин с гипертензивными состояниями. 3. Исследовать особенности кардиоренальных соотношений у женщин с различными вариантами ГАГ, основанными на результатах клинического, амбулаторного и домашнего измерения АД: изолированная клиническая АГ (ИКАГ), изолированная амбулаторная АГ (ИААГ) и АГ, диагностированная всеми тремя способами. Определить нозологические характеристики ГАГ и изучить влияние базисных и метаболических препаратов на суррогатные конечные точки и клинические исходы заболевания и беременности. 4. Провести анализ влияния ГБ у женщин на течение беременности и перинатальные исходы. Обосновать необходимость проведения и оценить эффективность антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии у беременных с ГБ. 5. Выявить клинические особенности ГБ у беременных с идиопатическим пролапсом митрального клапана (ПМК) и оценить эффективность комплексной терапии. 6. Изучить психологический статус, клинико-психологические соотношения и качество жизни беременных с АГ.^ Научная новизна работы По результатам многолетнего комплексного исследования впервые показано, что, несмотря на увеличение гемодинамической нагрузки у беременных с сердечно-сосудистой патологией, прегравидарная подготовка, активная диспансеризация, гестационное сопровождение и рациональное лечение, охрана здоровья плода и новорожденного, бережное программируемое родоразрешение и послеродовая реабилитация в условиях крупного регионального кардиологического центра позволяют значительно снизить перинатальные потери и свести к минимуму материнскую смертность. На основе изучения клинического, функционального, метаболического и психологического профиля беременных с АГ разработаны диагностические и прогностические подходы и патогенетически обоснованное лечение, являющееся новым научным направлением кардиологии. Впервые представлены особенности липидного и аполипопротеинового обмена, кардиоваскулярного ремоделирования, функционального состояния почек и внутренней картины болезни у беременных с различными клиническими вариантами АГ. Впервые у беременных женщин с АГ изучен кардиоренальный континуум: ФР, начальные стадии, прогрессирование и конечная стадия ССЗ и ХБП. Доказано, что кардиоренальное состояние формирует нозологический континуум «здоровые беременные – ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения ССЗ и ХБП с потенциальной опасностью развития сердечно-сосудистых осложнений и хронической почечной недостаточности (ХПН). Впервые показано, что частота и выраженность ФР и признаков поражения органов-мишеней, а также общий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений у здоровых беременных и в подгруппах женщин с ГАГ выстраиваются в возрастающую последовательность «здоровые – изолированная клиническая АГ – изолированная амбулаторная АГ – АГ», то есть в континуум, где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными. На основании комплексного исследования доказано, что ГАГ чаще всего является впервые возникшей во время беременности ГБ, дебютом ГБ, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить формирование ГБ после родов. Установлено, что ГБ у беременных женщин сопровождается свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями микроциркуляции (МЦ) и маточно-плацентарного кровотока, ухудшает течение беременности и перинатальные исходы. Впервые доказано, что преконцепционная подготовка, оказание комплексной специализированной помощи, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума, снизить частоту осложнений со стороны матери и плода и улучшить исходы родов. Впервые показано, что наличие изолированного ПМК у беременных с ГБ усугубляет клиническую картину и может вызвать гемодинамические нарушения у женщин. Установлено, что применение средств метаболического (оротат магния), гемодинамического (антигипертензивные препараты) и седативного действия (фитотерапия) в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствуют уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов. Впервые установлено снижение КЖ у беременных с АГ и выявлены особенности психологического реагирования на болезнь. Показано, что лечение беременных с АГ антигипертензивными, дезагрегантными и метаболическими препаратами в условиях многокомпонентного динамического наблюдения, проведения прегравидарной подготовки и физиологической психопрофилактической подготовки