12. Процессы алкилирования в химической технологии БАВ Алкилирование является одним из основных методов построения углеродного скелета молекулы, а потому эти процессы имеют большое значение в органическом синтезе, в том числе и в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Целесообразно различать С-, N- и О-алкилирование, несколько отличающиеся по условиям проведения этих процессов. В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые и сложные эфиры. Алкилирование протекает обычно как реакция электрофильного замещения. Реакция алкилирования применяется также для временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогруппы). Этот метод имеет большое значение в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров.^ 1. Алкилирование по атому углерода (С-алкилирование) Механизм С-алкилирования Дать единый механизм, охватывающий все случаи реакции алкилирования, не представляется возможным, так как электрофил может либо входить в состав поляризованного комплекса, либо реагировать в форме карбокатиона. Очевидно, что внутренние и внешние факторы, способствующие уменьшению полного положительного заряда на атоме углерода будут стабилизировать карбкатион. Одним из важных факторов стабилизации является сольватация. Полярные растворители обычно способствуют образованию и стабилизации карбокатионов. Избыток полярного растворителя обеспечивает стабилизацию таких реакционноспособных ионов как (CH3)2CH и (CH3)3C. Аллил- и бензилкатионы стабилизируются за счет сдвига -электронов ароматического кольца или двойной связи и делокализации вследствие этого положительного заряда: Стабильность карбокатионов будет возрастать при наличии электронодонорных и уменьшаться для электроноакцепторных заместителей. Предпочтительной является планарная конфигурация ионов, так как энергетически sp2-конфигурация примерно на 84 кДж/моль выгоднее, чем sp3-конфигурация. В ряде случаев большая стабильность карбокатиона достигается при его внутримолекулярной перегруппировке, что ведет к изомеризации. В общем виде механизм алкилирования соответствует обычной схеме электрофильного замещения: Существование ароматических ионов, соответствующих - комплексу, было доказано экспериментально, аналогично тому, как это было сделано при исследовании реакции нитрования. Так, Ола в 1958 г. при алкилировании мезитилена этилфторидом в присутствии BF3 при (-80)°С было получено твердое кристаллическое оранжевое вещество, плавящееся с разложением при (-15)°С и при этом количественно превращающееся в конечный продукт:Общая схема образования карбокатиона под действием кислот Льюиса:не может быть принята для всех случаев. Так, метилирование толуола бромистым и иодистым метилом приводит к различным смесям продуктов в одних и тех же условиях: Если бы реагентом был катион СН3, то состав продуктов был бы в обоих случаях одинаков. Таким образом, остается предположить, что реакция протекает с поляризованным комплексом или ионной парой: Если реакция действительно протекает через состояние II, то результатом должно быть обращение конфигурации. Скорость реакции отвечает уравнению:, где - функция концентрации катализатора Лимитирующей стадией является атака карбокатионом ароматического ядра, а скорость процесса определяется скоростью образования -комплекса. Взаимодействие AlCl3 (или других кислот Льюиса) с алкилгалогенидом доказано наличием изотопного обмена между галогенидами алюминия, содержащими меченый галоген, и алкилгалогенидами. Природа кислоты Льюиса влияет как на скорость реакции, так и на состав продуктов реакции, так как определяет полярность образующегося комплекса (вплоть до образования карбокатиона) и возможность изомеризации субстрата. Так, например при взаимодействии бензола с (СH3)3ССH2Сl в присутствии AlCl3 образуетсявследствие того, что до алкилирования успевает пройти изомеризация: Если в качестве катализатора взять менее активный FeCl3, то основным продуктом является C6H5CH2C(CH3)3. Как уже отмечалось, третичные алкилгалогениды активнее вторичных, а вторичные – активнее первичных. Однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется природой кислоты Льюиса. В общем случае алкилирование первичными алкилгалогенидами протекает примерно на 4 порядка медленнее, чем вторичными и третичными. Изомеризация может наблюдаться и в конечном продукте, особенно это заметно в кислой среде. Так, при нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl3, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол: Алкилбензолы могут подвергаться диспропорционированию: Аналогично, при нагревании ксилолов с катализаторами Фриделя-Крафтса образуется смесь бензола, толуола, ксилолов, триметилбензола. Поэтому алкилирование по Фриделю-Крафтсу следует вести при возможно более низкой температуре. При изомеризации по межмолекулярному механизму одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы: Образование карбониевых ионов из непредельных углеводородов проходит по схеме: Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту: При алкилировании ароматических соединений спиртами в качестве катализаторов часто используют сильные протонные кислоты: Дальнейшее взаимодействие карбониевых ионов с ароматическими соединениями идет по обычной схеме электрофильного замещения.