к родам способствует улучшению КЖ и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики, что является важной терапевтической конечной точкой. ^ Теоретическая и практическая значимость исследования Системный анализ ФР, субклинического поражения органов, прогрессирования и конечной стадии ССЗ и ХБП позволил сформулировать концепцию кардиоренального континуума беременных женщин с АГ. Рациональный подход к осуществлению трех основных периодов наблюдения женщин с АГ (преконцепционного, гестационного и послеродового) с использованием комплексной антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии и немедикаментозных методов лечения (лечебно-охранительный режим, лечебная физкультура, физиологическая психопрофилактическая подготовка беременной и семьи к рождению ребенка, индивидуальная лечебно-профилактическая белково-растительная диета) в рамках объединенной высокоспециализированной региональной системы оказания кардиологической помощи беременным способствовал уменьшению формирования кардиоренального континуума и снижению перинатальных потерь и заболеваемости новорожденных.^ Положения, выносимые на защиту диссертации: 1. Наличие региональной комплексной преемственной высокоспециализированной системы оказания медицинской помощи беременным женщинам с кардиоваскулярной патологией, преконцепционная подготовка, активная диспансеризация, планомерное гестационное сопровождение и рациональное лечение, адекватное программируемое родовспоможение и послеродовая реабилитация способствуют решению серьезной медико-социальной проблемы по значительному снижению материнской и перинатальной смертности. 2. Кардиоренальные соотношения у беременных с АГ формируют континуум, где ФР являются возраст, семейный анамнез ССЗ и гестоза, курение, гиподинамия и гормональная контрацепция в анамнезе, уровень АД, тревожно-депрессивный синдром, увеличение массы тела, абдоминальное ожирение, оксидативный стресс, дислипидемия, нарушение углеводного и пуринового обмена, метаболический синдром, начальными стадиями – субклиническое поражение органов (дестабилизация клеточных мембран, дисфункция эндотелия, гипертрофия левого желудочка, диастолическая и систолическая дисфункция, утолщение интимы-медии, атеросклероз сосудов, альбумин-, протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ, гиперурикемия, гиперкреатининемия), стадией прогрессирования – ССЗ атеросклеротического генеза и ХБП и конечной стадией – сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечная недостаточность) и ХПН. 3. Параметры кардиоренального континуума у здоровых беременных и у женщин с различными вариантами диагностики ГАГ (клиническое, амбулаторное и домашнее измерение АД) выстраиваются в возрастающую последовательность «здоровые беременные – ИКАГ – ИААГ – АГ», то есть в континуум, где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными. Данные исследований свидетельствует о том, что ГАГ в большинстве случаев является впервые возникшей во время беременности ГБ, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить манифестацию ГБ после родов. Оценка кардиоренального состояния у всей когорты беременных также позволила сформировать нозологический континуум «здоровые беременные – ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения ССЗ и ХБП с потенциальной опасностью развития сердечно-сосудистых осложнений и ХПН. 4. ГБ у беременных женщин сопровождается выраженными свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями МЦ и маточно-плацентарного кровотока, ухудшает течение гестации и перинатальные исходы. Прегравидарная подготовка, оказание комплексной многокомпонентной специализированной помощи, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума у больных ГБ, снизить частоту материнских и фетальных осложнений и улучшить перинатальные исходы. 5. Наличие изолированного (идиопатического) ПМК у беременных с ГБ усугубляет клиническую картину заболевания, ведет к гиперфункции миокарда левого желудочка и его перегрузке и может вызвать гемодинамические нарушения при наличии регургитации крови на митральном клапане. Использование, наряду с антигипертензивными и седативными (фитотерапия) препаратами, оротата магния в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствует уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов. 6. Гипертензивные состояния ухудшают КЖ беременных в связи с тревогой женщин о здоровье и жизни ребенка, беспокойством об отрицательном воздействии лекарств на плод, необходимостью лечиться, ограничивать физические нагрузки и т.д. У беременных с АГ чаще встречаются анозогнозический, гармоничный, диффузный и эргопатический типы личностного отношения к болезни. Медицинские аспекты КЖ и психологическое состояние беременных с АГ зависят от таких клинико-социальных факторов, как срок гестации, длительность и стадия ГБ, сопутствующая терапевтическая и акушерская патология, образовательный ценз женщин и их семейное положение. Применение в комплексном лечении беременных с АГ средств метаболического действия, преконцепционная подготовка и физиологическая психопрофилактическая подготовка к родам способствуют улучшению КЖ женщин и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики.^ Внедрение результатов исследования в практику Разработанные положения диссертации используются в практической работе лечебно-профилактических учреждений Удмуртской Республики (УР), а также в качестве методических материалов для обучения студентов и курсантов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета и кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». Результаты исследования внедрены в практическую деятельность подразделений Государственных учреждений здравоохранения «Республиканский клинико-диагностический центр» (РКДЦ) и «Республиканский клинический родильный дом № 6» (РД 6) Министерства здравоохранения УР (г. Ижевск), использованы в многоцентровом эпидемиологическом исследовании «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» «ДИАЛОГ» и в создании Европейского регистра «Беременность и болезни сердца» (European Registry on Pregnancy and Heart Disease), проводящегося под эгидой Европейского общества кардиологии (European Society of Cardiology).^ Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и военно-полевой терапии, врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, поликлинической терапии, факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, акушерства и гинекологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей РКДЦ и РД 6 УР в 2000–2009 гг. Положения диссертации были представлены на Российских национальных конгрессах кардиологов (2000-2009), научно-практических конференциях с международным участием (Тюмень, 2000; Санкт-Петербург, 2008), Российском форуме «Мать и дитя» (2001), Всероссийских и региональных научно-практических кардиологических и терапевтических конференциях (Челябинск, 2001; Красноярск, 2001; Москва, 2001, 2008), международных семинарах по кардиохирургии (Будапешт–Печ–Ижевск, 2004, 2008), Республиканских научно-практических конференциях и обществах терапевтов, кардиологов, акушеров-гинекологов (Ижевск, 2000–2009), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва, 2005), межвузовских конференциях молодых ученых и студентов (Ижевск, 2000-2001). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 66 научных работ, в том числе монография, патент на изобретение, 2 учебных пособия, информационное письмо для врачей Удмуртской Республики и 8 статей в рецензируемых научных журналах, внесенных ВАК Минобрнауки РФ в перечень ведущих изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.^ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 302 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перечня опубликованных работ, списка литературы (последний включает 617 источников, из них 283 – на русском и 334 – на иностранных языках). Работа иллюстрирована 38 таблицами и 11 рисунками.^ Материалы и методы исследования В проспективное когортное и ретроспективное исследование были включены 17 948 беременных, рожениц и родильниц с кардиоваскулярной и ревматологической патологией, находившихся на лечении в системе оказания помощи при РКДЦ УР в период с 2000 по 2007 год. В основе ее – комплексный высокоспециализированный мультидисциплинарный подход к единой стратегии и тактике наблюдения и трехэтапная преемственность (I этап – догоспитальный (поликлиника и женская консультация), II этап – госпитальный (женское кардиологическое отделение стационара и родильный дом), III этап – реабилитационный (женская консультация, женское кардиологическое и детское кардиоревматологическое отделения)) с систематическими консультациями больных и клиническим наставничеством врачей во всех