^ 2. Катализаторы в процессах алкилирования В качестве катализаторов процесса алкилирования используют как протонные, так и апротонные кислоты (кислоты Льюиса). Активность протонных кислот как катализаторов падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4. Протонные кислоты в качестве катализаторов используют главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Апротонные кислоты чаще используют при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их следует расположить в следующий ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4 Попытки систематизировать различные по природе каталитические системы в единый ряд по активности в реакции алкилирования не увенчались успехом, так как активность катализатора зависит от многих факторов (температура, давление, природа алкилирующих агентов, химические свойства субстрата и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными. Однако его активность при алкилировании другими алкилгалогенидами мала. При алкилировании могут применяться как твердофазные, так и жидкофазные катализаторы. Использование твердых гетерофазных катализаторов предпочтительно, так как при этом упрощается технология процесса (отделение и регенерация катализатора, затраты на подготовку сырья, промывку реакционной массы и нейтрализацию кислых сточных вод; меньшая коррозия оборудования; организация непрерывных процессов и т.д.). .^ 3. Условия проведения и практические примеры использования С-алкилирования в синтезе лекарственных веществ Как уже отмечалось, основным недостатком алкилирования по Фриделю-Крафтсу является полиалкилирование, объясняющееся тем, что продукты алкилирования более реакционноспособны, чем исходный субстрат. Для того, чтобы получить максимальное количество моноалкилзамещенного, процесс проводят в избытке субстрата при возможно более низкой температуре. Чтобы избежать изомеризации, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру). В зависимости от выбора растворителя и кислоты Льюиса реакция может протекать либо как гомогенная, либо как гетерогенная. При наличии двух жидких фаз (кислотно-солевой и органической) реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое. При алкилировании с помощью алкилгалогенидов и алкенов обычно достаточно небольшого количества катализатора, а при алкилировании спиртами необходимо добавление по меньшей мере эквимолярного количества кислоты Льюиса, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор. Как и сульфирование, алкилирование по Фриделю-Крафтсу обратимо. При проведении реакции в мягких условиях выполняются обычно правила ориентации. Однако при высокой температуре, большом количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса осуществляется не кинетический, а термодинамический контроль реакции и алкилирование аренов часто приводит к получению метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.^ Алкилирование алканов происходит при нагревании их с алкенами при высокой температуре под давлением (400-500°С, 30 МПа). Поскольку реакция проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию (реакция обратима). Процесс может протекать также под влиянием AlCl3, BF3, HCl или H2SO4. При действии на этиловый эфир малоновой кислоты металлического натрия или алкоголята натрия один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия. При действии на натриймалоновый эфир алкилгалогенидом происходит замещения натрия на алкил или другой радикал, ранее связанный с галогеном: Эту реакцию используют при получении тиопентал натрия: Таким образом можно получать замещенные малоновые эфиры, а после их гидролиза – кислоты. Декарбоксилированием последних можно получать замещенные уксусные кислоты. Значение такого рода синтезов становится ясным, если вспомнить общую структуру важного класса лекарственных веществ – барбитуратов В качестве алкилирующих средств наиболее широко используются алкилгалогениды. Электрофильная активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным. Реакцию с аренами проводят в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке алкилируемого углеводорода (например, бензола): В случае первичных галогеналкилов с тремя и более атомами углерода хлористый алюминий вызывает изомеризацию, которая заключается в перемещении атома галогена к третичному, а при отсутствии такового, к вторичному атому углерода. Вследствие этого галогеналкил присоединяется к ароматическому углеводороду не концевым, а вторичным или третичным углеродным атомом. При использовании в качестве алкилирующих агентов ди- и тригалоидных соединений последние связывают, соответственно, два или три ароматических радикала. Таким образом получают дихлордифенилметан в производстве димедрола: При взаимодействии фенола с аллилбромидом в присутствии хлорида алюминия образуется 2-аллилфенол: Аналогично алкилгалогенидам ведут себя в реакции алкилирования алкены. Так, в присутствии хлорида алюминия