подразделениях системы сотрудниками кафедр госпитальной терапии и акушерства и гинекологии ИГМА – рис. 1. Рисунок 1. Клинико-организационная система оказания специализированной помощи при сердечно-сосудистых и ревматических заболеваниях у беременных женщин в Удмуртской Республике Для решения задач изучения кардиоренального континуума, патогенетического обоснования и оценки эффективности базисной и метаболической терапии гипертензивных состояний у беременных в рамки открытого проспективного и ретроспективного контролируемого исследования методом случайной и типологической выборки были включены 575 женщин. Из них 385 беременных и их новорожденные дети составили группы активного наблюдения и сравнения. У 95 женщин с преэклампсией и 95 небеременных женщин было проведено молекулярное исследование потенциальной генетической основы гестоза. У 159 женщин, прошедших специализированное поэтапное наблюдение в условиях РКДЦ, была диагностирована, согласно современным рекомендациям, та или иная форма гипертензивных нарушений во время беременности: у 38 – ГБ I стадии, 35 – ГБ II стадии, 42 – ГАГ (в совокупности 115 больных ГБ и ГАГ, средний возраст которых 28,7±0,5 лет, составили I группу наблюдения), у 32 – гестоз и у 32 – гестоз, наложившийся на ГБ, или сочетанный гестоз (в динамике беременности у ряда женщин с ГБ и ГАГ формировался гестоз, что определяло «переход» этих больных в соответствующие группы). Всем женщинам с АГ проводили адекватную длительную индивидуализированную антигипертензивную терапию (АГТ) медикаментозными препаратами, получившими доказательства относительной безопасности для плода в клинических исследованиях. Показанием к АГТ были уровни клинического АД ≥ 140/90 мм рт.ст. В I триместре беременные получали α2-адреномиметик метилдопу (допегит, “Egis”, Венгрия) по 125–250 мг 2–6 раз в сутки. Метилдопа относится к категории В с точки зрения безопасности для плода по критериям Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США (FDA – Food and Drug Administration) – отсутствие доказательства риска для плода человека. В случаях недостаточно эффективного контроля АД со II триместра гестации назначали вазоселективный блокатор медленных L-кальциевых каналов – пролонгированный нифедипин (коринфар-ретард компаний “AWD. Pharma”, ФРГ и “Pliva”, Хорватия) по 20 мг 2 раза в день, кардиоселективный β-адреноблокатор метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия) по 12,5–25 мг 2 раза в день или (в III триместре) – α2-адреностимулятор клонидин (клофелин, «Дальхимфарм», Хабаровск, «Фармакон», Санкт-Петербург) по 0,075–0,15 мг 3–4 раза в сутки в индивидуально подобранных эффективных (по уровню АД) дозах и комбинациях. FDA относит нифедипин, метопролол и клонидин к категории С лекарственных препаратов при беременности (риск для плода человека не исключен, результаты исследований на людях недостаточны для точного заключения). Дезагрегантную терапию осуществляли дипиридамолом (курантил, “Berlin-Chemie”, ФРГ) по 25 мг 3 раза в день со II триместра и пентоксифиллином («Биохимик», Саранск) 2 % 5,0 мл в инфузиях по 5 дней 1–2 раза во II половине гестации. В лечении гестоза также применялась инфузионная и противосудорожная терапия [Кулаков В.И. и др., 2006]. У 122 беременных с ГБ и ГАГ (средний возраст 29,3±0,5 лет) ^ II группы наблюдения, помимо традиционного антигипертензивного и дезагрегантного лечения (аналогичного лечению I группы), проводилась метаболическая терапия с включением фолиевой кислоты, витамина Е, оротата магния, актовегина, инозина и кокарбоксилазы. Фолиевую кислоту («Щелковский витаминный завод») назначали по 1 мг 3 раза в день в течение 3 месяцев до планируемого зачатия ребенка и первые 3 месяца беременности, α-токоферол (“Zentiva”, Словакия и “Unipharm”, США) – по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день первые 3 месяца гестации. Со II триместра больные получали 3–4 курса оротата магния (магнерот, “Wörwag Pharma”, ФРГ): по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день 1 неделю, далее по 500 мг 3 раза в день 3 недели. В III триместре гестации использовали депротеинизированный гемодериват актовегин (“Nycomed”, Австрия) в инфузиях на физиологическом растворе по 5 мл 5–8 дней с последующим длительным приемом 1 таблетки (200 мг) 2 раза в день, кокарбоксилазу («Микроген», Томск) по 100 мг болюсно 5–10 дней и инозин (рибоксин, «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Москва) 2 % по 10 мл внутривенно струйно 10 дней, затем по 200 мг 3 раза в день per os в течение 1 месяца. Все назначаемые нами препараты дезагрегантного и метаболического действия разрешены к применению у беременных женщин [Кулаков В.И., Серов В.Н., 2008]. Комплексное лечение и наблюдение в условиях РКДЦ, помимо антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии, включало разъяснительные беседы (о сути АГ, возможных осложнениях, необходимости квалифицированного наблюдения и лечения, об угрожающих симптомах, при возникновении которых важно срочное обращение к врачу), обеспечение лечебно-охранительного режима с обязательным отдыхом в постели в утренние часы и днем в течение часа на левом боку, физиологическую психопрофилактическую подготовку беременной и семьи к рождению ребенка, занятия лечебной физкультурой (легкие тренирующие физические упражнения, в том числе в плавательном бассейне), соблюдение индивидуальной лечебно-профилактической диеты, проведение седативной фитотерапии пустырником и мочегонной (уросептической) фитотерапии канефроном (“Bionorica”, ФРГ). При развитии анемии под контролем уровня сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки проводилось своевременное лечение ферро-фольгаммой (“Wörwag Pharma”, ФРГ). Оценка t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев Манна–Уитни (U), Пирсона (χ2) подтвердила уравновешенность (p>0,05) сравниваемых групп I и II по возрасту, индексу массы тела, нозологической структуре, степени, стадии, длительности АГ и риску сердечно-сосудистых осложнений, акушерскому анамнезу, наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний, паритету родов. ^ III группу наблюдения составили 42 беременные женщины с ГБ I, II стадий (средний возраст 31,1±0,7 лет), у которых на ЭхоКГ был выявлен идиопатический пролапс митрального клапана (ПМК). Наряду с индивидуальной рациональной АГТ, со II триместра эти больные получали 3–4 курса оротата магния по описанной выше методике. Беременные групп наблюдения вели дневник самоконтроля, фиксируя динамику АД и ЧСС – СКАД (как минимум, 4 двойных измерения в день, а в процессе подбора АГТ – 8–10 раз в день), суточного диуреза (3–4 раза в неделю и чаще) и массы тела – МТ (1 раз в неделю), физические и эмоциональные нагрузки, прием антигипертензивных препаратов, а с 28 недель гестации – мониторинг двигательной активности плода. Помимо общеклинических методов обследования, во II половине беременности проводили УЗИ плода с плацентометрией, фетометрией, допплерометрическим исследованием кровотока в сосудах матки и пуповины, еженедельный динамический кардиотокографический (КТГ) контроль. В первую контрольную группу сравнения (К) вошли 30 беременных с ГБ (средний возраст 29,9±0,8 лет), не наблюдавшихся по тем или иным причинам у кардиолога в РКДЦ и поступивших в родильный дом № 6 с различными осложнениями гестационного процесса после 24 недель или на роды. Ретроспективно было установлено, что в течение беременности они принимали допегит, клофелин, курантил и получали курсы внутримышечных инъекций сульфата магния без эффективного должного контроля АД. Сравнение критериев t, U и χ2 также установило уравновешенность контрольной группы К с основными группами наблюдения по возрасту, индексу МТ, наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний, паритету родов. Однако у больных групп I, II, III отмечалось более тяжелое (p^ Вторую контрольную группу сравнения (З) составили 32 практически здоровые женщины (средний возраст 22,6±0,4 года) с неосложненным течением беременности и родов, родившие здоровых доношенных детей. В этой группе также осуществлялось тщательное клиническое наблюдение в течение гестационного и послеродового периодов в условиях РКДЦ, и оценивались клинико-анамнестические данные о важнейших факторах риска и антириска развития и прогрессирования ССЗ [Yusuf S. et al., 2004; Mancia G. et al., 2007]. В исследование не были включены беременные с СД, другими эндокринными заболеваниями, ожирением II, III степени, семейными гиперлипидемиями и женщины с многоплодной беременностью. Измерение АД кл. у беременных проводили с учетом всех рекомендаций ESH, ESC (2007) и РМОАГ, ВНОК (2008). Для суточного мониторирования АД (СМАД) и частоты пульса использовали аппарат “BPLab” («Петр Телегин», Н. Новгород), пороговыми уровнями АД для диагностики АГ были 125–130/80 мм рт.