из этилена и бензола получают этилбензол: Получаемый из этилбензола стирол используется, в частности, в синтезе левомицетина и ряда других препаратов. Аналогично, из бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола по кумольному методу. Алкилирование непредельными соединениями довольно широко используется в синтезе лекарственных препаратов При получении -формилмасляной кислоты алкилирование малонового эфира проводят акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия: Алкилирование углеводородов спиртами используется сравнительно редко. В качестве конденсирующих средств при этом могут использоваться хлористый алюминий, серная и фосфорная кислоты. Вторичные спирты в этих реакциях обладают большей реакционной способностью, чем первичные, а третичные – большей, чем вторичные. Реакция может проводиться также в паровой фазе в присутствии катализаторов (алюмосиликат, фосфорная кислота на пемзе). Синтез бутилоксианизола (антиоксиданта для пищевой и химико-фармацевтической промышленности) ведут в присутствии фосфорной кислоты: Следует остановиться также на весьма важной реакции оксиметилирования, по которой фенолы, а также другие соединения с активирующими группами, обрабатывают формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола.илиПри избытке формальдегида реакция идет дальше:Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом: Гидроксиметилирование используется при разделении -, - и -пиколинов:При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила: Эту реакцию иногда называют хлорметилированием. Получение хлористого бензила хлорметилированием бензола экономичнее хлорирования толуола. Другим преимуществом этого способа получения является полное отсутствие в готовом продукте примесей веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре, что существенно важно для производства фенилацетамида, предназначенного для получения пенициллина. Большое значение в синтезе биологически активных соединений имеет аминометилирование (аминоалкилирование) соединений с подвижным атомом водорода (реакция Манниха): Аналогично реагируют алифатические и ароматические альдегиды, алифатические, жирноароматические и гетероциклические кетоны, -кетоэфиры, производные малоновой кислоты, С- и N-нитросоединения, ароматические и гетероциклические соединения с подвижным атомом водорода кольца (пиррол, хинальдин, -пиколин), производные ацетилена: Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды, устойчивость основания Манниха.^ 2. Алкилирование по атому азота (N-алкилирование) Алкилирование по атому азота является наиболее распространенным случаем алкилирования в технологии синтетических лекарственных веществ. Помимо большого значения для промышленного и лабораторного синтеза эти реакции играют большую роль в жизнедеятельности организма. Реакции N-алкилирования проходят через стадию присоединения электрофильной частицы к атому азота аминогруппы с образованием в качестве промежуточного продукта аммониевого иона. Чем основнее амин, тем активнее он вступает в реакции алкилирования. Поскольку ароматические амины менее основны, чем алифатические, то и алкилирование их протекает медленнее. Для алкилирования по атому азота используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, эфиры, спирты, диалкилсульфаты. При нагревании аммиака или аминов с галогеналкенами получается смесь соединений, состоящая из солей первичных, вторичных и третичных аминов, а также четвертичных солей аммония: Используя различные амины и алкилирующие средства, можно получать смешанные аминосоединения с различными заместителями: Разделение смеси аминов обычно проводят фракционированной перегонкой. Поскольку при реакции алкилирования галогеналкилами выделяется хлористый водород:то добавление веществ, связывающих кислоту, ускоряет процесс. Связывающим кислоту агентом может быть сам амин или такие вещества как сода, известь, карбонат кальция или едкий натр. Температура реакции обычно не превышает 100°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении. При получении антиаритмического препарата орнид алкилирование проводят дважды: Многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:При наличии в молекуле нескольких атомов галогена можно избирательно заместить один из них: Большое значение в синтезе лекарственных веществ имеет алкилирование по атому азота гетероциклических соединений. Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя N-алкилированные четвертичные соли: Введение этанольного остатка может быть достигнуто действием водного раствора этиленхлоргидрина на ароматический амин: Чаще гидроксиэтильные производные получают не через этиленхлоргидрин, а действием на амин окиси этилена:Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина при температуре ниже 100°С в присутствии воды.Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при температуре 120-140°С и давлении 0,5 МПа. Соединения этого типа имеют большое значение в синтезе противораковых препаратов, так как образующаяся ди-бетагидроксиэтиламинная группа при действии тионилхлорида легко превращается в ди-бетахлорэтиламинную группу, обладающую противоопухолевым действием.