ст. за сутки: как и домашнее АД, 130–135/85 мм рт.ст. в дневные часы и 120/70 мм рт.ст. ночью. Липидный и аполипопротеиновый (апо) спектр сыворотки крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе “Cobas Mira” фирмы “Hoffman – La Roche” (Швейцария) с помощью наборов фирмы “Human” (ФРГ): уровни общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) – ферментативным колориметрическим методом с антилипидным фактором, ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) – прямым гомогенным ферментативным тестом после энзиматического удаления из зоны реакции липидов других классов, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) – в супернатанте после осаждения хиломикронов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛОНП) фосфовольфрамовой кислотой в присутствии хлористого магния; содержание апо-АI, апо-В и липопротеида (а) – ЛП (а) – оценивали иммунотурбидиметрическим методом. Кроме того, рассчитывали концентрацию ХС ЛОНП по формуле ТГ / 2,18, индекс атерогенности как (ХС – ХС ЛВП) / ХС ЛВП [Климов А.Н., 1995], соотношение ХС ЛВП и ХС ЛНП и отношение апо-В / апо-АI. Уровень глюкозы в венозной крови определяли глюкооксидазным / пероксидазным методом на анализаторе “Cobas Mira” с использованием реактивов фирмы “Human”. Пробы крови брали свободным истечением из локтевой вены утром натощак через 12–14 часов после приема пищи. Все измерения выполняли трижды в течение беременности (в конце каждого триместра) стандартизованными методами с регулярным контролем качества. Антропометрические данные женщин учитывали исходно в преконцепционном периоде или с вычетом прибавки веса в течение беременности. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг) / рост2 (м2). За нормальный вес принимали общепринятые значения ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, избыточную МТ диагностировали при ИМТ 25–29,9 кг/м2, критерием ожирение был ИМТ ≥30 кг/м2. В зависимости от типа распределения жировой ткани выделяли абдоминальное ожирение при окружности талии (ОТ) >88 см [Mancia G. et al, 2007] и отношении ОТ/ОБ (окружность бедер) ≥0,8 и глютеофеморальное ожирение при ОТ/ОБ 130/85 мм рт.ст., ХС ЛВП 1,7 ммоль/л – свидетельствовал о наличии у женщин метаболического синдрома (МС). Микроальбуминурию (МАУ) оценивали путем количественного определения суточной экскреции альбумина с мочой иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе “Cobas Mira” (Швейцария) с помощью реактивов фирмы “Horiba ABX Pentra” (Франция). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) измеряли в пробе Реберга–Тареева по 24-часовому клиренсу креатинина. Интегральный уровень оксидативного стресса (ОС) оценивался методом активированной хемилюминесценции на аппарате ХЛГ-1 (Н. Новгород). Суммарный световой поток выражался количественно в импульсах в секунду (норма 100–160 имп/с). Состояние стабильности клеточных мембран (СКМ) изучалось по оригинальной методике перекисного гемолиза эритроцитов [Лещинский Л.А. и др., 1998]. Был исследован полиморфизм гена, кодирующего ключевой негативный регулятор Т-клеточного иммунного ответа – 4-го антигена цитотоксичности Т-лимфоцитов (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – CTLA4) – как одна из потенциальных наследственных основ развития гестоза. УЗИ сердца и сосудов осуществлялось на аппаратах “Siemens Acuson CV 70” (ФРГ–США) и “Acuson 128 ХР/10c” (США) мультичастотным (^ Р 4–2 МГц) и линейным (L 7 МГц) датчиками с регистрацией изображения на жестких магнито-оптических дисках. ЭхоКГ проводилась в одно- (М-) и двухмерном (В-) режимах по методике, рекомендованной Комитетом по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии (American Society of Echocardiography’s (ASE) Nomenclature and Standards Committee) [Lang R.M. et al., 2006]. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) вычисляли по корригированной формуле ASE [Devereux R.B. et al., 1986] и индексировали к площади поверхности тела (ППТ). Об увеличении ИММЛЖ судили при значениях >80 г/м2, о гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) – более 110 г/м2 [Mancia G. et al, 2007]. Выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: нормальная геометрия – НГ (нет ГЛЖ, относительная толщина стенок ОТС < 0,42), эксцентрическое ремоделировани