Так как смесь окиси этилена с воздухом взрывчата, реакцию следует вести при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом. В производстве целого ряда препаратов (азафена, триметина, теофиллина, кофеина, теобромина, прозерина, анальгина и др.) в качестве метилирующего средства используют диметилсульфат. При применении диметилсульфата в мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде. Диметилсульфат обладает достаточно высокой реакционной способностью, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. Серьезным недостатком является его высокая токсичность. Алкилирование простыми эфирами осуществляют пропусканием смеси паров амина и эфира при температуре 250-350°С через катализатор (Al2O3, ThO2, TiO2, ZrO2).^ Алкилирование ароматических аминов спиртами обычно проводят в присутствии минеральных кислот, из которых чаще всего используют серную и соляную. Серную кислоту обычно загружают из расчета 0,05-0,3 моль на 1 моль амина. Соляную кислоту добавляют в большем количестве, доходящем до 1 моль на моль амина. Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, в результате чего образуется активный алкоксониевый ион AlkOH2, который легко дегидратируется, давая карбониевый катион, вступающий в реакцию с ароматическим амином: Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160% от теоретического), при получении вторичных – меньше. Алкилирование спиртами проводят в автоклавах под давлением выше 3 МПа и температуре 180-220°С. Например, диметиланилин получают при нагревании 3,2 моль метилового спирта и 0,1 моль серной кислоты на каждый моль анилина при температуре 205-215°С и давлении около 3 МПа в течение 6 часов. В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли четвертичного аммониевого основания, для разложения которого реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра: Алкилирование ароматических аминов спиртами может протекать также и в паровой фазе при температуре 300-400°С при использовании в качестве катализатора окиси алюминия. Метилирование первичных и вторичных аминов действием формальдегида и муравьиной кислоты является общей реакцией (метилирование по Эшвайлеру-Кларку): Выходы часто достигают количественных. В реакцию вступают также аминокислоты и гетероциклические амины: Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- или пара-заместителей, препятствующих конденсации формальдегида по углеродному атому ароматического ядра.С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата через метиленовую группу:Амины и азотистые гетероциклы легко алкилируются непредельными соединениями, и эта реакция широко используется в синтезе лекарственных соединений. Так, фталимидпропионитрил в синтезе пантотената кальция получают алкилированием фталимида акрилонитрилом в присутствии катализатора:В качестве катализаторов используют этилат натрия или 1%-ный спиртовой раствор едкого натра.^ 3. Алкилирование по атому кислорода (О-алкилирование) Для проведения алкилирования гидроксигруппы могут быть использованы спирты, алкильные эфиры серной кислоты и сульфокислот, алкилгалогениды, непредельные соединения.Алкилирование гидроксильной группы действием спирта в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда. Принципиально этим способом можно получить нитроанизол из нитрофенола. Однако в основу промышленного метода была заложена реакция замены хлора в п-нитрохлорбензоле действием раствора щелочи в метиловом спирте.Алкилирование гидроксисоединений эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в две стадии:Реакцию ведут в щелочной среде. Первая стадия протекает легко при температуре ниже 100°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях и часто проводится в автоклаве под небольшим давлением.В связи с этим, при метилировании диметилсульфатом обычно используют лишь одну метильную группу. При метилировании фенола можно использовать примерно на 90% и обе метильные группы диметилсульфата, если проводить реакцию при 100°С в течение 5 часов, загружая на 2 моль фенола 1 моль диметилсульфата и 3 моль едкого натра в небольшом количестве (около 2-х моль) воды. Диметилсульфат используют в качестве метилирующего средства при синтезе метиловых эфиров гидрохинона, гидроксидифениламина, м-крезола, о-нитро-п-крезола и др.: Галогеналкилы находят широкое применение в качестве алкилирующих агентов. Метил- и этилхлориды широко используются в качестве алкилирующих агентов вследствие их доступности и низкой стоимости. Поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения, алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением. Так, например, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его динатриевого производного с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа: Алкилирование фенола при получении нафтамона можно проводить дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы: Несколько реже используются для О-алкилирования непредельные соединения. Так, при получении -этоксипропионитрила (для В1) используют акрилонитрил: